ANCA相關(guān)性血管炎的診治課件

ANCA相關(guān)性血管炎的診治ANCA相關(guān)性血管炎43959ConsensusConferenceofChapelHill,1994OxfordTextbookofNephrology,1998ANCA相關(guān)性血管炎43959JennetteandFalk,CurrOpRheumatol,2007ANCA相關(guān)性血管炎43959Rheumatology,2007;46:1–11ANCA相關(guān)性血管炎43959感染因子直接介導的血管損傷或功能變化腫瘤細胞介導的血管損傷抗中性粒細胞胞漿抗體介導的血管損傷抗內(nèi)皮細胞抗體介導的血管損傷病理性細胞免疫反應(yīng)和肉芽腫所致的血管損傷病理性免疫復合物沉積于血管壁ANCA相關(guān)性血管炎43959ClassificationtheChapelHillConsensusConferenceof1994Large-vesselvasculitides(2)Medium-vesselvasculitides(2)Small-vesselvasculitides(many)ANCA-associated(5)Non-ANCA-associated(many)ANCA相關(guān)性血管炎43959LargeVesselVasculitides(2)

Takayasu’sarteritisGiantcellarteritisANCA相關(guān)性血管炎43959MediumVesselVasculitides(3)Polyarteritisnodosa(PAN)Kawasaki’sdisease=MucocutaneousLNsyndromeANCA相關(guān)性血管炎43959PolyarteritisNodosa(PAN)40-60歲,男性略多.累及中等血管也可以累及小血管.體重減輕,皮膚損害(紫癜,青斑或網(wǎng)青斑,潰瘍,結(jié)節(jié)),多發(fā)性單神經(jīng)炎,腹痛,睪丸痛,高血壓,關(guān)節(jié)痛/肌痛HBV感染腎損害MRA:動脈瘤和血管狹窄預后:5年存活率:13%(未治療),40%(治療后)ANCA相關(guān)性血管炎43959PolyarteritisNodosa(PAN)ANCA相關(guān)性血管炎43959PolyarteritisNodosa(PAN)ANCA相關(guān)性血管炎43959SmallVesselVasculitides(many)ANCA-associated(5)Wegener’sgranulomatosis(WG)Churg-Strausssyndrome(CSS)Microscopicpolyangiitis(MPA)Drug-inducedANCAvasculitis(丙基硫氧嘧啶,肼苯噠嗪,青霉胺,別嘌呤醇,柳氮磺胺吡啶)Renallimitedvasculitis(RLV)ANCA相關(guān)性血管炎43959Wegener’sGranulomatosis30s-40s為高峰年齡,任何年齡都可.上呼吸道肉芽腫(鼻竇炎,耳炎,鼻衄),下呼吸道癥狀(咯血),可累及眼,鼻和其他器官34%患者可出現(xiàn)中樞和外周神經(jīng)病變腎損害(腎小球腎炎),急性腎衰單純激素治療不能阻止病情進展,75%的患者對CTX有效.ANCA相關(guān)性血管炎43959Wegener’sGranulomatosisANCA相關(guān)性血管炎43959Churg-StraussSyndrome過敏性肉芽腫性血管炎.中年發(fā)病,平均年齡44歲.哮喘,嗜酸性粒細胞增多(>10%),神經(jīng)病變(手套和襪套樣,單/多發(fā)).肺(哮喘,咯血,浸潤).血管炎通常發(fā)生在哮喘的頭3年.60%-70%的患者p-ANCA陽性.ANCA相關(guān)性血管炎43959Churg-StraussSyndromeANCA相關(guān)性血管炎43959MicroscopicPolyangitis(MPA)50歲發(fā)病,男性略占優(yōu)勢累及小動脈,小靜脈和毛細血管.特征性表現(xiàn)為皮膚-肺-腎綜合征(最常見的皮疹為可觸及的紫癜)ANCA陽性率為80%;其中60%為p-ANCA,40%為c-ANCA.ANCA相關(guān)性血管炎43959SmallVesselVasculitides(many)Non-ANCA-associated(many)感染相關(guān)性(HBV,HCV,HIV,CMV,EBV)CTD相關(guān)性(RA,SLE,BD,SS)藥物相關(guān)性(皮膚白細胞破碎性血管炎)Henoch-Schonlein紫癜Goodpasture綜合征冷球蛋白血癥性血管炎炎性腸病性血管炎蕁麻疹性血管炎副腫瘤性血管炎ANCA相關(guān)性血管炎43959CTD相關(guān)性小血管炎DMSLESScANCA相關(guān)性血管炎43959Bechet’sSyndromeT=0T=24hT=48hANCA相關(guān)性血管炎43959HenochSchonleinPurpuraANCA相關(guān)性血管炎43959白細胞破碎性血管炎ANCA相關(guān)性血管炎43959冷球蛋白血癥性血管炎ANCA相關(guān)性血管炎43959AAV的發(fā)病機制細胞因子的作用(IL-1,TNF-a)抗內(nèi)皮細胞抗體(AECA)細胞間粘附分子(ICAM-1和VCAM-1)T細胞、B細胞的作用誘導PMN細胞凋亡增加環(huán)境(SiO2)及藥物(PTU,DHE)因素ANCA相關(guān)性血管炎43959ANCA-associatedVasculitisPossibilepathogeneticmechanismofANCA-associatedvasculitis(OxfordTextbookofNephrology,1998)ANCA相關(guān)性血管炎43959AAV的基本病理特征WG和CSS血管周圍有肉芽腫形成。急性期:中性或嗜酸粒浸潤/中性粒細胞碎裂，慢性期:小血管纖維化,管腔狹窄。腎臟最易受累，92％腎小球可見新月體形成，64.3%患者新月體比例>50％，半數(shù)以上伴腎小球毛細血管袢節(jié)段壞死。絕大多數(shù)存在嚴重的腎小管間質(zhì)病變。皮膚活檢?？梢姷桨准毎扑樾匝苎?。梅潔卉,黎磊石.腎臟病與透析腎移植雜志,2007,16(2):127-34ANCA相關(guān)性血管炎43959AAV的基本病理特征ANCA相關(guān)性血管炎43959AAV的基本病理特征ANCA相關(guān)性血管炎43959ANCA-associatedVasculitis系統(tǒng)/器官臨床共同表現(xiàn)皮膚高出皮膚的紫癜，蕁麻疹腎臟蛋白尿、血尿、腎功能不全、壞死性腎小球腎炎呼吸道呼吸困難，咳嗽，咯血、肺浸潤肺間質(zhì)病變，肺出血神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變（單神經(jīng)炎）

