非血緣臍血移植的現(xiàn)狀和展望

2014/11/212012.08.18非血緣臍血移植的現(xiàn)狀和展望

2014/11/22提綱

UCBT的現(xiàn)狀和地位；

UCBT存在問題和對策；強化清髓聯(lián)合CSA/短程MTX技術(shù)體系UCBT治療惡性血液病單中心結(jié)果；

UCBT的展望。2014/11/23供者的選擇HLA相合同胞HLA不相合非血緣

骨髓供者非血緣臍血HLA不相合血緣供者、單倍型(骨髓/外周血)8/8HLA基因相合非血緣骨髓30%第一次選擇第二次如何選擇？？2014/11/24無HLA相合的同胞供者，如何選擇？HLA不全相合非血緣外周血？非血緣臍血？親緣單倍體？MaryEapen,Vanderson

Rocha,etal.LancetOncol.2010;11(7):653–660.KarenK.Ballen,etal.Blood,2012,119:1972-1980.StephenR.Spellman,etal.Blood,2012,120:259-265.ClaudioAnasetti,et

al.BiolBloodMarrowTransplant,2012,18:S161-S165.2014/11/25HLA不全相合非血緣外周血？非血緣臍血？親緣單倍體？KarenK.Ballen,etal.Blood,2012,119:1972-1980.2014/11/26Blood,2012,119:1972-1981HLA不全相合非血緣外周血？非血緣臍血？親緣單倍體？2014/11/272014/6/28AllogeneicStemCellSourcesbyRecipientAge2014/11/28UnrelatedDonorStemCellSources

byRecipientAge2014/11/29UnrelatedCordBloodTransplantsbyAge

RegisteredwiththeCIBMTR2014/11/210

臍血移植在歐洲臍血移植在日本臍血移植在美國成人兒童世界上臍血造血干細胞移植現(xiàn)狀>600例>400例>1000例，占非血緣移植近50%成人>500例兒童400例2014/11/211BMDW：Therewere600,000cordbloodunitsstoredinpublicbanksworldwide.

China

hasalmost

74,000

cordbloodunitsfrozenin7publiccordbloodbanksforscreeninganduse.http:///index.php?id=statistics_cordblood2014/11/212中華醫(yī)學會血液學會造血干細胞移植應(yīng)用學組中國HSCT2012年美國3.1億人口HSCT2萬例中國13億人口HSCT小于0.4萬例2014/11/213提綱

UCBT的現(xiàn)狀和地位；

UCBT存在問題和對策；強化清髓聯(lián)合CSA/短程MTX技術(shù)體系UCBT治療惡性血液病單中心結(jié)果；

UCBT的展望。2014/11/214CBT存在的問題感染低含量有核細胞及CD34+細胞（僅為BMT1/10）植入延緩、植入失敗出血移植相關(guān)死亡2014/11/215CBT存在的問題高比例Na?veT淋巴細胞低比例成熟記憶淋巴細胞樹突狀細胞預(yù)處理的毒性過度的GVHD預(yù)防移植后免疫重建延遲感染移植相關(guān)死亡2014/11/216克服植入不良和植入延緩

加速免疫重建，減少移植后感染，降低移植后復(fù)發(fā)率。早期確診移植排斥，及早挽救治療。建立臍血移植技術(shù)體系臍血移植存在的問題和解決思路適合中國人移植，并易于推廣?？傮w構(gòu)思和技術(shù)方案2014/11/217UCBT治療惡性血液病技術(shù)體系建立

強化清髓預(yù)處理方案更深的清除腫瘤細胞、摧毀免疫系統(tǒng)、促進植入；

弱化預(yù)防GVHD方案——CSA聯(lián)合短程MMF保護臍血中有限的T淋巴細胞，利用植入，避免ATG引起病毒感染，加快免疫重建，降低復(fù)發(fā)率；

