高血壓合理用藥指南

高血壓合理用藥指南國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)一、高血壓流行及治療現(xiàn)狀高血壓流行現(xiàn)狀隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民生活方式的改變，慢性非傳染性疾?。ê?jiǎn)稱慢性病）已成為影響我國(guó)乃至全球居民健康的重大公共衛(wèi)生問題，而高血壓是患病率較高的慢性病之一，也是心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)資料顯示，2012年全球心血管病死亡人數(shù)為1700萬，占慢性病死亡人數(shù)的46%，其中高血壓并發(fā)癥死亡940萬，已成為影響全球疾病負(fù)擔(dān)的首要危險(xiǎn)因素。2011年世界銀行《創(chuàng)建健康和諧生活遏制中國(guó)慢病流行》報(bào)告指出：慢性病已經(jīng)成為中國(guó)的頭號(hào)健康威脅。在每年約1030萬例不同原因?qū)е碌乃劳龌颊咧校圆∷急壤^80%，其中心腦血管疾病死亡位居慢性病死因首位，50%～75%的卒中和40%～50%的心肌梗死的發(fā)生與血壓升高有關(guān)。2010～2040年，每年如果能夠使心血管病死亡率降低1%，相當(dāng)于每年創(chuàng)造2010年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值15%的經(jīng)濟(jì)收益（2.34萬億美元），而如果心血管病死亡率下降3%，每年經(jīng)濟(jì)收益將達(dá)到2010年國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的34%（5.4萬億美元）。相反，如果不能有效應(yīng)對(duì)慢性病，這些疾病勢(shì)必將加劇可以預(yù)見的人口老齡化以及勞動(dòng)力人口降低所造成的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)影響。自新中國(guó)成立以來，1959年、1979年、1991年我國(guó)分別開展的3次針對(duì)15歲及以上居民高血壓流行狀況的調(diào)查，2002年的中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查，2004～2013年中國(guó)慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)的4次現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查和2010～2012年的中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)調(diào)查等均獲得了大量高血壓患病及控制數(shù)據(jù)。這些資料顯示，我國(guó)成人高血壓患病率不斷升高，已由1959年的5.11%升至2002年的17.65%，最新發(fā)布的《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015）》顯示，2012年我國(guó)18歲及以上居民高血壓患病率為25.2%，男性高于女性，城市高于農(nóng)村，估計(jì)目前我國(guó)成人高血壓患者約為2.6億；與2002年相比，高血壓患病率明顯上升，農(nóng)村地區(qū)增長(zhǎng)更加迅速。但我國(guó)成人高血壓患病知曉率僅為46.5%，治療率為41.1%，控制率為13.8%。與此同時(shí)，高血壓危險(xiǎn)因素（如吸煙、過量飲酒、高鹽和高脂食物攝入、活動(dòng)不足、超重和肥胖及總膽固醇升高等）在人群中普遍存在，并且不斷升高或居高不下，成為高血壓、心肌梗死和卒中等心腦血管疾病的潛在威脅。而美國(guó)2011～2012年的高血壓知曉率、治療率和控制率已分別達(dá)到82.7%、75.6%和51.8%。與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)居民的高血壓患病人數(shù)多，雖然近年來高血壓知曉率、治療率和控制率有所提高，但仍處于較低水平，高血壓控制率地區(qū)差異較大，為我國(guó)慢性病預(yù)防控制形勢(shì)帶來極大挑戰(zhàn)。為了有效控制慢性病，2013年WHO頒布了《全球非傳染性疾病預(yù)防控制行動(dòng)計(jì)劃（2013～2020）》、我國(guó)十五部委聯(lián)合頒布了《中國(guó)慢性病防治工作規(guī)劃（2012～2015）》，旨在通過多領(lǐng)域、多部門合作，控制慢性病危險(xiǎn)因素增長(zhǎng)，遏制或降低慢性病發(fā)生率和死亡率，降低慢性病造成的疾病負(fù)擔(dān)。因此，為了加強(qiáng)我國(guó)居民高血壓的防治工作，應(yīng)多部門參與制定相關(guān)政策，如制定降低低鈉鹽的價(jià)格、食品添加食鹽量限制、增加體育鍛煉設(shè)施和改善環(huán)境等，提倡全民健康生活方式，降低高血壓危險(xiǎn)因素的流行水平；大力提倡通過醫(yī)療機(jī)構(gòu)首診測(cè)血壓和居民健康體檢加強(qiáng)高血壓患病的篩查，提高居民高血壓患病知曉率，以便早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；在藥物治療方面應(yīng)充分發(fā)揮大醫(yī)院對(duì)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)作用，規(guī)范高血壓藥物治療流程，在不斷提高基層衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)專業(yè)技術(shù)人員數(shù)量和技術(shù)水平的同時(shí)，進(jìn)一步加強(qiáng)基本公共衛(wèi)生服務(wù)中高血壓患者的健康管理和規(guī)范治療，提高高血壓合理用藥水平以及高血壓控制率?；鶎痈哐獕河盟幀F(xiàn)狀我國(guó)高血壓控制現(xiàn)狀極為嚴(yán)峻。2002年的調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)高血壓患病知曉率為30.2%，治療率為24.7%，控制率為6.1%，仍處于較低水平?；鶎由鐓^(qū)是高血壓防控的主戰(zhàn)場(chǎng)，基層醫(yī)療衛(wèi)生人員對(duì)抗高血壓藥物的合理使用對(duì)于改善高血壓防治狀況意義重大。通過對(duì)2005～2010年納入項(xiàng)目管理的來自近1000個(gè)社區(qū)的25萬例在社區(qū)接受治療管理的高血壓患者相關(guān)情況的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，在9萬余例接受藥物治療的患者中，近6萬例患者接受聯(lián)合用藥治療。就總體用藥而言，利尿劑使用比例最高（56.0%），其余依次為中樞性降壓藥（38.3%）、鈣通道阻滯劑（calciumchannelblockers，CCB，36.8%）、血管擴(kuò)張劑（26.5%）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI，24.5%）、β受體阻滯劑（10.4%）、血管緊張素受體阻斷劑（angiotensinreceptorblocker，ARB，4.1%）。就單一用藥而言，CCB使用比例為54.3%，ACEI為5.3%，β受體阻滯劑為7.7%。當(dāng)單藥控制血壓效果不理想時(shí)，患者需要采用兩種或多種降壓藥物聯(lián)合治療。資料分析顯示，二聯(lián)用藥比例最高為利尿劑＋中樞性降壓藥（61.4%），三聯(lián)用藥比例最高為血管擴(kuò)張劑＋中樞性降壓藥＋利尿劑（69.2%）（圖1）。現(xiàn)行高血壓防治指南主張，聯(lián)合用藥應(yīng)避免使用同一類藥物。值得注意的是，分析結(jié)果顯示，在接受兩種藥物聯(lián)合治療的高血壓患者中，有1.1%的患者實(shí)際上使用的是同一類藥物；在三聯(lián)用藥的患者中，有0.9%的患者所用藥物中有兩種是同一種類。高血壓聯(lián)合用藥的問題還需引起注意。分析結(jié)果還顯示，在社區(qū)高血壓人群中，近50%的患者應(yīng)用單片復(fù)方制劑，其中傳統(tǒng)復(fù)方制劑使用比例較高（87.2%），ACEI＋利尿劑所占比例為12.8%，余不足1%（圖2）。我國(guó)傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑是多種降壓藥物的組合，符合目前關(guān)于降壓藥物理念。而且這些藥物價(jià)格低廉，服用方便，在基層有廣大的適應(yīng)人群。當(dāng)然，部分藥物含有一定的中樞性降壓藥，如可樂定、利血平等，安全問題不容忽視。盡管2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）高血壓指南指出中樞性降壓藥和α受體阻滯劑也是有效的抗高血壓藥物，但仍需大規(guī)模的研究證實(shí)其對(duì)預(yù)防心腦血管疾病的作用以及安全性。我國(guó)社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)高血壓控制率僅為25%，較低的控制率與基層醫(yī)生的用藥習(xí)慣、藥物選擇等也有一定關(guān)系。提示，國(guó)家和行業(yè)組織應(yīng)進(jìn)一步有組織、有計(jì)劃地針對(duì)基層醫(yī)生開展培訓(xùn)，使基層醫(yī)生能夠及時(shí)了解和掌握現(xiàn)行指南，提升高血壓防治一線醫(yī)務(wù)人員的防治技能。高血壓等級(jí)醫(yī)院藥物治療現(xiàn)狀近10余年在中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)以及中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)的指導(dǎo)下，對(duì)我國(guó)不同城市的等級(jí)醫(yī)院高血壓或伴糖尿病的患者進(jìn)行現(xiàn)狀以及用藥狀況的調(diào)研，其中包括TRIP研究、CONSIDER研究等，結(jié)果顯示，高血壓確實(shí)是一種多種因素并存的疾病，血壓控制不良及控制率較低在某種程度上與臨床藥物治療有關(guān)。