HAART及其不良反應處理(李在村)

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療及其不良反應處理首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院感染科李在村Tel:63053963Email:lzcd@內(nèi)容提要HAART及ARV簡介HAART目標HAART時機HAART之前的準備初始治療方案治療失敗與換藥、停藥不良反應識別與處理一、簡介HAART:高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療

H:highlyA:activeA:antiR:retroviralT:therapy抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的發(fā)展史第一階段：1987年，單藥治療，AZT第二階段：1993年，雙藥治療，AZT+ddI第三階段：1996年，HAART,1PI+2NRTIs抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ARVs）的分類美國FDA批準6類：核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）:8種非核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）:3種蛋白酶抑制劑（PI）：10種融合抑制劑：1種（T20）CCR5受體拮抗劑：1種（maraviroc）整合酶抑制劑：1種（raltegravir）

ARVs的作用位點

我國現(xiàn)有ARVs介紹(1)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）：1、齊多夫定（AZT）：300mgQ12h2、拉米夫定（3TC）：300mgQd3、去羥肌苷（ddI）：片劑200mgQ12h(體重>60kg)、125mgBid(體重<60kg)4、司他夫定（d4T）：40mgQ12h(體重>60kg)、30mgQ12h(體重<60kg)5、雙汰芝（AZT+3TC）：1片Q12h我國現(xiàn)有ARVs介紹(2)非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）:1、奈韋拉平（NVP）：200mgQd，2周后改為200mgQ12h2、依非韋侖（施多寧，EFV）：600mgQN我國現(xiàn)有ARVs介紹(3)蛋白酶抑制劑（PIs）:1、茚地那韋（佳息患，IDV）：800mgQ8h2、洛匹那韋/利托那韋（LPV/RTV，克立芝）：3粒Bid

3、阿扎那韋（銳艾妥，ATV）：400mgQd

或者300mg+100mgRTV,Qd二、HAART的目標HAART的目標1．最大限度地抑制病毒復制。2．保存和恢復免疫功能。3．降低HIV相關疾病的發(fā)病率和死亡率。4．延長患者的生命，提高生活質(zhì)量。5．減少艾滋病的傳播。三、HAART的時機臨床分期

CD4細胞計數(shù)

推薦意見急性感染期無論CD4細胞計數(shù)為多少考慮治療無癥狀感染期

>350/mm3，無論病毒載量多少定期復查，暫不治療200-350/mm3定期復查，出現(xiàn)以下情況之一即進行治療：1）CD4細胞計數(shù)1年內(nèi)下降大于30%；2）血漿病毒載量>100，000/mL3）患者迫切要求治療，且保證有良好的依從性。艾滋病期無論CD4細胞計數(shù)為多少進行治療美國DHHS指南（2006.10）臨床分期CD4+計數(shù)病毒載量推薦意見艾滋病期任何值任何值治療無癥狀期＜200任何值治療無癥狀期200~350任何值有爭議，但通常給予治療，尤其是病毒載量＞2萬時無癥狀期>350>10萬治療或觀察無癥狀期>350<10萬推遲治療四、HAART之前的準備臨床適宜性評估（1）有無并發(fā)活動性的機會性感染。有無不穩(wěn)定的慢性疾病。有無結(jié)核的混合感染或正接受抗結(jié)核治療。有無肝臟疾病的癥狀和體征或者肝功異常。有無抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史，包括服用奈韋拉平防止母嬰傳播。臨床適宜性評估（2）有無抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史，包括服用奈韋拉平防止母嬰傳播。對于女性患者應了解其是否懷孕或是否采取避孕措施，尤其當準備使用依非韋侖（施多寧）時。

有無同時使用其他藥物（包括中草藥）。HAART的依從性準備

高度的依從性與良好的病毒學結(jié)果和臨床療效有關，應至少保證90~95％以上的治療依從性。如果不規(guī)律或不按時服藥，產(chǎn)生耐藥性的危險會很高。由于目前的抗病毒治療藥物種類有限，因此確保良好的治療依從性從而保護這些方案能夠長期使用是非常關鍵的。治療前要反復向病人強調(diào)依從性的重要性依從性與病毒學反應之間的關系：

治療6個月VL<400的患者的比例）

五、初始治療的方案初始治療藥物組合原則2個核苷類+1個非核苷類2個核苷類+1個蛋白酶抑制劑3個核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑我國初始治療的推薦方案一線推薦方案：

齊多夫定（或司他夫定）+拉米夫定+依非韋侖（或奈韋拉平）替代方案：齊多夫定+去羥肌苷+依非韋侖（或奈韋拉平）六、治療失敗與換藥、停藥從3個方面定義治療失敗病毒學失敗免疫學失敗臨床失敗

病毒學失敗HAART24周后血漿中病毒載量仍>400c/ml，HAART48周后血漿中病毒載量仍>50c/ml。血漿中病毒載量經(jīng)HAART治療已經(jīng)達到了<400c/ml的水平后又反復出現(xiàn)>400c/ml的情況。免疫學失敗抗病毒治療過程中出現(xiàn)CD4+T淋巴細胞計數(shù)下降且低于治療前的水平。經(jīng)過第一年抗病毒治療后CD4+T淋巴細胞計數(shù)增加值<25～50個/mm3。臨床失敗HAART過程中，患者仍反復出現(xiàn)機會性感染和/或HIV相關性疾病。注意：診斷臨床失敗需要HAART3個月以后，且除外免疫重建綜合征。

換藥的指征出現(xiàn)治療失敗出現(xiàn)嚴重藥物毒副反應治療失敗換藥的原則根據(jù)耐藥試驗結(jié)果如果無法進行耐藥試驗，原則上更換所有藥物，至少更換2種有活性的藥物。