ANCA相關(guān)性血管炎43959ANCA-associatedVasculitis內(nèi)臟/系統(tǒng)(%)MPAWGCSS肉芽腫病變無有有肺浸潤509070上呼吸道359050肌肉/關(guān)節(jié)606050神經(jīng)系統(tǒng)305070腎908045ANCA(%)709050ANCA相關(guān)性血管炎43959ANCAC-ANCA的抗原是Proteinase-390%的Wegener肉芽腫患者有c-ANCAP-ANCA的抗原是MPO(也可以是其他,如彈性蛋白酶,乳鐵蛋白等)與很多疾病相關(guān),如MPA和Churg-Strauss綜合征C-ANCA→Wegener’s→PR-3P-ANCA→MPAandCSS→MPOANCA相關(guān)性血管炎43959ANCAANCA相關(guān)性血管炎43959

間接免疫熒光法（IIF法）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）

歐洲14個小血管炎研究中心開展的對ANCA

檢測方法的評估發(fā)現(xiàn):IIF法聯(lián)合抗原特異性ELISA是值得推薦的。ANCA的檢測ANCA陽性的臨床意義并非所有的ANCA相關(guān)血管炎ANCA均陽性ANCA持續(xù)陽性,不一定表明需要持續(xù)治療,但ANCA從陰性轉(zhuǎn)陽可能預示著疾病活動.8家中心,156名患者。有116例患者達到持續(xù)的臨床緩解，但持續(xù)緩解的時間長短并不意味ANCAs水平下降。在ANCA水平升高的患者中，40％患者在1年中出現(xiàn)疾病復發(fā)。

FinkielmanJD,etal.Antiproteinase3antineutrophilcytoplasmicantibodiesanddiseaseactivityinWegenergranulomatosis.AnnInternMed,2007;147:611-9ANCA相關(guān)性血管炎43959AAVs的診斷