CONSIDER研究發(fā)現(xiàn)，高血壓合并高脂血癥及糖代謝異常者占23.6%，4.5%的患者缺血性腦血管病的10年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于20%。醫(yī)保患者血壓控制率為53.9%。藥物使用包含CCB、ACEI、ARB以及利尿劑和β受體阻滯劑5類，聯(lián)合治療比例僅為23%。TRIP研究納入32004例高血壓患者，結(jié)果顯示，低危及中危高血壓患者占16.0%，高危和極高?；颊叻謩e占48%及36%。其中50.0%的患者伴不同程度的靶器官損傷，49%的患者伴高血壓相關(guān)臨床疾病。以血壓＜140/90mmHg為高血壓患者的靶目標(biāo)，全部高血壓患者的達(dá)標(biāo)率僅為26.8%，冠心病、糖尿病、腎病及卒中的控制率分別為27.7%、30.0%、25.4%及21.3%?？傮w血壓控制率不足30%，調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在這些高血壓患者中，11.7%未接受治療，69.3%使用單藥治療，30.7%采用聯(lián)合治療，其中CCB、ARB是單藥治療中使用最多的藥物，但在未達(dá)標(biāo)的單藥治療中增加劑量的很少，聯(lián)合治療的比例不足40%，這些都限制了血壓的達(dá)標(biāo)率，因此，合理和規(guī)范化使用降壓藥物是高血壓管理的重要環(huán)節(jié)，也是本指南撰寫的主要目的。二、高血壓藥物分類抗高血壓藥物作用于血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的一個(gè)或多個(gè)部位而發(fā)揮作用，故可根據(jù)藥物主要作用部位的不同進(jìn)行藥理學(xué)分類，此外還包括具有協(xié)同降壓機(jī)制的固定復(fù)方制劑。利尿劑腎小管是利尿劑作用的重要部位，可根據(jù)藥物作用的不同部位分為以下4類：碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺可通過抑制碳酸酐酶，減少近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)H+的生成，抑制H+-Na+交換，促進(jìn)Na+排出而產(chǎn)生利尿作用。但由于受近曲小管以下各段腎小管代償性重吸收增加的影響，該類利尿劑作用弱，現(xiàn)已少作利尿藥使用。噻嗪類利尿劑：主要抑制遠(yuǎn)曲小管的Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體，影響尿液的稀釋過程，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的利尿作用。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)又可分為噻嗪型（thiazide-type）利尿劑（如吲達(dá)帕胺、氯噻酮）和噻嗪樣（thiazide-like）利尿劑（如氫氯噻嗪和芐氟噻嗪）。這兩類藥物除了均具有磺胺基團(tuán)可抑制碳酸酐酶活性外，其他框架結(jié)構(gòu)存在很大差異。髓袢類利尿劑：選擇性地阻斷髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體，抑制腎對(duì)尿液的濃縮過程，產(chǎn)生強(qiáng)大的利尿作用。保鉀利尿劑：螺內(nèi)酯通過拮抗醛固酮，間接抑制遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管段的鈉通道的K+-Na+交換，排鈉保鉀而產(chǎn)生低效利尿作用；氨苯蝶啶則直接抑制該段的鈉通道而利尿。阿米洛利可抑制該段的H+-Na+交換而排Na+。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）抑制劑主要包括ACEI、ARB和腎素抑制劑3類藥物。ACEI降低循環(huán)中血管緊張素（angiotensin，Ang）Ⅱ水平，消除其直接的縮血管作用；此外，其降壓作用還可能與抑制緩激肽降解、促進(jìn)Ang1-7的產(chǎn)生有關(guān)。ARB阻斷通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-convertingenzyme，ACE）和其他旁路途徑參與生成的AngⅡ與AngⅠ型受體相結(jié)合，發(fā)揮降壓作用。腎素抑制劑能夠抑制血管緊張素原分解產(chǎn)生AngⅠ，降壓療效與ACEI、ARB比較無優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用受限。直接腎素抑制劑是通過抑制腎素的活性發(fā)揮降壓作用，但目前尚未在我國(guó)上市。鈣通道阻滯劑根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用可分為兩大類：①二氫吡啶類CCB：主要作用于血管平滑肌上的L型鈣通道，發(fā)揮舒張血管和降低血壓的作用；②非二氫吡啶類CCB：對(duì)竇房結(jié)和房室結(jié)處的鈣通道具有選擇性，其擴(kuò)張血管強(qiáng)度弱于二氫吡啶類CCB，但是負(fù)性變時(shí)、降低交感神經(jīng)活性作用是二氫吡啶類CCB不具備的。不同制劑的二氫吡啶類CCB作用持續(xù)時(shí)間、對(duì)不同血管的選擇性及藥代動(dòng)力學(xué)不同，其降壓效果和不良反應(yīng)具有一定差異。腎上腺素能受體阻滯劑β受體阻滯劑通過選擇性地與β受體結(jié)合產(chǎn)生多種降壓效應(yīng)，如降低心輸出量、減少腎素釋放及中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)等。根據(jù)對(duì)β1受體的相對(duì)選擇性，β受體阻滯劑可分為：①非選擇性β受體阻滯劑；②選擇性β1受體阻滯劑；③非選擇性、作用于β和α1受體的阻滯劑。還可分為脂溶性或水溶性，以及具有或不具有內(nèi)在擬交感活性等類型。各種β受體阻滯劑在藥理和藥代動(dòng)力學(xué)方面相差較大。α1受體阻滯劑該類藥物選擇性阻滯血液循環(huán)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放的兒茶酚胺與突觸后α1受體相結(jié)合，通過擴(kuò)張血管產(chǎn)生降壓效應(yīng)。交感神經(jīng)抑制劑中樞性降壓藥以可樂定和甲基多巴為代表，激活延腦中樞α2受體，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放交感神經(jīng)沖動(dòng)而降壓；因降低壓力感受器的活性可出現(xiàn)直立性低血壓。交感神經(jīng)末梢抑制藥利血平阻斷去甲腎上腺素向其儲(chǔ)存囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少交感神經(jīng)沖動(dòng)傳遞，降低外周血管阻力，消耗腦內(nèi)兒茶酚胺。直接血管擴(kuò)張劑代表藥物為肼屈嗪，直接擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周血管阻力，增加心輸出量及腎血流量，但有反射性交感神經(jīng)激活作用，由于新的血管擴(kuò)張劑的出現(xiàn)已很少使用。三、用藥原則及規(guī)范利尿劑利尿劑用于降壓治療已逾半個(gè)世紀(jì)。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，此類藥物降壓效果好，價(jià)格低廉，且可顯著降低心血管事件的發(fā)生率和總死亡率。因此，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均充分肯定了利尿劑在降壓治療中的地位，并將其作為難治性高血壓的基礎(chǔ)用藥。臨床上應(yīng)用最多的是噻嗪類利尿劑。以此為基礎(chǔ)組成的固定復(fù)方制劑有助于提高降壓療效、減少不良反應(yīng)、改善依從性，因而受到越來越多的關(guān)注。分類鑒于碳酸酐酶抑制劑在臨床應(yīng)用非常少見，本指南中沒有涉及。本指南僅對(duì)袢利尿劑、噻嗪類利尿劑以及保鉀利尿劑進(jìn)行闡述。袢利尿劑主要作用于髓袢升支粗段髓質(zhì)部，抑制NaCl的主動(dòng)重吸收，導(dǎo)致外髓部的滲透梯度難以形成，影響尿液的濃縮過程。其利尿作用強(qiáng)大，屬于強(qiáng)效利尿劑。臨床常用藥物包括呋塞米、布美他尼、托拉塞米。噻嗪類利尿劑該類藥物作用于遠(yuǎn)曲小管始端，減少NaCl和水的重吸收，屬于中效利尿劑。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同又分為噻嗪型利尿劑和噻嗪樣利尿劑兩類，后者持續(xù)作用時(shí)間更長(zhǎng)。噻嗪型利尿劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)由苯并噻二嗪環(huán)和磺酰胺基組成，包括氫氯噻嗪和芐氟噻嗪。噻嗪樣利尿劑化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于噻嗪型利尿劑，但含有磺酰胺基，包括氯噻酮、吲達(dá)帕胺和美托拉宗。噻嗪樣利尿劑具有擴(kuò)張血管作用，且為降壓的主要作用，參閱《利尿劑治療高血壓的中國(guó)專家共識(shí)》，其中明確指出。保鉀利尿劑分為兩類，一類抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管的Na±H+共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制Na+重吸收并減少K+分泌，其作用不依賴醛固酮。代表藥物包括氨苯蝶啶和阿米洛利。另一類為醛固酮受體拮抗劑，可與醛固酮受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，代表藥物包括螺內(nèi)酯和依普利酮。該兩類藥物利尿作用弱，屬于弱效利尿劑。用藥原則主要適應(yīng)人群利尿劑適用于大多數(shù)無禁忌證的高血壓患者的初始和維持治療，尤其適合老年高血壓、難治性高血壓、心力衰竭合并高血壓、鹽敏感性高血壓等。（1）老年高血壓：老年收縮期高血壓（SHEP，主要采用氯噻酮）研究是一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)雙盲的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。該研究旨在評(píng)價(jià)氯噻酮對(duì)老年高血壓患者卒中及其他重要臨床事件的預(yù)防作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯噻酮治療可顯著降低卒中、非致死性心力衰竭和心肌梗死的發(fā)生率。