基因多態(tài)性決定疾病發(fā)生發(fā)展課件

基因多態(tài)性決定疾病的發(fā)生發(fā)展

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室Contents疾病基因多態(tài)性1臨床應(yīng)用2研究注意事項(xiàng)3展望4疾病基因多態(tài)性人類基因多態(tài)性既來源于基因組中重復(fù)序列拷貝數(shù)的不同，也來源于單拷貝序列的變異。通常分為3大類：123限制性片段長度多態(tài)性，即由于單個(gè)堿基的缺失、重復(fù)和插入所引起限制性內(nèi)切酶位點(diǎn)的變化，而導(dǎo)致DNA片段長度的變化。DNA重復(fù)序列的多態(tài)性，特別是短串聯(lián)重復(fù)序列，如小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA，并主要表現(xiàn)于重復(fù)序列拷貝數(shù)的變異。單核苷酸多態(tài)性（SNPs），即散在的單個(gè)堿基的不同，包括單個(gè)堿基的缺失和插入，但更多的是單個(gè)堿基的置換。疾病基因多態(tài)性基因多態(tài)性疾病易感性臨床表現(xiàn)多樣性個(gè)體化治療個(gè)體化治療

個(gè)體化治療主要是指個(gè)體化藥物治療，是一種基于個(gè)體藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)信息，根據(jù)特定人群甚至特定個(gè)體的病情、病因以及遺傳基因信息提供針對性治療和最佳處方用藥的新型療法。致病基因的多態(tài)性使同一疾病不同個(gè)體其體內(nèi)生物活性物質(zhì)的功能及效應(yīng)出現(xiàn)差異，導(dǎo)致治療反應(yīng)性上懸殊，按照基因多態(tài)性的特點(diǎn)用藥，將會(huì)使臨床治療符合個(gè)體化的要求。臨床應(yīng)用人類最早研究基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系是從組織相容性抗原(HLA)基因入手的。這類研究試圖通過比較HLA基因不同位點(diǎn)等位基因在特定疾病患者和正常人群中的分布規(guī)律，來分析HLA基因型在疾病發(fā)生易感性方面的作用。在過去近20年中，國內(nèi)外有大量有關(guān)這方面研究的報(bào)道，研究范圍涉及到臨床醫(yī)學(xué)多個(gè)領(lǐng)域，已發(fā)表的研究工作可以開列出一長串HLA基因多態(tài)性與多種疾病，尤其是與一些自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)的疾病。其中比較有代表性的成果是證明了HLA基因B27等位基因與強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)生明顯相關(guān)。臨床應(yīng)用真正奠定基因多態(tài)性臨床研究工作基石的是Rigat在1990年有關(guān)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因多態(tài)性的研究，他首次證實(shí)ACE基因多態(tài)性不同基因型個(gè)體血清中，ACE活性存在著差異。ACE是體內(nèi)血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化形成血管緊張素Ⅱ的一個(gè)重要限速酶。ACE基因第16號內(nèi)含子中存在缺失（D）和插入（I）多態(tài)性，在人群中可以表現(xiàn)為DD純合子、II純合子和DI雜合子。Rigat的工作證實(shí)，人群中ACE基因DD型者其血清中ACE活性最高，DI型次之，而II型最低。臨床研究

以葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLUT1）基因多態(tài)性探索糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制及其防治為例臨床應(yīng)用在生物體內(nèi)，葡萄糖無法自由通過細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞葡萄糖的攝入需借助細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)糖攝入及糖代謝的第一道關(guān)卡，在介導(dǎo)糖尿病臟器損傷中起非常重要的作用。臨床應(yīng)用人類腎小球系膜細(xì)胞上有GLUT1的存在，系膜細(xì)胞在接受GLUT1基因轉(zhuǎn)染后，這種過度表達(dá)GLUT1基因的系膜細(xì)胞，在生理糖濃度培養(yǎng)條件下，將表現(xiàn)出正常細(xì)胞只有在高糖培養(yǎng)基中才表現(xiàn)出來的細(xì)胞肥大和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增加等改變。這就表明，系膜細(xì)胞GLUT1的功能狀態(tài)對糖攝入的影響在某些情況下可能較細(xì)胞外糖濃度起更重要的作用。因此，糖尿病患者不同個(gè)體間腎臟系膜細(xì)胞GLUT1功能調(diào)控上的差別，有可能是部分患者易患腎臟損害的重要因素。臨床應(yīng)用鑒于上述事實(shí)，我們設(shè)想GLUT1是研究糖尿病腎病一個(gè)理想的候選基因。GLUT1基因在其第2號內(nèi)含子限制性內(nèi)切酶Xba識(shí)別序列中存在一個(gè)點(diǎn)突變，發(fā)生點(diǎn)突變的等位基因其XbaⅠ酶切點(diǎn)消失。因此，根據(jù)攜帶該點(diǎn)突變等位基因的不同，在人群中GLUT1可以表現(xiàn)為三種不同的基因型：XbaⅠ（＋／＋）、XbaⅠ（＋／－）和XbaⅠ（－／－）。臨床應(yīng)用我們對GLUT1基因型在糖尿病及糖尿病腎病患者中的分布進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)XbaⅠ（－）等位基因的攜帶率在糖尿病腎病患者中明顯高于糖尿病無腎病的患者，同時(shí)也比正常人群高。這一結(jié)果初步表明，GLUT1基因多態(tài)性與糖尿病腎病的發(fā)生有關(guān)，攜帶XbaⅠ（－）等位基因的糖尿病患者較不攜帶該等位基因者更容易發(fā)生糖尿病腎病。臨床應(yīng)用因此，在臨床上這種基因類型者應(yīng)該被視為是發(fā)生糖尿病腎病的高危因素。而GLUT1基多態(tài)性的研究，不僅揭示了GLUT1不同基因型個(gè)體在糖尿病腎病發(fā)病率上的差異，還提示我們從GLUT1蛋白的表達(dá)調(diào)控入手，為尋找治療糖尿病腎病的藥物奠定了基礎(chǔ)。研究注意事項(xiàng)123基因的選擇問題樣本量的問題研究設(shè)計(jì)的問題展望從臨床研究出發(fā)，根據(jù)疾病病理生理特征性改變，選擇合適的候選基因分析其多態(tài)性與臨床表型（癥候、轉(zhuǎn)歸、治療反應(yīng)）之間的聯(lián)系，將為臨床上從基因水平認(rèn)識(shí)多基因疾病亞臨床表型的本質(zhì)及有選擇性地采取個(gè)體化治療奠定基礎(chǔ)。因此，對人類基