螺內(nèi)酯在腎臟病中的應(yīng)用課件

螺內(nèi)酯在腎臟病中的應(yīng)用

1.螺內(nèi)酯的利尿作用2.腎臟病中RAAS的作用3.醛固酮脫逸現(xiàn)象4.螺內(nèi)酯的臨床作用機制5.螺內(nèi)酯的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥：a.利尿作用。b.治療高血壓的輔助藥物。c.原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷和治療。d.低鉀血癥的預(yù)防與噻嗪類利尿藥合用，增強利尿效應(yīng)和預(yù)防低鉀血癥。不良反應(yīng)：①高鉀血癥最為多見,常以心律失常為首發(fā)表現(xiàn)；②胃腸道反應(yīng)。此外，尚有低鈉血癥,抗雄激素樣作用或?qū)ζ渌麅?nèi)分泌系統(tǒng)的影響,過敏反應(yīng),腫瘤等。此外，心臟、血管、大腦等均可合成醛固酮，而醛固酮受體也廣泛存在于大腦、血管、心臟等器官的非上皮組織，醛固酮與非上皮組織的醛固酮受體結(jié)合，在介導(dǎo)靶器官炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細胞外基質(zhì)合成及靶器官纖維化中起著重要作用。醛固酮尚可直接作用于腎固有細胞，醛固酮與腎小球系膜細胞醛固酮受體結(jié)合，誘導(dǎo)系膜細胞纖維連接蛋白(FN)及轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等表達。而TGF-β是組織纖維化中最重要的致炎癥因子。醛固酮還可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性增加、上調(diào)乙酰膽堿酯酶(ACE)基因的表達。醛固酮可以通過上調(diào)AngⅡ1型受體的敏感性而增加腎小球毛細血管內(nèi)壓力。因此，腎臟的炎性損傷以及TGF-β等炎癥因子的釋放可促使腎固有的成纖維細胞、炎性的腎實質(zhì)細胞（如MsC）等亦可轉(zhuǎn)分化肌成纖維細胞。在RAAS中AngⅡ的激活，亦可引起一系列的生物學(xué)效應(yīng)：如參與巨噬細胞滲出、血管收縮,內(nèi)皮功能障礙,血小板激活；刺激1型纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的表達；促進血小板源性生長因子(PDGF)、TNF-α、血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）、NF-κB、成纖維細胞生長因子（bFGF）和TGF-β等炎癥因子的激活表達；促進氧化應(yīng)激反應(yīng)?？偠灾谀I臟病中AngⅡ與醛固酮共同作用，從而促進細胞增殖、ECM聚集、抑制ECM降解，最終導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和腎小球硬化。一項針對原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性醛固酮增多癥患者易并發(fā)糖耐量異?；駾M，除了低鉀血癥導(dǎo)致的胰島素分泌受損和胰島素敏感性下降外，過高的醛固酮血癥對胰島素作用所產(chǎn)生的直接效應(yīng)可能是最主要的因素。因此認(rèn)為，醛固酮可能參與了DM的發(fā)生。醛固酮脫逸現(xiàn)象發(fā)生的機制

臨床研究證實長期使用ACEI時，由于通過非緊張素介導(dǎo)的替代途徑(例如糜酶)被激活，AngⅡ和醛固酮水平有恢復(fù)至治療前的趨勢．即“醛固酮脫逸現(xiàn)象”。長期應(yīng)用AT-1拮抗劑存在“Ald脫逸”現(xiàn)象，其原因推測與下列因素有關(guān)(1)有多種因素可以引起Ald分泌，如高鉀、低鈉、糖皮質(zhì)激素、心鈉素、兒茶酚胺等。(2)AT-1拮抗劑劑量不足，抑制AngⅡ和Ald不充分。