高齡老年高血壓研究（HYVET，主要采用吲達(dá)帕胺）也發(fā)現(xiàn)，80歲以上的高血壓患者接受以吲達(dá)帕胺緩釋片為基礎(chǔ)、必要時(shí)加用培哚普利的降壓方案顯著降低了全因死亡率和致死性卒中的發(fā)生率，并顯著減少了致死性和非致死性心力衰竭的發(fā)生。由于老年高血壓患者對(duì)鹽更敏感，且常表現(xiàn)為低腎素活性，因此利尿劑更適合老年人。（2）難治性高血壓：盎格魯-斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)-降壓支（ASCOT-BPLA）是一項(xiàng)迄今為止規(guī)模最大、在高血壓且至少合并其他3項(xiàng)危險(xiǎn)因素人群中評(píng)價(jià)不同降壓治療方案長(zhǎng)期有效性的臨床研究，其難治性高血壓亞組分析包括1411例患者，在已有3種降壓藥物基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（平均劑量為25mg），中位治療時(shí)間為1.3年，結(jié)果顯示治療前后血壓降低21.9/9.5mmHg，并顯著提高達(dá)標(biāo)率。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）2008年發(fā)表的難治性高血壓診斷、評(píng)估和治療的聲明指出：未應(yīng)用利尿劑或利尿劑劑量不足是難治性高血壓的原因之一，增加利尿劑劑量是控制難治性高血壓的主要手段，難治性高血壓患者液體容量負(fù)荷重，利尿劑尤其是長(zhǎng)效利尿劑對(duì)血壓控制至關(guān)重要。（3）心力衰竭合并高血壓：心力衰竭是高血壓的常見并發(fā)癥，不論是急性心力衰竭還是慢性心力衰竭失代償期均伴有水鈉潴留，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑具有利尿排鈉作用，有效緩解患者癥狀，因而心力衰竭是利尿劑的強(qiáng)適應(yīng)證。高血壓伴心力衰竭患者，特別是輕微液體潴留的患者，各國(guó)指南均推薦噻嗪類利尿劑作為治療首選。如單獨(dú)使用噻嗪類利尿劑不能控制液體潴留，則改用或加用袢利尿劑。噻嗪類利尿劑和袢利尿劑作用部位不同，合用可以增加利尿效果。（4）高鹽攝入人群的高血壓：我國(guó)居民平均食鹽攝入量顯著高于WHO建議的標(biāo)準(zhǔn)，并且我國(guó)人群中鹽敏感者更多，占15%～42%。高血壓人群中50%～60%為鹽敏感者，有高血壓家族史的成人中鹽敏感者為65%，青少年中鹽敏感者為45%。黑人、老年人、停經(jīng)女性、糖尿病、肥胖和代謝綜合征患者中鹽敏感者比例較高。鹽敏感性高血壓是高血壓的一種特殊類型，屬于難治性高血壓。鹽敏感性高血壓患者的血壓水平與食鹽攝入量的關(guān)系更為密切，因而更應(yīng)嚴(yán)格控制食鹽攝入量。對(duì)于此類患者，利尿劑、CCB可作為首選藥物，鹽攝入＞12g/d的高血壓人群可以考慮優(yōu)先使用低至中劑量的噻嗪類利尿劑，同時(shí)由于高鹽飲食可激活局部組織RAAS，因此也可聯(lián)合應(yīng)用ACEI或ARB。（5）其他適用人群：低腎素型高血壓、黑人高血壓、肥胖人群的高血壓患者應(yīng)用利尿劑也具有良好的降壓效果。臨床用藥注意事項(xiàng)禁忌證：痛風(fēng)患者禁用噻嗪類利尿劑，高血鉀與腎衰竭患者禁用醛固酮受體拮抗劑。此外，長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用利尿劑單藥治療時(shí)還需注意其導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、糖代謝異常、高尿酸血癥、體位性低血壓等不良反應(yīng)的可能性。利尿劑較少單獨(dú)使用，常作為聯(lián)合用藥的基本藥物使用。由于單藥治療往往僅能使一小部分高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)，多數(shù)患者需要聯(lián)合用藥。研究表明，聯(lián)合應(yīng)用小劑量利尿劑與其他降壓藥物（如ACEI、ARB或CCB）較足量單藥治療降壓效果更明顯，且不良反應(yīng)小，臨床獲益多。利尿劑能夠加強(qiáng)其他抗高血壓藥物的降壓療效，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。這種強(qiáng)化作用依賴于利尿劑減少體液容量以及預(yù)防其他降壓藥物應(yīng)用后液體潴留作用。利尿劑與β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用可能增加糖尿病易感人群的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)盡量避免該兩種藥物聯(lián)合使用。如兩種藥物聯(lián)用時(shí)血壓仍不達(dá)標(biāo)，則需換用另外兩種藥物或聯(lián)用3種藥物，此時(shí)推薦選用有效劑量的ACEI或ARB、CCB及利尿劑聯(lián)用。嚴(yán)重腎功能不全，特別是終末期腎病患者，應(yīng)用噻嗪類利尿劑治療時(shí)降壓效果差，此時(shí)可選用呋塞米等袢利尿劑。利尿劑單藥大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)（特別是電解質(zhì)紊亂與血糖、血脂、嘌呤代謝紊亂）的發(fā)生率較高，故一般不建議采取這種用藥方式。單藥治療推薦使用中小劑量。小劑量利尿劑與ACEI/ARB或CCB聯(lián)用可改善降壓效果并降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。單藥應(yīng)用與聯(lián)合治療方案推薦對(duì)于適于利尿劑治療的高血壓患者，一般以中小劑量（如氫氯噻嗪12.5～25mg或吲達(dá)帕胺1.25或1.5mg）作為初始治療。若中小劑量噻嗪類利尿劑治療不能使血壓達(dá)標(biāo)，不建議繼續(xù)增加劑量，應(yīng)在此基礎(chǔ)上加用ACEI/ARB或CCB。由于少數(shù)患者接受噻嗪類利尿劑治療時(shí)可能發(fā)生低血鉀，故需注意監(jiān)測(cè)血鉀水平的變化，可在開始用藥2～4周后檢測(cè)血液電解質(zhì)。若患者無低血鉀表現(xiàn)，此后每年復(fù)查1～2次即可。聯(lián)合應(yīng)用利尿劑與ACEI/ARB治療可降低低血鉀發(fā)生率。痛風(fēng)是噻嗪類利尿劑治療的禁忌證。對(duì)于無痛風(fēng)病史的單純性高尿酸血癥患者，雖然不是利尿劑治療的絕對(duì)禁忌證，但不建議將利尿劑作為首選藥物，可作為其他種類藥物治療后血壓不能達(dá)標(biāo)時(shí)的二線或三線治療藥物。2013年歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）/ESC指南指出，利尿劑與ACEI、ARB或CCB聯(lián)用為理想的治療方案。利尿劑與CCB聯(lián)合方案更適于低腎素型高血壓如多數(shù)老年高血壓患者。2014年美國(guó)成人高血壓治療指南（JNC8）、AHA/美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）科學(xué)建議和美國(guó)高血壓學(xué)會(huì)（ASH）/國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)（ISH）指南均認(rèn)為噻嗪類利尿劑與ACEI/ARB及CCB所組成的聯(lián)合方案是合理的，而前者應(yīng)作為頑固性高血壓的基礎(chǔ)用藥。常用利尿劑的單藥應(yīng)用見表1。鈣通道阻滯劑鈣通道是細(xì)胞膜上對(duì)Ca2+具有高度選擇性通透能力的親水性孔道。Ca2+通過鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，參與細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)興奮-收縮耦聯(lián)和興奮-分泌耦聯(lián)，維持細(xì)胞正常形態(tài)和功能完整性、調(diào)節(jié)血管平滑肌的舒縮活動(dòng)等。一旦細(xì)胞內(nèi)鈣超載，將引發(fā)一系列的病理生理過程，如高血壓等。CCB作為抗高血壓治療藥物已用于臨床多年，其卓越的降壓療效、廣泛的聯(lián)合降壓潛能、優(yōu)越的心腦血管保護(hù)作用使其在當(dāng)今的抗高血壓治療、降低心腦血管疾病發(fā)病率及死亡率方面占有重要地位。分類根據(jù)與血管及心臟的親和力分類根據(jù)CCB與動(dòng)脈血管及心臟的親和力和作用將其分為二氫吡啶類與非二氫吡啶類，其中二氫吡啶類CCB主要作用于動(dòng)脈，而非二氫吡啶類CCB苯烷胺類（如維拉帕米）和苯噻嗪類（如地爾硫）則血管選擇性差，對(duì)心臟具有包括負(fù)性變時(shí)、負(fù)性傳導(dǎo)和負(fù)性變力作用。根據(jù)與鈣通道亞型的親和力分類根據(jù)CCB與鈣通道亞型的親和力不同將其分為L(zhǎng)型、L/N型或L/T型（雙通道）、及L/N/T型（三通道）。（1）L型CCB：L型鈣通道大量存在于心肌細(xì)胞、竇房結(jié)、房室結(jié)、骨骼肌、血管平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)元等組織中，介導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)間的Ca2+內(nèi)流并且失活緩慢，L型鈣通道在心臟興奮-收縮耦聯(lián)及沖動(dòng)傳導(dǎo)等方面發(fā)揮重要作用，同時(shí)影響血管平滑肌的緊張度。二氫吡啶類、苯烷胺類和苯噻嗪類CCB均能抑制L型鈣通道的開放，擴(kuò)張外周血管，降低動(dòng)脈血壓。（2）T型CCB：T型鈣通道控制自主活性細(xì)胞（如心臟起搏細(xì)胞或丘腦神經(jīng)元）的激活、激素分泌的調(diào)節(jié)及組織生長(zhǎng)和發(fā)育，T型鈣通道在腎小球出/入球小動(dòng)脈上均有分布，故具有T型鈣通道阻滯的CCB可以同時(shí)擴(kuò)張出/入球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓力，作用類似于RAAS抑制劑。（3）N型CCB：N型鈣通道主要分布于交感神經(jīng)系統(tǒng)，可以阻斷去甲腎上腺素的釋放。