如何停止抗病毒治療？

一般主張同時停止所有抗病毒藥物。但是當停止含NVP或EFV的治療方案時，卻是在停止NVP或EFV

5～7天后再停止核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。停止了抗病毒治療后，應密切監(jiān)測病情變化，特別是CD4計數(shù)。

七、HAART不良反應消化系統(tǒng)不良反應主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等，多由ddI和AZT引起。常出現(xiàn)在治療的前2個月內(nèi)，但大多數(shù)并不嚴重，可對癥處理。如與食物同服，可減少某些消化系統(tǒng)不良反應。

骨髓抑制

骨髓抑制由AZT引起，主要表現(xiàn)為貧血和/或粒細胞減少。貧血常在抗病毒治療開始后的頭4個月出現(xiàn)。如果Hb或Hct較基線水平下降

>25%，則停用AZT。如果粒細胞計數(shù)低于750/，可考慮停用AZT。

皮疹的分級

1／2級輕或中度3／4級重度或可能危及生命皮疹紅斑搔癢彌漫性斑丘疹干性脫屑起皰濕性脫屑潰瘍粘膜受累疑似S-J綜合征毒性上皮壞死溶解多形性紅斑壞疽脫落性皮炎皮疹皮疹主要由NVP引起，一般發(fā)生在治療的頭3個月，EFV也可導致皮疹，但較少見。

如果在NVP導入期出現(xiàn)輕、中度（1或2級）皮疹，應延長導入期直到皮疹改善。如果在NVP導入期后出現(xiàn)輕中度（1或2級）皮疹，繼續(xù)抗病毒并同時予以抗組胺藥。如果中度皮疹伴有發(fā)熱，應進行肝功檢測；皮疹任何階段出現(xiàn)3或4級皮疹，應停止所有抗病毒治療藥物。Steven-Jhonson綜合征是危及生命的皮疹，需立即停止抗病毒治療，積極處理?；謴秃箝_始含蛋白酶抑制劑的新方案。肝毒性分級標準級別ALT／AST（×ULN）堿性磷酸酶（×ULN）血清總膽紅素（×ULN）11～2.5倍1～2.5倍1～1.5倍22.5～5倍2.5～5倍1.5～2.5倍35～10倍5～10倍2.5～5倍4>10倍>10倍>5倍肝毒性（1）在含NVP的治療方案的最初4個月內(nèi)，如果ALT或AST>200時，停止抗病毒治療。當ALT恢復正常并且癥狀消失后，開始含EFV的抗病毒治療方案。已經(jīng)進行了較長時間抗病毒治療并且合并HBV或HCV感染的病人，若出現(xiàn)ALT>200，可以繼續(xù)抗病毒治療，密切監(jiān)測ALT和肝炎癥狀的變化，每10~14天進行一次監(jiān)測。肝毒性（2）對任何ALT>400的病人，或出現(xiàn)了黃疸、瘀點、瘀斑、出血、撲翼樣震顫等等，應立即停止所有抗病毒治療，并對癥處理。周圍神經(jīng)炎

主要由ddI和d4T引起。通常出現(xiàn)在治療開始至少3個月后。周圍神經(jīng)炎也可由HIV本身或其它病毒引起，特別是CD4計數(shù)較低的病人。輕度或中度病人，仍可繼續(xù)抗病毒治療，可加用復合維生素B。如果出現(xiàn)3和4級癥狀，應停止d4T并改用其他NRTI藥物。乳酸酸中毒（1）乳酸酸中毒少見，但可致命，可由任何NRTI類藥物引起，由藥物的線粒體毒性導致。體外試驗表明引起線粒體毒性的藥物次序為：d4T+ddI、d4T、ddI、AZT。癥狀包括疲憊、惡心、嘔吐、腹痛、肌肉痛和體重減輕，在晚期常有呼吸急促和氣短。血清乳酸水平與預后相關：0~2mmol/L為正常，5~10mmol/L死亡率7%，10~15mmol/L死亡率超過30%，>15mmol/L死亡率超過60%。乳酸酸中毒（2）乳酸酸中毒的危險因素包括：（1）妊娠（2）ddI+d4T合用（3）同時使用二甲雙胍（4）酗酒診斷的標準是血清乳酸升高和動脈血PH值下降。在癥狀出現(xiàn)后也可計算陰離子間隙（AG），AG=（Na+）–（Cl-+HCO3-）。

如果AG>12，應立即對病人進行評估，可考慮停止所有抗病毒治療藥物。如果AG>16，應立即停止抗病毒治療。乳酸酸中毒（3）治療措施：補液、補堿、大量VitB1、B2、左旋肉毒堿、輔酶Q、VitC、抗氧化劑。完全臨床恢復需要4~28周。待病人完全恢復后，再重新開始抗病毒治療。治療方案可包括加強的PI（PI加利托那韋）加NNRTI，還可以包括TDF或ABC。胰腺炎胰腺炎不常見，但可能非常嚴重。多由d4T或ddI引起，特別是ddI

與d4T聯(lián)用時。出現(xiàn)嚴重上腹痛、惡心和嘔吐，化驗淀粉酶，B超、CT或MRI等影像學方法輔助診斷。如果確診胰腺炎，停止所有抗病毒藥物。當病人臨床癥狀消失并且淀粉酶正常后，恢復抗病毒，但不能再用

ddI、d4T。代謝綜合征(1)包括2部分：脂肪沉積和脂肪萎縮，前者多由蛋白酶抑制劑引起，后者多由NRTI引起。發(fā)生率20~80%。臨床特點包括向心性肥胖、四肢消瘦，周圍組織脂肪消耗、臉頰皮下脂肪缺失。通常還有高血糖和高血脂、高血壓。代謝綜合征