ChapelHill會議AAVs的定義韋格納肉芽腫累及呼吸道的肉芽腫性炎，影響到小至中血管的壞死性血管炎。壞死性腎小球腎炎較常見顯微鏡下多血管炎壞死性血管炎，如小血管炎，少或無免疫沉著物。也可累及小到中等動脈的壞死性動脈炎。壞死性腎小球性腎炎常見、肺毛細管炎較常見Churg-Strauss綜合征累及呼吸道有豐富的嗜酸性粒細胞浸潤和肉芽腫性炎癥，影響小到中等血管的壞死性血管炎伴有哮喘和嗜酸性粒細胞增多鑒別診斷其他系統(tǒng)性疾?。℅ood-partue綜合征、SLE等）感染（細菌性心內(nèi)膜炎/病毒等）惡性腫瘤（肺癌、淋巴瘤、漿細胞?。┧幬锏氖褂茫≒TU等）變應(yīng)性支氣管炎、嗜酸細胞性白血病ANCA相關(guān)性血管炎43959血管炎病情活動情況的評估伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS）Olsen等制定的血管炎活動指數(shù)（VAI）Kallenberg等制定的韋格納肉芽腫的疾病活動評分標準ANCA相關(guān)性血管炎43959伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS）(4周內(nèi))1.系統(tǒng)性表現(xiàn)無不適關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎發(fā)熱（＜38.5）發(fā)熱（＞38.5）過去一月內(nèi)體重下降（1~2Kg）體重下降（＞2Kg）2.皮膚表現(xiàn)無梗死紫癜其他皮膚血管炎潰瘍壞疽多發(fā)肢端壞疽3.粘膜/眼無口腔潰瘍生殖器潰瘍結(jié)膜葡萄膜炎視網(wǎng)膜滲出視網(wǎng)膜出血4.耳鼻喉無流涕/鼻塞鼻竇炎鼻衄結(jié)痂外耳道滲出中耳炎新近耳聾聲嘶/喉炎聲門以下受累3（最高總分）01111236（最高總分）02222466（最高總分）01124666（最高總分）0224444626ANCA相關(guān)性血管炎439598.腎臟無高血壓（收縮壓＞90mmHg)蛋白尿（＞+或＞0.2g/24h)血尿（＞+或10RBC/Hp）肌酐125~249μmol/L250~499μmol/L＞500μmol/L肌酐上升＞10%9.神經(jīng)系統(tǒng)無器質(zhì)性意識模糊/癡呆癲癇發(fā)作（非高血壓所致）腦血管意外脊髓損傷周圍神經(jīng)病變多發(fā)運動單神經(jīng)根炎5.胸部無呼吸困難/喘息肺部結(jié)節(jié)或纖維化胸腔積液/胸膜炎炎性滲出咯血/肺出血大咯血6.心血管無雜音新近出現(xiàn)的心跳漏搏主動脈關(guān)閉不全心包炎新近心肌梗死慢性心衰/心肌病7.腹部無腹痛血性腹瀉膽囊穿孔腸梗死胰腺炎6（最高總分）02244666（最高總分）02444669（最高總分）03699912（最高總分）044881012129（最高總分）0399969說明：①各系統(tǒng)評分有最高限，超過單項最高分以最高總分計，各單項總評分最高63分。②15分以上為活動。治療原則治療方案個體化激素+免疫抑制劑聯(lián)合治療特殊療法（生物制劑、靜脈丙種球蛋白沖擊、血漿置換、透析、特異性免疫吸附）防治感染、維持治療、避免復發(fā)ANCA相關(guān)性血管炎43959藥物治療誘導緩解維持緩解復發(fā)治療誘導緩解CTX＋GC為標準治療方案。能誘導大多數(shù)(70％-85％)患者病情緩解，1年存活率增加至70％-99％。強的松為1mg/kg/d，4-6W，病情控制后，可較迅速減量，治療6個月可減至10mg/d，以10mg/d維持1.5-2年。ANCA相關(guān)性血管炎43959重癥患者（肺出血、小動脈和/或腎小球毛細血管袢纖維素樣壞死、新月體性腎小球腎炎）可給予甲基強的松龍1.0g/d×3-5天沖擊治療后改口服。CTX：口服：2mg/kg/d(1-3mg/kg/d)，至少1年。靜脈：0.75/m2/m；0.6/次×2周，連續(xù)6月；之后2～3月1次，維持1.5-2年。誘導緩解ANCA相關(guān)性血管炎43959CTX治療Meta-analysis,202例患者。CTX：375-1000mg/m2/次,療程6月-1年。