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)能夠選擇性阻滯N型鈣通道的二氫吡啶類CCB可以在控制血壓的同時(shí)不引起交感神經(jīng)興奮，不增加心率，甚至對(duì)伴有左室肥厚的高血壓患者在治療后對(duì)左室舒張功能亦有明顯的改善作用。另外，N型鈣通道也同時(shí)分布于出/入球小動(dòng)脈，通過阻斷N型鈣通道同時(shí)擴(kuò)張出/入球小動(dòng)脈，降低腎小球內(nèi)壓力。（4）多通道阻滯劑：同時(shí)能阻斷L型鈣通道與T型鈣通道的馬尼地平和同時(shí)能阻斷L、N型鈣通道的西尼地平均為雙通道CCB，而同時(shí)能阻斷L、T、N型鈣通道的貝尼地平為三通道CCB。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分類根據(jù)CCB在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)將每一亞型的藥物分為第一、二、三代。（1）第一代CCB由于生物利用度低且波動(dòng)大，藥物血漿濃度波動(dòng)大，用藥后快速導(dǎo)致血管擴(kuò)張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，引起反射性心動(dòng)過速、心悸和頭痛；由于此類藥物半衰期短、清除率高、作用持續(xù)時(shí)間短，使其對(duì)血壓控制時(shí)間短，很難實(shí)現(xiàn)24小時(shí)的有效覆蓋。（2）第二代CCB通過改革劑型為緩釋或控釋劑型使藥代動(dòng)力學(xué)特性有了明顯改善，也有部分具有新的化學(xué)結(jié)構(gòu)。（3）第三代CCB克服了第一代和第二代的多數(shù)缺點(diǎn)。包括氨氯地平和拉西地平，藥物本身為長(zhǎng)效制劑或“膜控”，起效緩慢，作用平穩(wěn)，持續(xù)時(shí)間久，抗高血壓的谷峰比值高，血壓波動(dòng)小。用藥原則適應(yīng)證CCB降壓療效強(qiáng)，藥效呈劑量依賴性，適用于輕、中、重度高血壓。其中二氫吡啶類CCB優(yōu)先選用的人群包括：（1）容量性高血壓：如老年高血壓、單純收縮期高血壓及低腎素活性或低交感活性的高血壓患者，而這些藥理學(xué)特點(diǎn)更符合我國(guó)老年高血壓患者的病理生理特點(diǎn)。大量臨床循證研究及臨床實(shí)踐證實(shí)，CCB降壓作用不受高鹽飲食影響，尤其適用于生活中習(xí)慣高鹽攝入及鹽敏感型高血壓患者。（2）合并動(dòng)脈粥樣硬化的高血壓：如高血壓合并穩(wěn)定性心絞痛、頸動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及高血壓合并周圍血管病。CCB通過影響Ca2+生理活動(dòng)而影響動(dòng)脈粥樣硬化的多個(gè)環(huán)節(jié)，多項(xiàng)大型臨床研究均證實(shí)，CCB在臨床抗高血壓的同時(shí)能夠延緩動(dòng)脈血管壁上的動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展。ELSA研究是在2000例高血壓患者中使用拉西地平與阿替洛爾的隨機(jī)雙盲治療4年的研究，結(jié)果顯示拉西地平可以有效預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈血管的內(nèi)-中膜厚度，同時(shí)INSGHT研究也顯示硝苯地平控釋片與利尿劑比較均可明顯改善頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度的增厚和斑塊，因此國(guó)內(nèi)外多部高血壓指南均確定CCB對(duì)合并動(dòng)脈粥樣硬化的高血壓患者為首選降壓藥物。非二氫吡啶類CCB的藥理特點(diǎn)包括松弛血管平滑肌、擴(kuò)張血管作用及負(fù)性肌力、負(fù)性變時(shí)作用，故此類藥物更適用于高血壓合并心絞痛、高血壓合并室上性心動(dòng)過速及合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的患者。禁忌證二氫吡啶類CCB可作為一線降壓藥物用于各年齡段、各種類型的高血壓患者，療效的個(gè)體差異較小，只有相對(duì)禁忌證，沒有絕對(duì)禁忌證。（1）二氫吡啶類CCB明確的血管擴(kuò)張作用，短中效的CCB在降壓的同時(shí)會(huì)出現(xiàn)反射性心率加快。相對(duì)禁用于高血壓合并快速性心律失?；颊?。（2）由于非二氫吡啶類CCB的心臟親和性及其對(duì)心肌、竇房結(jié)功能、房室傳導(dǎo)的負(fù)性肌力和負(fù)性傳導(dǎo)作用，維拉帕米與地爾硫禁用于二至三度房室傳導(dǎo)阻滯患者，并相對(duì)禁用于心力衰竭患者。臨床用藥注意事項(xiàng)（1）由于CCB擴(kuò)張血管降壓，必然出現(xiàn)反射性交感激活，心率加快，使血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)并抵抗其降壓作用，故應(yīng)盡量使用長(zhǎng)效制劑，其降壓平穩(wěn)持久有效，不良反應(yīng)小，患者耐受性好，依從性高。（2）CCB如硝苯地平、維拉帕米與地爾硫均有明顯的負(fù)性肌力作用，應(yīng)避免用于左室收縮功能不全的高血壓患者。（3）非二氫吡啶類CCB有明顯的負(fù)性傳導(dǎo)作用，存在心臟房室傳導(dǎo)功能障礙或病態(tài)竇房結(jié)綜合征的高血壓患者應(yīng)慎用維拉帕米、地爾硫。同時(shí)非二氫吡啶類CCB與β受體阻滯劑聯(lián)用可誘發(fā)或加重緩慢性心律失常和心功能不全。單藥應(yīng)用與聯(lián)合治療方案推薦CCB通過松弛平滑肌，擴(kuò)張血管使血壓降低，幾乎適用于所有類型的高血壓患者，降壓效果明確，控制血壓達(dá)標(biāo)率較高。CCB類藥物對(duì)代謝無不良影響，更適用于糖尿病與代謝綜合征患者。我國(guó)臨床主要推薦應(yīng)用的以CCB為基礎(chǔ)的優(yōu)化聯(lián)合治療方案包括：①二氫吡啶類CCB聯(lián)合ARB（ACOMPLISH研究證實(shí)）；②二氫吡啶類CCB聯(lián)合ACEI（ASCOT研究證實(shí)）；③二氫吡啶類CCB聯(lián)合噻嗪類利尿劑（FEVER研究證實(shí)）；④二氫吡啶類CCB聯(lián)合β受體阻滯劑（HOT研究以及INSIGHT研究證實(shí)）。以長(zhǎng)效二氫吡啶類CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療不良反應(yīng)小、療效好，CCB聯(lián)合RAAS抑制劑，前者直接擴(kuò)張動(dòng)脈，后者通過阻斷RAAS既擴(kuò)張動(dòng)脈又?jǐn)U張靜脈，同時(shí)CCB產(chǎn)生的踝部水腫，可被ACEI或ARB消除。常用CCB的單藥應(yīng)用見表2。常用CCB的單藥應(yīng)用見表2。血管緊張素受體阻斷劑ARB是繼ACEI后，對(duì)高血壓及心血管疾病等具有良好作用的作用于RAAS的一類降壓藥物。ARB與ACEI相比，雖然降壓和心血管保護(hù)作用有許多相似，但其作用于AngⅡ受體水平，更充分、更直接阻斷RAAS，避免了“AngⅡ逃逸現(xiàn)象”，具有較好的降壓效果，無ACEI的干咳、血管緊張性水腫等不良反應(yīng)，患者治療依從性更高。ARB已成為一線降壓藥物，在臨床廣泛應(yīng)用。分類二苯四咪唑類如氯沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿利沙坦等。非二苯四咪唑類如伊貝沙坦等。非雜環(huán)類如纈沙坦等。ARB類均有苯丙咪唑環(huán)，但每種藥物因?qū)溥颦h(huán)的修飾各不相同，導(dǎo)致理化特性不同，如脂溶性、組織穿透性、對(duì)AT1受體/AT2受體親和力等存在差異，因此，不同ARB的半衰期及降壓效果也有所不同，如替米沙坦以特異的異芳香基團(tuán)修飾，使該藥具有較強(qiáng)的脂溶性和組織穿透性，與AT1受體親和力更高，對(duì)AngⅡ拮抗更強(qiáng)，具有強(qiáng)效、長(zhǎng)效（半衰期24小時(shí)）、安全的特點(diǎn)。又如國(guó)家1.1類新藥阿利沙坦酯，經(jīng)胃腸酯酶水解生成降壓活性物Exp-3174，降壓作用不依賴肝臟CYP450酶，起效更快、更強(qiáng)，長(zhǎng)期服用安全性更高。用藥原則適應(yīng)證ARB降壓藥效呈劑量依賴性，但不良反應(yīng)并不隨劑量增加而增加，適用于輕、中、重度高血壓患者。ARB通過有效拮抗AngⅡ與AT1受體結(jié)合引起的各種有害作用，增加了AngⅡ和AT2受體結(jié)合所產(chǎn)生的有益效應(yīng)，同時(shí)也使AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang1-7，發(fā)揮心血管保護(hù)作用。因此，ARB除降壓外，還具有心血管、腎臟保護(hù)及改善糖代謝的作用，優(yōu)先選用的人群包括高血壓合并左室肥厚、心功能不全、心房顫動(dòng)（房顫）、冠心病、糖尿病腎病、微量白蛋白尿或蛋白尿、代謝綜合征及不能耐受ACEI患者。禁忌證（1）ARB可致畸，禁止用于妊娠高血壓患者。（2）ARB擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，肌酐水平升高，血鉀升高。高血鉀或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用ARB。臨床用藥注意事項(xiàng)（1）因ARB擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈＞擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈，腎小球?yàn)V過壓下降，腎功能減退，GFR下降，血肌酐和血鉀水平升高。因此，對(duì)慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）4期或5期患者，ARB初始劑量減半并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀、血肌酐水平及GFR的變化。血肌酐水平≥3mg/dl者，慎用ARB。（2）單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者使用ARB應(yīng)注意患側(cè)及健側(cè)腎功能變化。