醛固酮脫逸現(xiàn)象發(fā)生的機制

(3)Naruse等報道，長期應(yīng)用AT-1拮抗劑，AT-1受體被阻滯，但血漿中升高的AngⅡ通過AT-2受體刺激Ald分泌。(4)研究表明，在心肌重塑中，Ald參與了心肌纖維化和心肌肥厚的發(fā)病過程，它既可受AngⅡ調(diào)節(jié)，又不依賴于AngⅡ的調(diào)節(jié)，且與本身的升壓效應(yīng)無關(guān)。4.螺內(nèi)酯的臨床作用機制

螺內(nèi)酯通過利尿作用，減輕鈉水負(fù)荷，從而通過血流動力學(xué)的作用減輕高壓對腎臟的損傷。更多實驗證明，低劑量螺內(nèi)酯（20mg/d）通過非血流動力學(xué)的機制而延緩腎臟的纖維化，且此作用并不隨劑量的增大而增強，在該劑量范圍內(nèi)并不影響體內(nèi)電解質(zhì)水平。相反有實驗表明大劑量螺內(nèi)酯可以加重高血壓腎臟纖維化，可能是通過上調(diào)醛固酮及其受體表達實現(xiàn)的。Ald能促進高糖環(huán)境下腎小管上皮細胞EMT的發(fā)生,致DN腎間質(zhì)纖維化,而使用螺內(nèi)酯可抑制高糖誘導(dǎo)腎小管上皮細胞的EMT,這可能是其阻遏腎間質(zhì)纖維化的重要機制。實驗表明，螺內(nèi)酯聯(lián)合纈沙坦能減少單側(cè)輸尿管梗阻腎組織脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生,增加抗氧化酶的含量,從而顯著改善UUO大鼠氧化應(yīng)激所致的腎間質(zhì)纖維化.高鈉飲食可使ACEI和(或)ARB降尿蛋白的作用減小，螺內(nèi)酯可能部分通過降低血管緊張素-Ⅱ的敏感性而降低腎小球毛細血管內(nèi)壓力，部分可能通過其排鈉作用，而降低尿白蛋白排泄率（UAER）。在腎性高血壓大鼠實驗中，厄貝沙坦和螺內(nèi)酯皆可改善“血管重塑”（VR），聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)，其機制可能與兩者均可下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶(P-p38MAPK)、CTGF蛋白等表達有關(guān)。綜上所述，螺內(nèi)酯可通過血流動力學(xué)及非血流動力學(xué)的機制而發(fā)揮對腎臟的保護作用，其中，非血流動力學(xué)的機制尤為重要。螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI或ARB能更完全阻斷RAAS激活對機體的損傷，避免“醛固酮脫逸”的影響，從而較單用能更好地發(fā)揮對腎臟、心臟、血管的保護作用。5.螺內(nèi)酯的臨床應(yīng)用《螺內(nèi)酯聯(lián)合依那普利治療早期糖尿病腎病的療效觀察》-實用醫(yī)藥雜志2010-03（27）資料：男38例，女22例；年齡37～79歲：病程2—13年，平均9．4年；患者均無臨床DN表現(xiàn)，且除外急慢性腎炎、糖尿病急性并發(fā)癥、尿路感染、心衰及原發(fā)性高血壓、腫瘤、劇烈運動、藥物等引起的尿蛋白增多；血管超聲無腎動脈狹窄；既往未使用ACEI或ARB。隨機分為依那普利(A)組30例和聯(lián)合治療(B)組30例。方法：兩組患者均接受糖尿病飲食，并予胰島素控制血糖，A組30例予依那普利10mg，1次/d。B組30例依那普利1Omg，1次/d，同時服螺內(nèi)酯20mg，1次/d。兩組療程均為6個月。指標(biāo)：檢測治療前、后兩組血壓、血K＋、FBG、2HPG、HbAlc、UAER、AngⅡ、Ald、Cr、BUN。統(tǒng)計：治療前后數(shù)據(jù)求出x±s

，用t檢驗。一結(jié)果：治療前后兩組患者的UAER均顯著性下降(P﹤0.01)，但B組優(yōu)于A組(P﹤0.01)；兩組治療前后血壓、血K、血糖、HbA1c、Cr、BUN、BMI、Alb均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.0