完全緩解：112/191(58.6%)，部分緩解：23/191(12.0)，復發(fā)：68/135(50.4%)，無反應(yīng)：40/115(34.8%)?？诜﨏TX更容易誘導緩解（92.7%）,且具有更低的感染和白細胞減少的發(fā)生率(有統(tǒng)計學意義)?？诜桶l(fā)率更高，但無統(tǒng)計學意義。EUVAS，NephrolDialTransplant,2001,16:2018-2027ANCA相關(guān)性血管炎43959CTX的卵巢毒性與累積劑量和年齡有關(guān)ANCA相關(guān)性血管炎43959使用CTX組發(fā)生卵巢功能不全的患者是未使用組的7.8倍。(RR=7.8;95%CI:1.8-33.3;P=0.0007）CTX累積劑量10g以上比10g以下組更容易發(fā)生卵巢功能不全(60%vs18.7%)，危險性為3.2倍(RR=3.2;95%CI:1.02-10;P=0.03)。logisticregression分析提示CTX累積劑量是發(fā)生卵巢功能不全的獨立影響因素(OR=1.31;P=0.01;95%CI:1.06-1.63)。CTX累積量ANCA相關(guān)性血管炎43959在不考慮CTX是否應(yīng)用的情況下，發(fā)生卵巢功能衰竭的SLE患者較正常組具有更高的年齡（37.2vs28.9,P<0.01）。在所有使用CTX的SLE患者中，發(fā)生卵巢功能衰竭的SLE患者較正常組同樣具有更高的年齡（35.8vs28.9,P<0.01）。提示年齡和CTX累積劑量是影響卵巢功能的主要因素,且互為混雜因素。年齡ANCA相關(guān)性血管炎43959不少醫(yī)生認為,兒童的性腺非常嬌嫩,經(jīng)不起CTX的“摧殘”,因此在治療兒童紅斑狼瘡時過分地依靠激素,而拒絕免疫抑制劑,這不是科學的,而是一種“樸素的臨床思維”。青春期以前的孩子,沒有排卵,卵巢還處在靜止期,CTX主要作用于細胞周期的S期，影響DNA合成，對增殖期的細胞殺傷力大，對不活躍的細胞影響不大。楊岫巖,重視在風濕病治療中卵巢的功能.中華風濕病學雜.2003;7(2):65總結(jié)：年齡ANCA相關(guān)性血管炎43959卵巢損傷的早期指征正在成熟的卵泡受到環(huán)磷酰胺損害時,血液中雌激素水平下降,反饋性刺激FSH分泌增多,使得新的一組卵泡開始發(fā)育,發(fā)育中的卵泡對環(huán)磷酰胺的敏感性增高,這樣就可能形成惡性循環(huán),促進環(huán)磷酰胺對卵巢的損害。對于環(huán)磷酰胺和雷公藤制劑治療者,如果定期檢查FSH,可能有助于早期發(fā)現(xiàn)藥物對卵巢損傷,通過及時調(diào)整治療,可避免發(fā)生不可逆的卵巢功能衰竭。梁柳琴，楊岫巖。談?wù)勏到y(tǒng)性紅斑狼瘡患者的妊娠生育問題。新醫(yī)學，2005；36（4）：238其他免疫抑制劑硫唑嘌呤（AZA）2mg/kg/d甲氨蝶呤（MTX）5-25mg/w霉酚酸酯（MMF）1.5g/d來氟米特（LEF）20mg/dEUVASCYCAZAREMDavidJayne,etal.NEnglJMed,2003;3:36~44口服劑量為2mg/kg/d,從誘導治療開始1年可減為1.5mg/kg/d，維持1-2年。比較12月CTX加AZA維持與3月CTX加AZA維持治療的療效，發(fā)現(xiàn)兩組患者在生存率、復發(fā)率、疾病活動度和維持腎功能方面無差異，后者副作用少，但無統(tǒng)計學差異。支持患者病情緩解后及早使用毒性較低的免疫抑制劑AZA。EUVASCYCAZAREMANCA相關(guān)性血管炎43959NORAM開放，隨機，前瞻性，對照。激素+MTXvs激素+CTX，隨訪18月。結(jié)果顯示：兩種方案的誘導緩解率相似：MTX組為83％，CTX組為84％，但MTX組的復發(fā)率高。MTX可作為CTX的替代藥物治療早期的AAV。目前推薦MTX治療僅限于Scr<177umol/L。ArthritisRheum,2005;51:256ANCA相關(guān)性血管炎43959Stegeman等MMF(2g/d)治療13例WG，全部患者均緩解，3例隨訪5-10個月后病情復發(fā)，10例隨訪14個月均維持完全緩解。Nachman等MMF治療12例血管炎，除1例外其他患者臨床血管炎評分明顯改善，6例獲得完全緩解，但有4例癥狀很快復發(fā)。