（3）急性冠狀動(dòng)脈綜合征或心力衰竭患者，先從小劑量ARB起始（約常規(guī)劑量的1/2），避免首過低血壓反應(yīng)，逐漸增加劑量至患者能夠耐受的靶劑量。（4）對(duì)有高鉀血癥和腎損傷的患者，避免使用ARB＋ACEI，尤其是ARB＋ACEI＋鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。（5）ARB致咳嗽的發(fā)生率遠(yuǎn)低于ACEI，仍有極少數(shù)患者出現(xiàn)咳嗽。單藥應(yīng)用與聯(lián)合治療方案推薦3個(gè)大型臨床試驗(yàn)（LIFE、VALUE及SCOPE）確立了ARB作為抗高血壓一線藥物地位。常規(guī)劑量ARB可降低1～2級(jí)高血壓患者的血壓，降壓效果與ACEI、CCB、β受體阻滯劑和利尿劑相當(dāng)，平均下降10/5mmHg，劑量翻倍，血壓進(jìn)一步下降30%左右，基礎(chǔ)血壓越高，ARB降壓幅度越大。因此，對(duì)于1級(jí)中青年高血壓，尤其是ARB強(qiáng)適應(yīng)證人群，可優(yōu)先選用單劑量ARB；4周后血壓不達(dá)標(biāo)者，可增加劑量至足劑量或聯(lián)合利尿劑或CCB。對(duì)于2級(jí)以上高血壓患者，起始聯(lián)合治療（ARB＋利尿劑或ARB＋CCB），4周后血壓不達(dá)標(biāo)者，可加大ARB、CCB或利尿劑的劑量，或三藥聯(lián)合如ARB＋CCB＋利尿劑，4周后血壓仍未達(dá)標(biāo)，應(yīng)通過24小時(shí)血壓監(jiān)測(cè)或家庭自測(cè)血壓，排除白大衣效應(yīng)，確認(rèn)血壓未達(dá)標(biāo)者，可加用β受體阻滯劑或α受體阻滯劑或鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑如螺內(nèi)酯，有時(shí)只需改變服藥時(shí)間，如將ARB改為晚上服用即可控制夜間或晨起高血壓（時(shí)間治療學(xué)），尤其對(duì)高血壓合并糖尿病、CKD或肥胖等患者；如血壓仍不達(dá)標(biāo)，建議轉(zhuǎn)高血壓?？七M(jìn)一步診療。ARB＋利尿劑或ARB＋CCB均是各國(guó)高血壓指南推薦的優(yōu)化聯(lián)合方案，因?yàn)殡p藥降壓機(jī)制不同，互補(bǔ)性強(qiáng)，ARB可抑制噻嗪類利尿劑所致的RAAS激活和低血鉀等不良反應(yīng)，利尿劑減少ARB擴(kuò)血管時(shí)由于腎臟壓力利鈉機(jī)制而引起的水鈉潴留，增強(qiáng)ARB療效。同樣，ARB也可抑制二氫吡啶類CCB引起的RAAS激活和下肢水腫等不良反應(yīng)。二者優(yōu)化聯(lián)合降壓效果增強(qiáng)，不良反應(yīng)減少。ACCOMPLISH研究比較ACEI＋利尿劑與ACEI＋CCB聯(lián)合治療對(duì)高危高血壓患者心血管事件的影響，結(jié)果顯示，與ACEI＋利尿劑相比，ACEI＋CCB進(jìn)一步使心血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降20%，但此結(jié)果未被JNC8和ESC/ESH指南采納，因?yàn)樵诒容^CCB與利尿劑為基礎(chǔ)治療的臨床試驗(yàn)中，CCB從未顯示出優(yōu)越性，且ACCOMPLISH研究入選的大多數(shù)患者合并冠心病，而排除了利尿劑的強(qiáng)適應(yīng)證（如心力衰竭）患者，因此僅ACCOMPLISH一項(xiàng)研究不足以證明ARB＋CCB優(yōu)于ARB＋利尿劑。降壓治療的核心方式是24小時(shí)降壓達(dá)標(biāo)并長(zhǎng)期保持。個(gè)體化選擇降壓方案是降壓治療的基本原則，不同降壓方案均有其適合的高血壓患者。ARB＋利尿劑適用于鹽敏感性高血壓、老年和高齡老年高血壓、高血壓合并糖尿病、高血壓合并心功能不全、肥胖合并高血壓等患者，而ARB＋CCB優(yōu)先適用于老年高血壓、高血壓合并糖尿病、冠心病、CKD或外周血管病患者。ARB＋利尿劑或ARB＋CCB組成的固定復(fù)方制劑可明顯增加治療依從性，提高降壓達(dá)標(biāo)率，是高血壓治療的必經(jīng)之路。目前不推薦ARB＋β受體阻滯劑，避免使用ACEI＋ARB聯(lián)合治療，因?yàn)锳RB＋β受體阻滯劑降壓機(jī)制部分重疊，降壓效果不能顯著增加（1＋1＜2）；而ACEI＋ARB有增加高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)心血管及腎臟保護(hù)無協(xié)同作用。常用ARB的單藥應(yīng)用見表3。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACE是一種非特異的酶，可使AngⅠ轉(zhuǎn)換為強(qiáng)效縮血管物質(zhì)——AngⅡ，并催化緩激肽等肽類擴(kuò)血管物質(zhì)的降解，導(dǎo)致血壓升高，交感活性增高等一系列病理生理過程。ACEI是通過競(jìng)爭(zhēng)性地抑制ACE而發(fā)揮降壓作用的一類藥物。自20世紀(jì)80年代上市以來，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示該類藥物對(duì)于高血壓患者具有良好的靶器官保護(hù)和心血管終點(diǎn)事件預(yù)防作用，ACEI以其顯著的降壓作用及廣泛的應(yīng)用范圍成為高血壓治療的基石之一。分類根據(jù)與ACE分子表面鋅原子相結(jié)合的活性基團(tuán)分類根據(jù)ACEI與ACE分子表面鋅原子相結(jié)合的活性基團(tuán)的不同將其分為巰基（-SH）類（如卡托普利等）、羧基（-COOH）類（如依那普利等）以及膦酸基（-POO-）類（如福辛普利）。其中羧基類ACEI的組織親和力較高，而巰基類和磷酸基類ACEI的組織親和力相對(duì)較低。與抑制血漿ACE相比，抑制不同組織（如血管、腎臟、心臟）中的ACE能更好地發(fā)揮ACEI的藥理學(xué)作用。根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)分類根據(jù)ACEI代謝途徑的不同分為經(jīng)肝與腎雙途徑排泄（如福辛普利、群多普利、佐芬普利、螺普利）及主要經(jīng)腎途徑排泄（其余ACEI）。腎功能異常時(shí)，腎素釋放增多以增加AngⅡ，后者可選擇性收縮出球小動(dòng)脈以維持腎小球灌注壓，而ACEI將阻斷這一過程，可能造成GFR下降及血肌酐升高。故對(duì)于腎功能異?；颊呔邆銩CEI適應(yīng)證時(shí)，應(yīng)密切觀察腎功能的動(dòng)態(tài)變化。根據(jù)藥物的活性分類根據(jù)ACEI的活性分為前體藥物（如福辛普利等）及非前體藥物（如卡托普利等），前體藥物親脂性相對(duì)更高，更容易進(jìn)入目標(biāo)組織并轉(zhuǎn)換為活性成分?？傮w而言，各種ACEI制劑的作用機(jī)制相同，故在總體上可能具有類效應(yīng)。但各種制劑與組織中ACE結(jié)合的親和力不同，藥代動(dòng)力學(xué)特性也有差別，可能導(dǎo)致藥物組織濃度的明顯差異和不同的臨床效果。但這些差異的臨床相關(guān)性尚未得到證實(shí)，對(duì)ACEI制劑的選擇和劑量應(yīng)以臨床試驗(yàn)結(jié)果為基礎(chǔ)。用藥原則適應(yīng)證雖然高血壓藥物治療的獲益主要源于血壓下降，但根據(jù)患者靶器官損傷情況以及合并臨床疾病的差異選擇不同藥物進(jìn)行個(gè)體化治療可進(jìn)一步保護(hù)靶器官。ACEI主要適用于以下高血壓人群：（1）合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者：ACEI通過降低心室前、后負(fù)荷，抑制AngⅡ的增生作用和交感神經(jīng)活性等途徑逆轉(zhuǎn)心肌梗死后患者的心室重構(gòu)，并可輕度逆轉(zhuǎn)心肌肥厚程度及改善舒張功能。（2）合并左室功能不全的患者：ACEI可減輕心臟后負(fù)荷，抑制RAAS激活。臨床試驗(yàn)顯示，ACEI能夠改善左室功能異常，并降低慢性心力衰竭患者的病死率和復(fù)發(fā)性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。（3）合并代謝綜合征、糖尿病腎病、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者：ACEI能夠降低腎血管阻力，增加腎臟血流。臨床研究證實(shí)，對(duì)于糖尿病患者，ACEI能夠預(yù)防微量白蛋白尿進(jìn)展為大量蛋白尿，可有效減少尿白蛋白排泄量，延緩腎臟病變的發(fā)展。（4）合并無癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化或周圍動(dòng)脈疾病或冠心病高危的患者：ACEI能夠延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，阻止血管平滑肌細(xì)胞的遷移與增生，減少炎性細(xì)胞的激活與積聚，并增加一氧化氮和前列環(huán)素的生成，拮抗AngⅡ誘導(dǎo)的血小板凝集。禁忌證ACEI具有良好的耐受性，但仍可能出現(xiàn)罕見而危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，其禁忌證如下：（1）絕對(duì)禁忌證：①妊娠：ACEI可影響胚胎發(fā)育，育齡女性使用ACEI時(shí)應(yīng)采取避孕措施；計(jì)劃妊娠的女性應(yīng)避免使用ACEI；②血管神經(jīng)性水腫：可引起喉頭水腫，呼吸驟停等嚴(yán)重不良反應(yīng)，危險(xiǎn)性大；臨床一旦懷疑血管神經(jīng)性水腫，患者應(yīng)終身避免使用ACEI；③雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄：可因急性腎缺血腎小球灌注壓不足而引起急性腎損傷；④高鉀血癥（＞6.0mmol/L）：ACEI抑制醛固酮的分泌而導(dǎo)致血鉀濃度升高，較常見于慢性心力衰竭、腎功能不全以及補(bǔ)充鉀鹽或聯(lián)用保鉀利尿劑的患者。（2）相對(duì)禁忌證：①血肌酐水平顯著升高（＞265μmol/L）；②高鉀血癥（＞5.5mmol/L）；③有癥狀的低血壓（＜90mmHg）；多見于心力衰竭，血容量不足等RAAS激活的患者；④有妊娠可能的女性；⑤左室流出道梗阻的患者。臨床用藥注意事項(xiàng)（1）盡量選擇長(zhǎng)效制劑以平穩(wěn)降壓，同時(shí)避免使用影響降壓效果的藥物，如大部分非甾體抗炎藥（其中阿司匹林劑量≥300mg時(shí)）、激素等。