兒童重度哮喘診斷與治療

兒童重癥哮喘診斷與治療PetrPohunekPaediatricpulmonology2ndfacultyofmedicineUniversityhospitalMotolPrague,CzechRepublic兒童重癥哮喘兒童哮喘大多數(shù)為輕度大多數(shù)兒童患者對低劑量的ICS有良好反應(yīng)（200ug/天以下）重癥哮喘是一種異質(zhì)性多表型疾病，臨床上造成困擾的重癥哮喘只占兒童哮喘患者總數(shù)的不到5%，但其花費占所有哮喘患兒總花費的30%-50%。兒童和青少年人群對不良預(yù)后缺乏足夠的認(rèn)識，這在初級醫(yī)療和二級醫(yī)療中都是可以避免的一個重要因素。在這種環(huán)境下，給予重癥哮喘患者正確的治療顯得尤為必要。

Bozzetto,Saraetal,CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):16-21墨爾本哮喘研究在1964年，墨爾本哮喘研究已經(jīng)建立起來，目的是描述兒童哮喘患者到50歲時的臨床表現(xiàn)和肺功能結(jié)果。初始入組的兒童數(shù)量為479，最終346例完成研究，其中197例完成了肺功能測量。從7歲開始，每7年一次隨訪，直到50歲時。1.Control(C)orsubjectswithoutasthma:105childrenwhohadneverwheezed.2.Mildwheezybronchitis(MWB):74childrenwithfewerthan5episodesofwheezingassociatedwithbronchitisorrespiratorytractinfection.3.Wheezybronchitis(WB):104childrenwith5ormoreepisodesofwheezingassociatedwithbronchitisorrespiratorytractinfection.4.Asthma(A):113childrenwithwheezingnotassociatedwithrespiratorytractinfection.5.Severeasthma(SA):83childrenwiththeonsetofsymptomsbefore3yearsofage;JAllergyClinImmunol2014:133:1572-8墨爾本哮喘研究50歲時對于兒童時期在輕度喘息性支氣管炎/喘息性支氣管炎組哮喘緩解的比率為64%，對于兒童時期在哮喘組緩解比率是47%，兒童時期在重癥哮喘組緩解比率15%結(jié)論是成人時期的臨床和肺功能結(jié)果極度依賴于兒童期哮喘的嚴(yán)重度。成年后的肺功能減少在兒童期已經(jīng)確立，但是不會出現(xiàn)減少的更快在成年期盡管會有持續(xù)的癥狀。兒童重癥哮喘定義EurRespirJ2014;43:343–373根據(jù)ATS/ERS的建議，大于6歲的兒童，重癥哮喘定義為每日吸入高劑量糖皮質(zhì)激素（ICS）（每天＞800ug的布地奈德或可產(chǎn)生相同效果的其他藥物）或服用第2種控制藥物（長效β受體激動劑或者白三烯調(diào)節(jié)劑或者茶堿）長達(dá)1年，或為防止哮喘進(jìn)展至不可控制而全身應(yīng)用激素治療，或即使采取上述治療仍未控制的哮喘。什么是高劑量ICS？WhatishighdoseICS?ICS高劑量（/日）6-12歲12歲以上二丙酸倍氯米松800(DPI或CFCMDI)320(HFAMDI)≥1000(DPI或CFCMDI)≥500(HFAMDI)布地奈德800(MDI或DPI)≥800(MDI或DPI)環(huán)索奈德≥160(HFAMDI)≥320(HFAMDI)氟替卡松500(HFAMDI或DPI)≥500(HFAMDI或DPI)糠酸莫米松500(DPI)≥800(DPI)曲安奈德1200≥2000氫氟烷-134a（HFA）重癥哮喘關(guān)于不能控制的界定符合以下4種情況中的一種，即可確診：1、癥狀很難被控制：ACQ（哮喘控制問卷）評分持續(xù)高于1.5分；ACT（哮喘控制測試）少于20；（或根據(jù)全國哮喘教育和預(yù)防計劃或GINA指南定義為“不能很好控制”）。2、經(jīng)常惡化：在前1年中2次或者多次全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療（每次大于3天）。3、嚴(yán)重惡化：在前1年中至少1次有過住院、入住ICU和使用機械通氣。4、氣道炎癥浸潤：在停用相關(guān)的支氣管擴張劑之后，第一秒用力呼氣量（FEV1）少于80%的預(yù)計值（關(guān)于減少的FEV1或者用力肺活量（FVC），定義為小于正常的下限）。EurRespirJ2014;43:343–373臨床疑難的重癥哮喘難以治療的哮喘可能的原因：共患病藥物依從性、吸入技術(shù)吸煙持續(xù)過敏源暴露環(huán)境暴露心理因素治理嚴(yán)重抵抗的哮喘（STRA）（盡管已接受高劑量藥物）考慮指南推薦以外的治療方法兒童重癥哮喘分類HedlinGetal,EurRespirJ2010;36:196-201臨床疑難重癥哮喘的診斷流程1確定哮喘的診斷（排除其他可能疾?。?檢查有無并發(fā)癥3檢查治療依從性4檢查吸入技術(shù)5檢查環(huán)境暴露6確定表型7確保治療可控的情況下，觀察治療的反應(yīng)兒童重癥哮喘的診斷第一步：排除其他可能的診斷許多不同的疾病可能與哮喘有著相似的表現(xiàn)：肺結(jié)核、囊性纖維化、間質(zhì)性肺病、原發(fā)性纖毛運動障礙、支氣管肺發(fā)育不良和早產(chǎn)、異物吸入、閉塞性細(xì)支氣管炎和呼吸道畸形如氣管支氣管，這些疾病都應(yīng)鑒別排除。在年齡較大的兒童中，如果有和哮喘類似的表現(xiàn)，應(yīng)考慮與呼吸功能失調(diào)（如聲帶功能障礙等）鑒別診斷。