STR-PCR密切檢測供受者嵌合度早期診斷GF，早期挽救治療，降低移植相關(guān)死亡率；

UCBT后PES的危險度分層和干預(yù)2014/11/218強化清髓預(yù)處理方案：最大限度的清除腫瘤細胞、摧毀免疫系統(tǒng)，促進植入、降低復(fù)發(fā)率；采用TBI/CY+Ara-CBU/CY+FluBU/CY+Ara-C強化清髓預(yù)處理弱化預(yù)防GVHD早期確定GF早期解救UCBT技術(shù)體系強化清髓預(yù)處理弱化預(yù)防GVHD早期確定GF早期解救UCBT技術(shù)體系不含ATG預(yù)防GVHD--CsA/MMF方案保護CB的Tcells，有益于植入；降低由ATG導致的免疫重建的延緩；降低移植后的感染。強化清髓預(yù)處理弱化預(yù)防GVHD早期確定GF早期解救UCBT技術(shù)體系移植排斥早期診斷早期解救

采用STR-PCR技術(shù)檢測16個基因位點，移植后每周密切監(jiān)測；移植后30天明確診斷GF；早期進行二次移植解救治療。強化清髓預(yù)處理方案：最大限度的清除腫瘤細胞、摧毀免疫系統(tǒng)，促進植入、降低復(fù)發(fā)率；采用TBI/CY+Ara-CBU/CY+FluBU/CY+Ara-C強化清髓預(yù)處理弱化預(yù)防GVHD早期確定GF早期解救UCBT技術(shù)體系不含ATG預(yù)防GVHD--CsA/MMF方案保護CB中的Tcells，有益于植入；降低由ATG導致的免疫重建的延緩；降低移植后的感染。移植排斥早期診斷早期解救

采用STR-PCR技術(shù)檢測16個基因位點，移植后每周密切監(jiān)測；

移植后30天明確診斷GF；早期進行二次移植解救治療。2014/11/219選擇臍血需要注意的問題HLA、TNC、CD34和CFU；NIMA在臍血選擇中位置？供受者HLA相合在選擇臍血中位置？HLA-Cw不合在臍血移植中作用？受者HLA抗體的影響；ABO血型的影響。2014/11/220如何選擇臍血？歐洲Eurocord：HLA4-6/6:TNC≥3×107/kg，CD34≥2×105/kg；TNC＞5×107不增加植入非惡性血液病患者,HLA5-6/6:TNC≥3.5×107/kg雙份臍血，HLA4-6/6:TNC≥3×107/kg,雙份之間HLA不合應(yīng)盡量<1/6個位點，且雙份TNC均≥1.5×107/kgEliane

Gluckman,et

al.BritishJournalofHaematology,2011,154,441–447.美國NYBC(NewYorkBloodCenter)

：HLA5-6/6:TNC≥2.5×107/kg,HLA4/6:TNC≥5×107，更高能促進植入非惡性血液病患者同Eurocord

JulietN.Barker,etal.Blood,2011;117:2332-2339.JulietN.Barker,etal.Blood,2010115:1843-1849.日本DepartmentofHematologyandOncology,UniversityofTokyo：HLA4-6/6:TNC≥2×107/kg；無合適供者＜2×107也可以考慮

SatoshiTakahashi,et

al.IntJHematol.2006,84(4):359-362

中國臍血移植協(xié)作組臍血的選擇HLA相合（供受者）TNC(107/Kg)CD34(105/Kg)小管復(fù)蘇后回收率(%)冷凍前小管復(fù)蘇冷凍前小管復(fù)蘇6/6位點相合>2.53.0*>2.0>1.2>1.0≥80－855/6位點相合>3.54.0*>3.0≥1.5>1.2≥80－854/6位點相合>4.0>3.55.0*>3.5>3.0>1.8>2.0>1.7>1.8≥80－85*歐洲標準；注：在TNC和CD34確定后選擇CFU或CFU-GM高的臍血。