（2）應(yīng)用ACEI治療前應(yīng)檢測(cè)血鉀、血肌酐以及估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）。給藥由小劑量開始，在患者可耐受的前提下，逐漸上調(diào)至標(biāo)準(zhǔn)劑量。治療2～4周后應(yīng)評(píng)價(jià)療效并復(fù)查血鉀、血肌酐與eGFR。若發(fā)現(xiàn)血鉀升高（＞5.5mmol/L）、eGFR降低＞30%或血肌酐增高＞30%以上，應(yīng)減小藥物劑量并繼續(xù)監(jiān)測(cè)，必要時(shí)停藥。（3）出現(xiàn)干咳、低血壓等不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)積極處理，避免引起患者治療依從性下降。（4）若單藥治療對(duì)血壓控制不佳，則應(yīng)考慮加量或采用聯(lián)合治療方案，禁止ACEI與ARB聯(lián)合使用。單藥應(yīng)用與聯(lián)合治療方案推薦ACEI通過抑制ACE阻斷RAAS系統(tǒng)發(fā)揮降壓作用，這類藥物幾乎適用于所有具備強(qiáng)適應(yīng)證的高血壓患者，降壓效果明確，具有良好的靶器官保護(hù)和心血管終點(diǎn)事件預(yù)防作用。ACEI類藥物對(duì)糖脂代謝無不良影響，臨床研究證實(shí)其可有效減少尿白蛋白排泄量，延緩腎臟病變的發(fā)展，適用于糖尿病腎病、代謝綜合征、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿患者。聯(lián)合降壓治療可起到協(xié)同降壓作用，并抵消或減輕不良反應(yīng)。我國(guó)主要推薦應(yīng)用的以ACEI為基礎(chǔ)的優(yōu)化聯(lián)合治療方案為：（1）ACEI聯(lián)合噻嗪類利尿劑：長(zhǎng)期使用噻嗪類利尿劑可引起血容量不足致RAAS激活，并可能出現(xiàn)低血鉀等不良反應(yīng)。聯(lián)用ACEI可抑制RAAS，加強(qiáng)降壓效果，并避免低血鉀。（2）ACEI聯(lián)合二氫吡啶類CCB：CCB可直接擴(kuò)張動(dòng)脈，并可反射性引起RAAS激活增加，聯(lián)合ACEI可擴(kuò)張動(dòng)脈及靜脈，并抑制RAAS作用，ACEI還可抵消CCB所產(chǎn)生的踝部水腫。常用ACEI的單藥應(yīng)用見表4。β受體阻滯劑β受體阻滯劑自20世紀(jì)60年代被用于降壓治療，1984年首次被JNC3推薦為起始降壓藥物，之后被眾多國(guó)家高血壓指南推薦為首選降壓藥物，廣泛用于高血壓治療。然而，近10年來，隨著臨床研究的不斷深入，β受體阻滯劑的降壓地位受到挑戰(zhàn)，JNC8和2014日本高血壓學(xué)會(huì)（JSH）高血壓管理指南不再推薦其為首選降壓藥物，而2014年加拿大指南不建議老年高血壓患者首選β受體阻滯劑。不同的高血壓指南對(duì)β受體阻滯劑推薦不一致，導(dǎo)致臨床醫(yī)師的困惑，應(yīng)如何評(píng)價(jià)β受體阻滯劑在高血壓治療中的地位？β受體阻滯劑能否減少高血壓患者卒中的發(fā)生？在降壓治療中應(yīng)如何合理使用β受體阻滯劑？分類根據(jù)受體選擇性不同分類（1）非選擇性β受體阻滯劑：競(jìng)爭(zhēng)性阻斷β1和β2受體，導(dǎo)致對(duì)糖脂代謝和肺功能的不良影響；阻斷血管上的β2受體，相對(duì)興奮α受體，增加周圍動(dòng)脈血管阻力。代表藥物為普萘洛爾。該類藥物在臨床已較少應(yīng)用。（2）選擇性β1受體阻滯劑：特異性阻斷β1受體，對(duì)β2受體的影響相對(duì)較小。代表藥物為比索洛爾和美托洛爾，是臨床常用的β受體阻滯劑。（3）有周圍血管舒張功能的β受體阻滯劑：該類藥物通過阻斷α1受體，產(chǎn)生周圍血管舒張作用，如卡維地洛、阿羅洛爾、拉貝洛爾或通過激動(dòng)β3受體而增強(qiáng)一氧化氮的釋放，產(chǎn)生周圍血管舒張作用，如奈必洛爾。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特征分類（1）脂溶性β受體阻滯劑：如美托洛爾，組織穿透力強(qiáng)，半衰期短。進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能是導(dǎo)致該藥中樞不良反應(yīng)的原因之一。（2）水溶性β受體阻滯劑：如阿替洛爾，組織穿透力較弱，很少通過血腦屏障。（3）水脂雙溶性β受體阻滯劑：如比索洛爾，既有水溶性β受體阻滯劑首關(guān)效應(yīng)低、又有脂溶性β受體阻滯劑口服吸收率高的優(yōu)勢(shì)，中度透過血腦屏障。用藥原則適應(yīng)證β受體阻滯劑通過拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活、減慢心率、抑制過度的神經(jīng)激素和RAAS的激活而發(fā)揮降壓作用，同時(shí)還通過降低交感神經(jīng)張力、預(yù)防兒茶酚胺的心臟毒性作用，保護(hù)心血管系統(tǒng)。尤其適用于伴快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、主動(dòng)脈夾層、交感神經(jīng)活性增高以及高動(dòng)力狀態(tài)的高血壓患者。禁忌證不適宜首選β受體阻滯劑的人群包括老年人、肥胖者、糖代謝異常者、卒中、間歇跛行、嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病患者。禁用于合并支氣管哮喘、二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心動(dòng)過緩的患者。臨床用藥注意事項(xiàng)（1）對(duì)于伴心力衰竭患者，β受體阻滯劑均應(yīng)由極小劑量起始，如比索洛爾1.25mg，每日1次；美托洛爾緩釋片12.5mg，每日1次；美托洛爾平片6.25mg，每日2～3次；卡維地洛3.125mg，每日2次。如患者能夠耐受，每隔2～4周劑量加倍，直至達(dá)到心力衰竭治療所需的目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。臨床試驗(yàn)的最大日劑量：比索洛爾10mg，美托洛爾緩釋片200mg，美托洛爾平片150mg，卡維地洛50mg，但需依據(jù)患者的耐受狀況而定。目標(biāo)劑量的確定一般以心率為準(zhǔn)。（2）β受體阻滯劑對(duì)高血壓患者卒中事件的影響尚存在爭(zhēng)議。在與其他降壓藥物的比較研究中，未顯示其減少卒中事件的作用，歸因于β受體阻滯劑降低中心動(dòng)脈收縮壓和脈壓的能力較小。然而既往研究主要來源于阿替洛爾，在高齡老年患者治療中，此藥在降低心率的同時(shí)增加中心動(dòng)脈壓及主動(dòng)脈壓力增強(qiáng)指數(shù)等。不同的β受體阻滯劑對(duì)中心動(dòng)脈壓的影響不同，β1高選擇性阻滯劑以及有血管舒張功能的β受體阻滯劑甚至降低中心動(dòng)脈壓。高β1選擇性的β受體阻滯劑，如比索洛爾和美托洛爾或兼有血管舒張作用的β受體阻滯劑如卡維地洛、阿羅洛爾或奈必洛爾可作為優(yōu)先推薦使用，不建議老年高血壓及卒中患者首選β受體阻滯劑降壓。（3）使用常規(guī)劑量β受體阻滯劑血壓未達(dá)標(biāo)，而心率仍≥75次/分的單純高血壓患者可加大β受體阻滯劑使用劑量，有利于血壓和心率雙達(dá)標(biāo)。（4）對(duì)不適宜人群，但臨床存在交感激活及心率≥75次/分（合并嚴(yán)重肥胖的代謝綜合征或糖尿病）的高血壓患者，需評(píng)估后使用β受體阻滯劑，并監(jiān)測(cè)血糖、血脂水平變化。建議使用美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、阿羅洛爾或奈必洛爾。（5）使用β受體阻滯劑時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖、血脂水平，定期評(píng)估血壓和心率，有效進(jìn)行血壓以及心率的管理，以最大限度地保證患者使用的依從性和安全性。單藥應(yīng)用和聯(lián)合治療方案推薦伴快速性心律失常的高血壓大多數(shù)房顫患者心室率增快，β受體阻滯劑適用于合并房顫、竇性心動(dòng)過速患者，減慢心室率。β受體阻滯劑甚至可以預(yù)防心力衰竭患者發(fā)生房顫。伴交感神經(jīng)活性增高β受體阻滯劑尤其適用于有心率增快等交感活性增高表現(xiàn)的高血壓患者?？蓡斡没蚺c其他降壓藥物聯(lián)用以控制血壓。優(yōu)化的聯(lián)合治療方案是β受體阻滯劑與長(zhǎng)效二氫吡啶類CCB聯(lián)用。二氫吡啶類CCB具有擴(kuò)張血管和輕度增加心率作用，抵消了β受體阻滯劑縮血管及減慢心率作用。二者聯(lián)合是《中國(guó)高血壓防治指南（2010）》推薦的優(yōu)化聯(lián)合。在高血壓治療中心率應(yīng)作為一項(xiàng)重要的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，常規(guī)監(jiān)測(cè)并給予控制。建議無并發(fā)癥高血壓患者目標(biāo)心率控制為75次/分。伴冠心病β受體阻滯劑可減少心肌氧耗，改善心肌缺血和心絞痛癥狀，減輕室壁張力而減少心肌重構(gòu)，延長(zhǎng)舒張期而改善心肌灌注，減少心血管事件，因此國(guó)內(nèi)外冠心病指南均指出β受體阻滯劑是治療冠心病的推薦藥物，尤其對(duì)于合并心絞痛、心肌梗死和心力衰竭患者。2012年中國(guó)《非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南》建議，若無禁忌證均應(yīng)使用β受體阻滯劑（1，A）。2010年中國(guó)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》指出若無禁忌證，24小時(shí)內(nèi)常規(guī)使用β受體阻滯劑并長(zhǎng)期使用（1，B）。2012AHA穩(wěn)定性冠心病指南建議β受體阻滯劑應(yīng)用于合并心力衰竭（1，A）、心肌梗死后和心絞痛患者（1，B），對(duì)于高血壓合并冠心病的患者，降壓治療可優(yōu)選ACEI或β受體阻滯劑。對(duì)于高血壓合并冠心病患者，在控制血壓的同時(shí)應(yīng)減慢靜息心率至55～60次/分；治療后進(jìn)行中等量活動(dòng)時(shí)，心率應(yīng)較靜息增加少于20次/分。嚴(yán)重心絞痛患者如無心動(dòng)過緩癥狀，可降至50次/分。