Bozzetto,Saraetal,CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):16-21常規(guī)診斷測試有助于鑒別：肺功能和支氣管舒張試驗。相比成人來說，重癥哮喘兒童的肺功能損害比成年人要小的多，這是因為許多兒童在無癥狀時期，肺功能檢查往往正常。懷疑患兒患有重癥哮喘時，應(yīng)將支氣管激發(fā)試驗和運動試驗作為一種常規(guī)檢測和評估氣道高反應(yīng)的手段。高分辨率計算機斷層掃描（HRCT）有助于鑒別診斷，但是并不推薦作為常規(guī)檢查手段。支氣管鏡檢查與支氣管肺泡灌洗（BAL）可明確致病原因，而且此種方法還可研究氣道炎癥的類型，但是這兩種方法同樣也不推薦作為常規(guī)檢查手段。兒童重癥哮喘的診斷

Bozzetto,Saraetal,CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):16-21臨床疑難重癥哮喘的診斷肺功能：可逆性評價（排除持續(xù)性氣流受限）胸部X片或HRCT發(fā)汗試驗（囊性纖維化篩查）纖毛功能檢測（鼻呼出氣NO檢測）免疫學(xué)排除免疫缺陷排除系統(tǒng)性疾?。ㄊ人嵝粤＜?xì)胞肉芽腫，血管炎性肉芽腫，嗜酸性粒細(xì)胞增多癥）誤吸，GERD纖支鏡排除氣道惡性病變或缺陷排除外部因素導(dǎo)致的氣道阻塞（血管壓迫）支氣管肺泡盥洗、活檢（炎癥類型、重構(gòu)）排除其他可能診斷臨床疑難重癥哮喘的診斷肺功能流速-容量環(huán)FEV1