2014/11/222提綱

UCBT的現(xiàn)狀和地位；

UCBT存在問題和對策；強化清髓聯(lián)合CSA/短程MTX技術(shù)體系UCBT治療惡性血液病單中心結(jié)果；

UCBT的展望。2014/11/223強化清髓+CsA/短程MMF等UCBT技術(shù)治療惡性血液病孫自敏劉會蘭耿良權(quán)湯寶林鄭昌成朱小玉童娟姚雯張磊王興兵丁凱陽王祖貽安徽省立醫(yī)院血液科2014/11/224病例來源：安徽省立醫(yī)院血液科統(tǒng)計時間：2000.4－2013.12UCBT治療惡性血液病239例；強化清髓聯(lián)合CSA/短程MMF技術(shù)體系187例；非強化清髓方案52例。技術(shù)體系的實施病例資料2014/11/225病人情況全部患者隨訪至2014年7月31日，中位隨訪時間為27（7~89）月項目數(shù)值性別男（%）125（66.8）女（%）62（33.2）年齡：中位（范圍）（歲）15（2-51）體重：中位（范圍）（Kg）47（12-100）疾病危險度高危難治（%）147（78.6）診斷

ALL（%）96（51.3）

AML（%）58（31.0）

CML（%）22（11.8）

MDS（%）

MAL（%）7（3.7）4（2.1）2014/11/226HLAlociSingle-unit，N（%）162（86.6）*HLA6/6locimatched（％）24（14.8）

5/6locimatched（％）92（56.8）

4/6locimatched（％）46（28.4）Double-units，N（%）25（13.4）*HLA-A，B，DRlowresolutionUCBTwithintensifiedmyeloablativeconditioningwithoutATGforhematologicalmalignanciesPatients’generaldata2014/11/227臍血來源于公共臍血庫212份（187例）廣東庫廣州分庫50份；上海庫43份；四川庫34份；北京庫32份；廣東庫29份；山東庫16份；天津庫7份；浙江庫1份。2014/11/228Day-7-6-5-4-3-2-10+1TBI12Gy(3GyBid×2d)CY120mg/kg(60mg/kg.d×2d)Ara-C8g/m2(2g/m2q12h×2d)G-CSF

5μg/kg/d＊BCNU

250mg/m2CsA3mg/kg/d

MMF30mg/kg/dTBI/CY/Ara-C聯(lián)合CSA短程MMF方案適用于≥14歲淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤和髓細胞白血病，或進展期進行移植患者。技術(shù)體系的實施2014/11/229Day-8-7-6-5-4-3-2-10+1BU

12.8mg/m2(0.8mg/m2q6h×4d)CY120mg/kg(60mg/kg.d×2d)Flu

120mg/m2(30mg/m2×4d)＊BCNU

250mg/m2CsA3mg/kg/d

MMF30mg/kg/dBU/CY/Flu聯(lián)合CSA短程MMF方案適用于＜14

歲淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤和髓細胞白血病，或不能接受放射治療的患者。技術(shù)體系的實施2014/11/230Day-9-8-7-6-5-4-3-2-10+1BU

12.8mg/m2(0.8mg/m2q6h×4d)CY120mg/kg(60mg/kg.d×2d)Ara-C8g/m2(2g/m2q12h×2d)G-CSF

5μg/kg/d＊BCNU

250mg/m2CsA3mg/kg/d

MMF30mg/kg/dBU/CY/Ara-C聯(lián)合CSA短程MMF方案適用于＜14

歲髓細胞白血病，或不能接受放射治療的成人髓細胞患者。技術(shù)體系的實施2014/11/231強化清髓UCBT技術(shù)體系移植相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)防：病毒感染、VOD、HC、血制品的輸入等；植入檢測：運用STR-PCR技術(shù)：檢測16個等位基因，移植后7，14，21天留取受者外周血標本，移植后30，60，90天留取受者骨髓檢測供受者嵌合狀態(tài)。技術(shù)體系的實施2014/11/232UCBTwithintensifiedmyeloablativeconditioningwithoutATGforhematologicalmalignanciesItemTBI/Ara-c/CYN=109