伴心力衰竭收縮性心力衰竭是高血壓患者血壓控制欠佳的嚴(yán)重并發(fā)癥。3項(xiàng)慢性收縮性心力衰竭的大型臨床試驗(yàn)（CIBISⅡ、MERIT-HF和COPERNICUS）分別顯示β受體阻滯劑使死亡率降低34%～35%，心源性猝死下降41%～44%，提示β受體阻滯劑長(zhǎng)期治療能改善心力衰竭患者的臨床狀況，降低住院率，減少死亡率。國(guó)內(nèi)外心力衰竭指南均推薦收縮性心力衰竭患者應(yīng)用β受體阻滯劑。建議所有高血壓合并慢性收縮性心力衰竭患者應(yīng)用β受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)病情穩(wěn)定患者、NYHA心功能Ⅰ級(jí)階段B的患者[左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%]，可以立即應(yīng)用，心功能Ⅳ級(jí)患者病情穩(wěn)定后可以使用。目標(biāo)心率為55～60次/分。伴主動(dòng)脈夾層建議首選β受體阻滯劑，減慢心率，降低血壓，以減少主動(dòng)脈病變處的層流剪切力損傷。急性期建議靜脈使用β受體阻滯劑，目標(biāo)心率＜60次/分。常用β受體阻滯劑單藥應(yīng)用見表5。α受體阻滯劑α受體為傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體，α受體阻滯劑可以選擇性地與α受體結(jié)合，并不激動(dòng)或減弱激動(dòng)腎上腺素受體，能阻滯相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)及藥物與α受體結(jié)合，產(chǎn)生抗腎上腺素作用。在抗高血壓藥物中，α受體阻滯劑已經(jīng)用于臨床多年。目前臨床常用的主要是作用于外周的α受體阻滯劑包括特拉唑嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪、烏拉地爾等。分類根據(jù)作用特性與分布分類根據(jù)其作用特性與分布的不同，分為兩個(gè)亞型：α1、α2。α1受體主要分布于血管平滑?。ㄈ缙つw、黏膜血管以及部分內(nèi)臟血管），激動(dòng)時(shí)引起血管收縮；α1受體也分布于瞳孔開大肌，激動(dòng)時(shí)瞳孔開大肌收縮，瞳孔擴(kuò)大。α2受體主要分布于去甲腎上腺素能神經(jīng)的突觸前膜上，激動(dòng)時(shí)可使去甲腎上腺素釋放減少，對(duì)其產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。能同時(shí)阻斷這兩個(gè)受體的藥物稱為非選擇性α受體阻滯劑，而選擇性α1受體阻滯劑主要作用于α1受體，目前用于臨床的α2受體阻滯劑包括育亨賓，主要用于功能性陰莖勃起障礙并不用于降壓。非選擇性α受體阻滯劑包括酚芐明、酚妥拉明、妥拉唑林和吲哚拉明等，這類藥物在降低血壓的同時(shí)阻滯了突觸前膜的α2受體，可以促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，導(dǎo)致心率加快，部分對(duì)抗了其阻斷突觸后α1受體所引起的降壓效應(yīng)。這一不足之處限制了此類藥物的臨床應(yīng)用，除用于嗜鉻細(xì)胞瘤引起的高血壓以外，一般不用于其他高血壓患者。選擇性α1受體阻滯劑以哌唑嗪為代表，還包括特拉唑嗪、多沙唑嗪、布那唑嗪、曲馬唑嗪及烏拉地爾。這類藥物對(duì)α1受體有高選擇性阻斷作用，不阻斷突觸前膜的α2受體，故減少了心動(dòng)過速的發(fā)生，其中烏拉地爾雖同時(shí)有α2受體的阻滯作用但作用較弱，主要以α1受體阻滯為主。根據(jù)藥物作用持續(xù)時(shí)間分類根據(jù)藥物作用持續(xù)時(shí)間的不同，可將α受體阻滯劑分為兩類。一類是能夠與兒茶酚胺互相競(jìng)爭(zhēng)受體而發(fā)揮α受體阻滯作用的藥物，由于與α受體結(jié)合不甚牢固，起效快而維持作用時(shí)間短，稱為短效α受體阻滯劑，又稱競(jìng)爭(zhēng)性α受體阻滯劑。常用藥物包括酚妥拉明和妥拉唑啉。另一類則與α受體以共價(jià)鍵結(jié)合，結(jié)合牢固，具有受體阻斷作用強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，稱為長(zhǎng)效類α受體阻滯劑，又稱非競(jìng)爭(zhēng)型α受體阻滯劑，如酚芐明和哌唑嗪。用藥原則適應(yīng)證α1受體阻滯劑一般不作為治療高血壓的一線藥物，該藥的最大優(yōu)點(diǎn)是沒有明顯的代謝不良反應(yīng)，可用于糖尿病、周圍血管病、哮喘及高脂血癥的高血壓患者。多沙唑嗪、曲馬唑嗪較特拉唑嗪脂溶性差，與α1受體親和力只有哌唑嗪的1/2或更少，特拉唑嗪血壓下降緩和，作用時(shí)間長(zhǎng)，直立性低血壓較少，通常可維持24小時(shí)持續(xù)降壓，對(duì)于利尿劑、β受體阻滯劑、CCB、ACEI、ARB等足量或聯(lián)合應(yīng)用后，仍不能滿意控制血壓的患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用選擇性α1受體阻滯劑。目前兼有α和β受體阻滯作用的藥物正在逐漸廣泛應(yīng)用，一方面通過α1受體阻滯作用使外周血管擴(kuò)張、血管阻力下降，降低血壓，同時(shí)防止交感神經(jīng)張力反射性增加；另一方面通過非選擇性阻斷β受體，可減慢心率、抑制心肌收縮力和減少心排血量等。其降壓作用在低劑量時(shí)主要為β受體阻滯所致，高劑量時(shí)則主要為α1受體阻滯的作用。因此，α和β受體阻滯劑在高血壓治療中具有良好前景。常用的α和β受體阻滯劑包括：拉貝洛爾，其α和β受體阻滯作用之比分別為1︰3（靜脈）、1︰7（口服）；阿羅洛爾和卡維地洛，其α和β受體阻滯作用之比均為1︰8。其中阿羅洛爾的作用較強(qiáng)，對(duì)高血壓患者體內(nèi)α和β受體有均衡的阻斷作用，可抑制血管收縮緊張度上升所致末梢血管收縮，呈現(xiàn)良好的降壓效果，故其口服降壓療效優(yōu)于其他兩藥。此外，由于阿羅洛爾較其他兩藥心率減慢作用更為顯著，故常用于高血壓合并心動(dòng)過速的治療。拉貝洛爾有靜脈制劑，可用于高血壓急癥、圍術(shù)期禁食期間高血壓及妊娠高血壓患者的降壓治療?？ňS地洛、阿羅洛爾還可用于心律失常的治療。禁忌證（1）α受體阻滯劑靜脈注射過快可引起心動(dòng)過速、心律失常，誘發(fā)或加劇心絞痛。所以冠心病患者慎用。（2）應(yīng)用α受體阻滯劑，常見體位性低血壓、心悸、鼻塞等癥狀，也可有惡心、嘔吐癥狀，少數(shù)患者出現(xiàn)嗜睡、乏力等中樞抑制癥狀，故體位性低血壓患者禁用，胃炎、潰瘍病、腎功能不全及心力衰竭患者慎用。臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)（1）2003年前歐洲高血壓指南中，α受體阻滯劑還位于一線降壓藥物，但在2007年、2013年歐洲高血壓指南及JNC8中，α受體阻滯劑已經(jīng)退出一線降壓藥物之列。所以，α受體阻滯劑一般不作為高血壓的一線降壓藥物，對(duì)于利尿劑、CCB、ACEI、ARB等足量應(yīng)用后，仍不能滿意控制血壓的患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用α受體阻滯劑。（2）由于α受體阻滯劑常見惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，所以高血壓合并胃炎、潰瘍病患者慎用。（3）α受體阻滯劑在應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)體位性低血壓，患者初始用藥時(shí)最好于睡前服用。服藥過程中需監(jiān)測(cè)立位血壓，預(yù)防體位性低血壓的發(fā)生。單藥應(yīng)用與聯(lián)合治療方案推薦如患者血壓不能很好控制，α受體阻滯劑可與β受體阻滯劑、ACEI、ARB、CCB、利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，但一般不作為首選，常在一線降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用后血壓仍然不達(dá)標(biāo)時(shí)聯(lián)合應(yīng)用。與β受體阻滯劑聯(lián)合用于嗜鉻細(xì)胞瘤患者降壓治療時(shí)，應(yīng)注意用藥順序：首先應(yīng)用α受體阻滯劑，后應(yīng)用β受體阻滯劑；停藥順序?yàn)橄韧Ｓ忙率荏w阻滯劑，后停用α受體阻滯劑。懷疑原發(fā)性醛固酮增多癥的患者行腎素檢查前需停用利尿劑4周，停用β受體阻滯劑、ACEI、ARB、CCB2周，停藥期間的替代降壓藥物可選擇特拉唑嗪、維拉帕米緩釋片。常用α受體阻滯劑的單藥應(yīng)用見表6。固定復(fù)方制劑傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑20世紀(jì)50～60年代是抗高血壓藥物研制初期。鎮(zhèn)靜劑與亞硝酸類具有一定的降壓療效，但作用弱而短暫，現(xiàn)已不在降壓藥物之列；神經(jīng)節(jié)阻滯劑因其不良反應(yīng)大，現(xiàn)臨床上已難尋蹤跡；至20世紀(jì)50年代中后期，交感神經(jīng)末梢抑制藥，如利血平及人工合成的同類藥胍乙啶，成為當(dāng)時(shí)降壓作用好、溫和、不良反應(yīng)較少的一大類藥物；同期還研制出單純血管擴(kuò)張劑雙肼屈嗪；其后，噻嗪類利尿劑的問世真正開始抗高血壓藥物研發(fā)的新時(shí)代。20世紀(jì)60年代后期，繼中樞性降壓藥甲基多巴、可樂定之后，高血壓治療進(jìn)入新型降壓藥物快速發(fā)展時(shí)期。聯(lián)合治療是現(xiàn)代高血壓治療的主要手段之一。固定復(fù)方制劑，采用不同機(jī)制的降壓藥物聯(lián)合，具有協(xié)同降壓和減少不良反應(yīng)作用；而固定劑量、固定配伍的單片復(fù)方降壓藥物還能提高患者對(duì)治療的依從性，減少治療費(fèi)用。傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑是相對(duì)于20世紀(jì)70年代后問世的一批新型降壓藥物而言的，指在20世紀(jì)60年代及70年代初期，采用國(guó)產(chǎn)的傳統(tǒng)降壓藥物所制成各種復(fù)方制劑。盡管這些傳統(tǒng)的固定復(fù)方制劑已不是當(dāng)前抗高血壓治療的主流，但在當(dāng)時(shí)，它不僅創(chuàng)新出聯(lián)合治療的理念，而且，很長(zhǎng)一段時(shí)間在高血壓治療中發(fā)揮了非常重要的作用。