Jayne在11例患者的預試驗中已證實MMF有效，毒性低，用于維持治療1.5-2.0g/d或0.75-1.0g/d約1-2年。AnnRheumDis.2007Jun;66(6):798-802NephrolDialTransplant.2005Dec;20(12):2725-32NephronClinPract.2006;102(3-4):c100-7MMF治療AAVANCA相關(guān)性血管炎43959LEF治療AAV54例WG，26例LEF治療,28例MTX治療。LEF組中,平均7月后有6例患者復發(fā)MTX組,平均6月后有13例患者復發(fā),復發(fā)率高于LEF組(P=0.037)。LEF組中,4例患者中斷治療，2例高血壓，1例周圍神經(jīng)病，1例白細胞減少。30mg/d的LEF能有效防止WG復發(fā),但注意不良反應(yīng)的發(fā)生。Rheumatology(Oxford).2007Jul;46(7):1087-91靜脈免疫球蛋白治療AAVMartinez對22例AAV,靜脈丙球治療9月,13例患者完全緩解,1例部分緩解,7例復發(fā),1例治療失敗。緩解的14例中,8例療效持續(xù)到24周，7例有輕度不良反應(yīng)。Jayn等對34例持續(xù)活動的血管炎患者在經(jīng)典免疫抑制治療后，被隨機地分到靜脈丙球組和安慰劑組，17例患者中14例病情緩解，安慰劑組中，17例患者中僅有6例患者病情改善。3個月后兩組復發(fā)率相似。ArthritisRheum.2008Jan;58(1):308-17QJM.2000;93(7):433-9.血漿置換治療AAV肺泡出血、急性腎衰可血漿置換2-4L/次，每天1次，同時聯(lián)用激素和CTX聯(lián)合沖擊治療后依情況改為隔日或數(shù)日1次。70%的患者通過血漿置換可有腎功能的恢復。副作用有穿刺部位出血、感染等。血漿置換較甲基強的松龍沖擊的腎臟存活率高(依賴透析者85.2％VS63.5%)。急性期患者出現(xiàn)腎衰需要透析，55%-90%的患者能恢復腎功能、脫離透析。生物制劑治療AAV英夫利昔單抗（Infliximab）5mg/kg/d于0，2，6周靜脈注射治療治療顯微鏡下多血管炎取得了一定的療效。32例WG和MPA患者在標準治療基礎(chǔ)上給予英夫利昔單抗，提示英夫利昔單抗可有效控制AASV，盡管停藥后有相當數(shù)量的復發(fā)及感染發(fā)生。MarkA,Little,etal.JAmSocNephrol,2006;17:160-169生物制劑治療AAV利妥昔單抗（Rituximab）是一種鼠人嵌合的抗CD20單克隆抗體，可與CD20+細胞結(jié)合，通過補體激活途徑破壞靶細胞-B細胞，使ANCA滴度下降?？捎糜诃h(huán)磷酰胺治療無效或不能耐受的患者。劑量為每4周375mg/m2?？赏瑫r應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑對抗利妥昔單抗的抗體形成，以提高療效。Rituximab治療難治性WGRituximab：375mg/m2/week×4。10例病人全部緩解，半年內(nèi)完全停用激素。隨訪1年，1例復發(fā)KarimaA.Keogh,etal.Ajrccm2006;173(2)180-187.ANCA相關(guān)性血管炎43959目前治療面臨以下問題早期診斷比較困難，常常延誤治療；治療無特異性，10%-30％常規(guī)治療無效；治療的并發(fā)癥發(fā)生率高；誘導緩解后復發(fā)率高達20％-25％以上；遠期腎存活率低，5年腎存活率不足75％；國內(nèi)外對ANCA相關(guān)性小血管炎的治療尚無十分嚴格的標準化治療方案。ANCA相關(guān)性血管炎43959最新指南ANCA相關(guān)性血管炎43959分型

指南將血管炎分為局部和/或早期型；全身型，伴器官損害；嚴重型，危及生命。ANCA相關(guān)性血管炎43959ANCA相關(guān)性血管炎43959第一型:局部和/或早期型一線治療藥物是CTX或MTX。MTX的復發(fā)率較高。疾病進展、復發(fā)、或者出現(xiàn)局部破壞則應(yīng)該應(yīng)用CTX治療。ANCA相關(guān)性血管炎