Flu/BU/CYor

Ara-c/BU/CYN=78PAge,year（range）21（10-51）9（2-46）

0.00Weight,kg（range）56（34-100）30.5（12-72）

0.00TNC×107/kg（range）3.4（1.71-6.76）4.8（2.43-13.17）

0.00CD34×105/kg（range）1.81（0.62-6.02）2.5（0.81-11.2）

0.00Engraftment,Rate%（N）98.17（107）92.56（71）

0.17ANC>0.5×109/L,d(range)19（13-37）15（12-37）

0.00Plt>20×109/L,d（range)38（17-112）36（15-90）

0.432014/11/233

1.提高植入率、縮短植入時間

18(12~37)天結(jié)果和討論UCBT后粒細胞植入率和植入速率強化清髓187例與非強化清髓52例對比解決了UCBT植入不良和植入延緩問題97.33%2014/11/234ItemTBI/Ara-c/CYN=109

Flu/BU/CYorAra-c/BU/CYN=78PvaluePES,N（%）72（66.1）69（88.5）0.000Ⅲ-ⅣaGVHD,n（%）10/107（9.4）16/72（22.2）>0.05cGVHD(limited),n（%）16/96（16.7）10/69（14.5）>0.05Sepsis,n（%）37（34）

13（16.7）0.009CMVbloodinfection,n(%)74（67.9）52（66.7）

0.11HC,n（%）8（8.2）

7（11.7）>0.05ComplicationsAllpatientsfollowedupto07/31/2014Results2014/11/235

2.該技術(shù)體系降低移植后復(fù)發(fā)率結(jié)果與討論187例患者UCBT后復(fù)發(fā)情況2014/11/236技術(shù)方案實施獲得理想的療效2014/11/237UCBTwithintensifiedmyeloablativeconditioningwithoutATGforhematologicalmalignancies2014/11/238供受者ABO血型對移植療效的影響ABO相合n=82例；次要不合n=52例；主要不合n=32例；主次均不合n=11例2014/11/239供受者ABO血型對移植療效的影響ABO相合n=82例；次要不合n=52例；主要不合n=32例；主次均不合n=11例本組UCBT后患者無純紅再障的發(fā)生。2014/11/240UCBTwithintensifiedmyeloablativeconditioningwithoutATGforadvancedhematologicalmalignancies序號姓名年齡診斷移植時間生存（月）1趙×18CML-BC-ALL2007/9/1779+2劉×25CML-BC-ALL2008/5/1071+3許××16AML-M5(MDS轉(zhuǎn))NR2008/5/1854洪××6ANLL-M2(NR3),BM原始92％，發(fā)病時眼眶巨大綠色瘤2008/6/970+5王××13ALL-NR2(骨髓原＋幼88％)2008/9/2266劉××19AML-M2-二次復(fù)發(fā)骨髓原始87％2008/10/2567程××17混合細胞白血病(B伴髓)-NR2009/2/958袁××28CML-BC-ALL2009/11/2329包××29ALL(B高危）NR42009/11/30810賀××19CML-BC-AML2010/5/22511王××30ALL(NR5P190)2010/6/1246+12余××26T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病(縱膈大包塊，NR)2011/2/181813彭×21ALL/淋巴母細胞淋巴瘤(T細胞，難治性,頸部、頜下、腋下、右肘部、腹股溝多枚腫大淋巴結(jié)，最大5×4cm2)NR2011/4/2936+14馬××12ALL-commonB(高危WBC16.8萬)復(fù)發(fā)早期，未誘導2012/3/2425+15許××8ANLL-M2(t(8;21),-Y),NR2(移植時原始細胞70%)2012/6/123+16曹××13ANLL-M5,NR2012/10/19417葉×25ANLL-M5,NRALL(T,高危)NR32013/3/213+18劉×36AML-M5(初發(fā)WBC99.6×109/L,MLL-6,MLL-EV,EVI1)，NR22013/4/20719韓××15ALL(BCR/ABLP190+,伴E-255K突變，多種核型),CNSL,NR2013/5/112+20王××6ANLL-M2，NR2，初發(fā)WBC18萬2013/6/28421王××23ALL-B,NR3,BM原始細胞79%2013/7/129+22歲××4ALL-B（初發(fā)WBC5.8萬）,NR3骨髓原始細胞93%2013/12/74+進展期UCBT