分類固定復(fù)方制劑無統(tǒng)一分類，只是人為地將其分為傳統(tǒng)和新型固定復(fù)方制劑兩種。傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑的主要成分為氫氯噻嗪（噻嗪類利尿藥）、利血平（交感神經(jīng)阻滯劑）和雙肼屈嗪（單純血管擴(kuò)張劑），其次為可樂定（中樞性降壓藥）；其他成分，包括鎮(zhèn)靜、中藥、鈣鎂鉀制劑及維生素等輔藥成分。在表7列入的10種傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑中，90%含有氫氯噻嗪、近2/3含利血平、雙肼屈嗪；另有2個(gè)傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑中含可樂定。用藥原則（1）適應(yīng)證：主要適用于輕、中度高血壓患者，尤其是基層、經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的高血壓患者。傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑中，除噻嗪類利尿劑外，主要降壓成分均非目前推薦的常用降壓藥物，雖國(guó)內(nèi)高血壓人群，尤其是基層患者仍常用這些藥物，但尚無科學(xué)、規(guī)范的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更缺乏與新型降壓藥物之間“頭對(duì)頭”的對(duì)照研究。與新型降壓藥物比較，傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑不良反應(yīng)相對(duì)較多。但基于心血管獲益主要來自于降壓本身這一理念，這些傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑具有明確的降壓效果，且價(jià)格低廉，所以，根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南（2010）》及《中國(guó)高血壓基層管理指南》的建議，這些降壓藥物仍可作為降壓治療的選擇，適用于輕、中度高血壓患者。亦可用于難治性高血壓的三、四線藥物治療。輕度高血壓患者可以單藥用于初始治療，也可以與其他新型降壓藥物合理聯(lián)合使用，治療中、重度高血壓患者，如與沙坦類、普利類或CCB等聯(lián)合；因傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑大多含噻嗪類利尿劑，所以，其與RAAS抑制劑聯(lián)用可以增強(qiáng)降壓效果，但需注意監(jiān)控其他非常用降壓藥物（如利血平、可樂定、雙肼屈嗪）所引發(fā)的不良反應(yīng)。（2）禁忌證：①含有利血平的復(fù)方制劑：利血平的主要不良反應(yīng)為通過促進(jìn)胃酸分泌，抑制中樞神經(jīng)及耗竭神經(jīng)末梢兒茶酚胺而引起的不良反應(yīng)。所以，患有消化性潰瘍（消化道出血）、抑郁及長(zhǎng)期大劑量使用、有自殺傾向、竇性心動(dòng)過緩者為禁忌；慎與單胺氧化酶抑制劑聯(lián)用；②含有可樂定的復(fù)方制劑：因可樂定屬中樞抑制劑，抑郁及有自殺傾向者禁用；③含有雙肼屈嗪的復(fù)方制劑：除大劑量可能引起狼瘡樣皮膚改變外，雙肼屈嗪為單純血管擴(kuò)張劑，可反射性引起心率增快及誘發(fā)心絞痛，故不穩(wěn)定性心絞痛患者應(yīng)慎用。（3）注意事項(xiàng)：①宜小劑量應(yīng)用，以減少不良反應(yīng)。小劑量或常規(guī)劑量使用，當(dāng)血壓不達(dá)標(biāo)時(shí)，不主張?jiān)黾觿┝?，因其不良反?yīng)相對(duì)較多，最好選擇聯(lián)合其他不同機(jī)制的降壓藥物；②要了解復(fù)方制劑中的主要成分，以規(guī)避其相對(duì)或絕對(duì)禁忌證；復(fù)方制劑中常含1～2種以上的主要成分，在使用前，應(yīng)了解各成分及其主要的不良反應(yīng)及禁忌證，避免盲目、不恰當(dāng)?shù)芈?lián)用其他降壓藥物；③傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑間不宜聯(lián)合，因其主要成分大都相同或相似，聯(lián)合應(yīng)用，非但不能增加降壓效果，反而使不良反應(yīng)疊加。單用與聯(lián)合治療方案推薦（1）單藥應(yīng)用：盡管大多數(shù)傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，又大多不是高血壓指南推薦的常用降壓藥物，但其價(jià)格低廉，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，仍可作為輕、中度高血壓且無明顯靶器官損傷患者降壓治療的一種選擇。（2）與其他類降壓藥物聯(lián)合：傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑主要成分包括噻嗪類利尿劑及其他二、三線藥物，如交感神經(jīng)阻滯劑利血平、單純血管擴(kuò)張劑雙肼屈嗪、中樞性降壓藥可樂定等，因此，可與其他常用降壓藥物聯(lián)合，用于單藥降壓未達(dá)標(biāo)者，或用于頑固性高血壓的聯(lián)合治療。應(yīng)用沙坦類、普利類、CCB等治療血壓不達(dá)標(biāo)者，可試加用傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑，如復(fù)方利血平片、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、復(fù)方雙嗪利血平片、珍菊降壓片等，其降壓作用肯定，且具有價(jià)格優(yōu)勢(shì)?？傊?，傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑在我國(guó)當(dāng)前情況下，仍有臨床應(yīng)用的空間。但是，應(yīng)認(rèn)識(shí)到傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑的主要降壓成分，除利尿劑外，均非指南推薦的常用降壓藥物，其不良反應(yīng)相對(duì)較多，大多缺乏靶器官保護(hù)及改善預(yù)后的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)；同時(shí)，部分傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑中還含有多種中藥及其他輔助成分，其配方的科學(xué)性、合理性，亦未經(jīng)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證。因此，傳統(tǒng)固定復(fù)方制劑，除作為現(xiàn)代高血壓治療的補(bǔ)充，亦是滿足不同人群的治療需求。新型固定復(fù)方制劑新型固定復(fù)方制劑是相對(duì)于我國(guó)傳統(tǒng)的以血管擴(kuò)張劑和噻嗪類利尿劑等為主要組成成分的固定復(fù)方制劑而言，近年來，國(guó)內(nèi)外開發(fā)上市的主要以抑制RAAS的藥物（ACEI或ARB）與噻嗪類利尿劑和（或）二氫吡啶類CCB為主組成的2種或3種藥物的單片固定復(fù)方制劑。目前我國(guó)市場(chǎng)上尚無3種降壓藥物組成的新型固定復(fù)方制劑。分類目前尚無明確分類，臨床應(yīng)用主要分為兩種類型，即RAAS抑制劑與噻嗪類利尿劑組成的固定復(fù)方制劑和RAAS抑制劑與二氫吡啶類CCB組成的固定復(fù)方制劑。我國(guó)市場(chǎng)上還有降壓藥物與調(diào)脂類藥物或葉酸組成的單片復(fù)方制劑，但這些藥物屬于多效片類型，不屬于單純的降壓藥物。應(yīng)用原則應(yīng)根據(jù)患者的初始血壓水平、適應(yīng)證和患者的耐受程度選擇藥物。新診斷的2級(jí)以上高血壓患者（收縮壓≥160mmHg，或舒張壓≥100mmHg），可在起始治療時(shí)即使用單片復(fù)方制劑。目前正在接受降壓藥物治療但尚未使用單片復(fù)方制劑者，可根據(jù)患者血壓水平換用或加用復(fù)方降壓藥物。血壓水平在140～159/90～99mmHg的1級(jí)高血壓患者可直換用單片復(fù)方制劑；而血壓＞160/100mmHg的2級(jí)或2級(jí)以上高血壓患者也可選擇在單藥治療的基礎(chǔ)上加用合適的復(fù)方降壓藥物。應(yīng)根據(jù)患者病情選擇復(fù)方降壓藥物的種類，這時(shí)既要考慮患者血壓升高的類型，也要充分考慮患者并發(fā)癥等情況。已接受降壓治療的患者，治療過程中出現(xiàn)過的各種不良反應(yīng)是選擇復(fù)方降壓藥物的重要依據(jù)，如服用ACEI出現(xiàn)咳嗽的患者應(yīng)選擇ARB復(fù)方制劑；使用CCB出現(xiàn)踝部水腫的患者則應(yīng)選擇利尿劑組成的復(fù)方制劑；相反，如有痛風(fēng)、血肌酐水平較高或明顯低血鉀傾向則應(yīng)盡可能避免選擇噻嗪類利尿劑所組成的復(fù)方制劑。在使用單片復(fù)方制劑后血壓仍不能控制時(shí)，可選擇增加復(fù)方制劑的劑量，也可以加用第3種降壓藥物，即RAAS抑制劑、CCB與噻嗪類利尿劑3種藥物聯(lián)合使用。方案推薦（1）ACEI/ARB＋噻嗪類利尿劑的固定復(fù)方制劑：噻嗪類利尿劑的不良反應(yīng)是激活RAAS，可造成一些不利于降壓的負(fù)面作用。而與ACEI或ARB聯(lián)用則抵消此不利因素。此外，ACEI和ARB由于可使血鉀水平略有上升，能夠防止噻嗪類利尿劑長(zhǎng)期應(yīng)用所致的低血鉀等不良反應(yīng)。ARB/ACEI＋噻嗪類利尿劑聯(lián)合治療有協(xié)同作用，有利于改善降壓效果。目前此類藥物的組方中噻嗪類利尿劑含量較低，如氫氯噻嗪不超過12.5mg，吲達(dá)帕胺不超過1.25mg，以避免低血鉀及其他代謝不良反應(yīng)的發(fā)生。（2）二氫吡啶類CCB＋ACEI/ARB：前者具有直接擴(kuò)張動(dòng)脈作用，后者通過阻斷RAAS，既擴(kuò)張動(dòng)脈，又?jǐn)U張靜脈，故兩藥具有協(xié)同降壓作用。二氫吡啶類CCB常見產(chǎn)生的踝部水腫，可被ACEI或ARB消除。中國(guó)的CHIEF研究表明，小劑量長(zhǎng)效二氫吡啶類CCB＋ARB初始聯(lián)合治療高血壓患者，可明顯提高血壓控制率。此外，ACEI或ARB也可部分阻斷CCB所致反射性交感神經(jīng)張力增加和心率加快的不良反應(yīng)。新