，MEF50（MEF25

）體積描記法TLC，F(xiàn)RC，RV，RAW重復(fù)呼吸洗脫技術(shù)LCI支氣管舒張試驗可逆性測試，支氣管擴張后變化值甲乙酰膽堿激發(fā)試驗運動試驗運動耐力運動誘發(fā)支氣管痙攣臨床疑難重癥哮喘的診斷阻塞性病變（除外哮喘）氣管/支氣管軟化癥狹窄外物壓迫聲帶功能障礙閉塞型氣道病變閉塞型氣道病變閉塞型氣道病變臨床疑難重癥哮喘的診斷第二步檢查并發(fā)癥過敏性鼻炎（鼻竇炎）耳鼻喉檢查，x線，CT胃食管返流PH探測，MCI肥胖食物過敏過敏源檢測真菌過敏曲霉菌、念珠菌心理因素焦慮抑郁臨床疑難重癥哮喘的診斷第三步檢查依從性及吸入技術(shù)核查被動/主動吸煙病史詢問往往不充分呼出氣CO監(jiān)測，尿可替寧檢測檢查處方的頻次ICS、SABA詢問實際用藥劑量實際用藥量/一周處方劑量（e.g.9/14）檢查吸入技術(shù)吸入器的使用儲霧罐的使用最常見的導(dǎo)致癥狀持續(xù)的原因是沒有采取正規(guī)的治療。50%重癥哮喘患兒其癥狀呈持續(xù)性且哮喘癥狀控制不良，這是由于不恰當(dāng)?shù)闹委熞鸬模槕?yīng)性不好、不恰當(dāng)?shù)氖褂梦肫鳎┡R床疑難重癥哮喘的診斷第四步檢查其他危險因素NASID過敏既往病史暴露測試環(huán)境暴露地理氣象信息環(huán)境污染與癥狀的關(guān)聯(lián)臨床疑難重癥哮喘的診斷過敏測試皮膚點刺試驗標(biāo)準(zhǔn)化過敏原個體化檢測過敏性支氣管肺真菌病檢測S-IgE檢測食物過敏原過敏原抗原組分檢測過敏性支氣管肺真菌病檢測環(huán)境評估過敏原隔離建議過敏原隔離隨訪臨床疑難重癥哮喘的診斷炎癥類型血細(xì)胞分類FeNO痰嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)生物標(biāo)記物尿白三烯E4Th2炎癥因子（骨膜蛋白，氯離子通道配體-1/CLCA-1）致敏源檢測吸入過敏原真菌NSAID氣道重構(gòu)使用支擴劑后的肺功能（FEV1，F(xiàn)EV0.5，MEF）上皮下網(wǎng)狀基底膜增厚HRCTSaglaniS,etal.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,2007,176(9):858-864.第五步確定重癥哮喘表型臨床疑難重癥哮喘的診斷生物標(biāo)記物血EOS痰EOSECP尿白三烯E4Th2炎癥因子（骨膜蛋白，氯離子通道配體-1/CLCA-1）血EOS異常的患兒均有氣道EOS浸潤；但是，血EOS正常的患兒也有76%存在氣道EOS浸潤（58/76）UllmanN,etal.Allergy2013;68(3):402-6臨床疑難重癥哮喘的診斷生物標(biāo)記物血EOS痰EOSECP尿白三烯E4Th2炎癥因子（骨膜蛋白，氯離子通道配體-1/CLCA-1）WoodrhfPG,etal.AJRCCM2009臨床疑難重癥哮喘的診斷生物標(biāo)記物血EOS痰EOSECP尿白三烯E4Th2炎癥因子（骨膜蛋白，氯離子通道配體-1/CLCA-1）SongJS,etal.Allergy2015;70:674-681臨床中如何診斷兒童重癥哮喘評估癥狀發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度、誘發(fā)因素、時程、對藥物的反應(yīng)正確的診斷評估依從性和吸入技術(shù)檢查有無并發(fā)癥如果重癥-治療抵抗的哮喘診斷成立，可使用上述可用的工具精確的確定表型，以指導(dǎo)個體化靶向治療兒童重癥哮喘治療對于兒童STRA患者來說，并沒有太多有證可循的治療方案?，F(xiàn)在可用的數(shù)據(jù)來自于中度或者輕度兒童哮喘或者成年人嚴(yán)重哮喘研究的推斷。皮質(zhì)激素對于治療哮喘來說，仍是主要的治療措施，但是STRA包括一些盡管使用了皮質(zhì)醇治療仍不能控制癥狀的情況。

對于ICS不能控制的兒童哮喘患者來說，下一步應(yīng)該考慮使用長效β激動劑和白三烯受體拮抗劑，同時也可嘗試強的松龍治療。如果臨床效果明顯，藥物劑量應(yīng)當(dāng)逐漸減少到最低有效劑量。

在兒童中，類固醇療效的檢測可能主要依賴于兒童臨床癥狀的改善，下面列幾個指標(biāo)：哮喘控制測試；控制癥狀時減少了支氣管擴張劑的使用；預(yù)先使用支氣管擴張劑后FEV1得到改善；誘導(dǎo)痰細(xì)胞結(jié)構(gòu)正?；蛘逨eNO水平正常。

Bozzetto,Saraetal,CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):16-21SMART治療法是，維持治療使用裝有布地奈德或福莫特羅維的吸入器，這在成年人中的搶救治療中已經(jīng)證實有效。在兒童中的試驗可以考慮進(jìn)行，但是SMART在兒童中的使用和療效依舊存在爭議。治療重癥過敏性哮喘可使用抗IgE抗體奧馬珠單抗，該藥較為安全。目前還沒有證據(jù)表明，取得最佳療效所對應(yīng)的最低血清IgE值。最近也有報道稱奧馬珠單抗在治療非過敏性哮喘中具有較為顯著的作用。這種藥物花費較高，所以必須確定一些生物標(biāo)志物能夠預(yù)測療效反應(yīng)。目前對茶堿又有了一個新的研究熱點（其免疫調(diào)節(jié)功能），即低劑量茶堿可在中性粒細(xì)胞類型的哮喘中實施。兒童重癥哮喘治療

Bozzetto,Saraetal,CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):16-21大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)特性以及抗菌作用，且比其它有毒試劑更安全。所以測試大環(huán)內(nèi)酯類藥物的作用應(yīng)該是合理的，尤其是患有嗜中性粒細(xì)胞性哮喘以及疑似非典型呼吸感染（從成人獲得的依據(jù)來診斷）的兒童。環(huán)孢素和其它細(xì)胞毒素目前暫且不推薦使用。支氣管熱成形術(shù)是經(jīng)美國食品和藥物管理局在2010年批準(zhǔn)的用于治療重癥成人哮喘：其結(jié)