N=22例ALL患者11例，存活8例2014/11/241結(jié)果與討論采用不含ATG的預(yù)防GVHD方案加速移植后的免疫重建，減少病毒感染的發(fā)生。移植后T細胞亞群重建CD3+CD8+于2個月達正常范圍，CD3+及CD3+CD4+絕對值中位數(shù)于6個月達正常范圍，明顯早于國外采用ATG作為GVHD預(yù)防的研究結(jié)果。2014/11/242結(jié)果與討論運用STR-PCR技術(shù)密切監(jiān)測供受者嵌合狀態(tài)，早期確定原發(fā)性植入失敗(GF)并及時挽救治療STR-PCR技術(shù)：將傳統(tǒng)的42天判斷植入失敗的方法提前至30天，為GF患者贏得了挽救治療的時間；挽救治療——二次移植：國際上首次采用RIC的體內(nèi)去T的單倍體移植對5例患者實施挽救移植，均獲得了移植成功，目前存活3例。2014/11/243UCBT與MRD對比Huilan

Liu,ZiminSunetal.BMT,2014,1-72014/11/244UCBT與MRD對比Huilan

Liu,ZiminSunetal.BMT,2014,1-72014/11/245UCBT與MRD對比Huilan

Liu,ZiminSunetal.BMT,2014,1-72014/11/246技術(shù)體系與國外同類技術(shù)的比較研究機構(gòu)植入率中性粒細胞植入時間（天）血小板植入時間（天）TRM感染率EUROCORD(歐洲2010)88%24（4-73）38（11-253）23%--CIBMTR(國際2013)78%204631%--JCBBN(日本2012)78%24（11-51）----細菌：66%真菌：12%病毒：43%COBLT(美國2008)79.9%27(11-90)174(21-353)--細菌：77%真菌：33%病毒：61%NYBC(美國紐約2010)74%--------本研究（2013）97.3%18(12-37)37(17-112)24.9%細菌：54.5%真菌：25.1%病毒：22.5%本技術(shù)體系的療效明顯優(yōu)于或相當于其他國家的療效2014/11/247技術(shù)體系與國外同類技術(shù)的比較研究機構(gòu)移植后復(fù)發(fā)率總生存率無白血病生存率急性GVHD慢性GVHDEUROCORD(歐洲2010)2年：43%2年：63%2年：49%II-IV：12%10%CIBMTR(國際2013)2年：32%2年：33%2年：30%II-IV：27%24%JCBBN(日本2012)2年：43%2年：42%2年：36%II-IV：37%24%COBLT(美國2008)2年：19.9%2年：49%--II-IV：41.9%20.8%NYBC(美國紐約2010)3年：21%----II-IV：49%37%本研究（2013）3年：12%3年：61.2%3年：58.6%II-IV：28.3%16.3%本技術(shù)體系的療效明顯優(yōu)于或相當于其他國家的療效48UCBTPES的研究PES組與無PES組特點2000.4-2010.7112

(74vs.38)例PES高危因素探討40例PES高危因素分級56例重度PES干預(yù)2012.3-2013.556例PES組與無PES組特點2000.4-2010.7112

(74vs.38)例PES高危因素探討40例49PES危險因素分級的探討

N=56例1年OS50PES患者危險因素分層干預(yù)前后對比分析1年OS2014/11/2512000.4－2014.09

移植總例數(shù)646例，UCBT339例。88865755105臍血移植--在安徽省立醫(yī)院迅速發(fā)展872014/11/252病例1患者，男，20歲，73kg；2008年10月確診ALL（BCR/ABLP190+

），首次誘導一療程CR，鞏固治療兩療程。移植前因為經(jīng)濟問題未服伊馬替尼；患者與胞姐HLA配型為半相合，要求HSCT；采用何種移