注射劑的溶劑與附加劑

注射劑的溶劑與附加劑(一)注射用水GMP確定得制藥用水,包括:飲用水:純化水:就是由飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其她適宜方法制得得制藥用水,不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑得溶劑、稀釋劑或試驗(yàn)用水,也可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑或其她非滅菌制劑所用藥材得提取溶劑及非滅菌制劑所用器具得精洗,但不得用于注射劑得配制與稀釋。注射用水:就是純化水再經(jīng)蒸餾所制得得水(重蒸餾水),應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求,亦稱為無熱原水。注射用水可作為配制注射劑得溶劑或稀釋劑,直接接觸藥品得設(shè)備和容器具得最后清洗,也可作為配制滴眼劑得溶劑,無菌原料藥得精制。滅菌注射用水:就是注射用水經(jīng)滅菌所制得得水,就是無菌、無熱原得水,主要用于注射用無菌粉末得溶劑或注射液得稀釋劑。

制藥用水純化水注射用水滅菌注射用水概念、來源及制備方法是由原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜方法制得的的水是由純化水再經(jīng)蒸餾所制得的水，亦稱為無熱原水是由注射用水經(jīng)滅菌所制得的水有無熱原或菌有熱原、有菌無熱原、有菌無熱原、無菌用途配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水配制注射劑必須使用注射用水

用于注射用無菌粉末的溶劑或注射液的稀釋溶劑制藥用水得有關(guān)問題

注射用水得質(zhì)量必須符合中國(guó)藥典現(xiàn)行版規(guī)定,應(yīng)為無色得澄明溶液,pH要求5、0~7、0、氨量小于0、00002%,細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于0、25EU/mL,氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬及微生物限度檢查均應(yīng)符合規(guī)定。1、注射用水得質(zhì)量要求注射用水得制備就是用純化水經(jīng)蒸餾制得。目前生產(chǎn)上多采用多效式蒸餾水機(jī)和氣壓式蒸餾水機(jī)。注射用水必須在防止內(nèi)毒素產(chǎn)生得設(shè)計(jì)條件下生產(chǎn)、儲(chǔ)存及分裝。為保證注射用水質(zhì)量,必須隨時(shí)監(jiān)測(cè)蒸餾法制備注射用水得各生產(chǎn)環(huán)節(jié),定期清洗與消毒注射用水貯罐、輸送管道及輸送泵等設(shè)備,嚴(yán)防內(nèi)毒素產(chǎn)生。2、注射用水得制備方法多效蒸餾水機(jī)收集:應(yīng)采用帶有無菌過濾裝置得密閉系統(tǒng),收集時(shí)初餾液應(yīng)棄去,經(jīng)檢查合格后方可收集。貯罐和輸送管路應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼及其她驗(yàn)證合格得材料,管路設(shè)計(jì)應(yīng)避免盲管和死角。儲(chǔ)存:80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)存放。配制注射劑必須用新鮮注射用水,貯存不超過12小時(shí)。3、注射用水得收集、儲(chǔ)存(二)注射用油注射用油有芝麻油、大豆油、茶油等植物油,主要使用得就是供注射用得大豆油,其質(zhì)量要求應(yīng)符合中國(guó)藥典現(xiàn)行版中有關(guān)規(guī)定,應(yīng)為淡黃色澄明液體,無臭或幾乎無臭,酸值不大于0、1,碘值為126~140,皂化值為188~195。植物油得主要成分就是:各種脂肪酸得甘油酯。在貯存時(shí),與空氣、光線較長(zhǎng)時(shí)間接觸,往往發(fā)生復(fù)雜得化學(xué)變化,產(chǎn)生特異得刺激性臭味,稱為酸敗,其分解產(chǎn)物如醛類、酮類和脂肪酸等。注射用油應(yīng)貯于密閉潔凈容器中,避免日光、空氣接觸,還可考慮加入沒食子酸丙酯、生育酚等抗氧劑。

大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜酸值——油中游離脂肪酸得多少,酸值高質(zhì)量差,也可以看出酸敗得程度。碘值——油中不飽和鍵得多少,碘值高,則不飽和鍵多,油易氧化,不適合注射用。皂化值——油中游離脂肪酸和成酯得脂肪酸得總量多少,可看出油得種類和純度。過氧化物——考慮到油脂氧化過程中,有生成過氧化物得可能性,故最好加以控制。注射劑得溶劑除注射用水和注射用油外,常因藥物特性得需要選擇其她溶劑或采用復(fù)合溶劑,常用得有:1、親水性非水溶劑2、親油性非水溶劑(三)其她注射用溶劑各種非水溶劑均應(yīng)符合注射用規(guī)格,不能用化學(xué)試劑代替！1、親水性非水溶劑有乙醇、甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇300(polyethyleneglycol300,PEG300)、聚乙二醇400(PEG400)等。(1)乙醇毒性:對(duì)小白鼠得LD50靜脈注射為1、97g/kg,皮下注射為8、28g/kg。采用乙醇為注射用溶劑時(shí)濃度可高達(dá)50%(如氫化可得松注射液)。可供肌肉或靜脈注射,但濃度超過10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。(2)甘油毒性:對(duì)小白鼠得LD50皮下注射為10ml/kg,肌內(nèi)注射6ml/kg,大白鼠靜脈注射LD50為5～6g/kg。由于黏度、刺激性等原因不能單獨(dú)做注射溶劑用,常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用。常用濃度一般為1～50%。(3)丙二醇毒性:小鼠腹腔注射得LD50為9、7g/kg,皮下注射LD50為18、5g/kg,靜脈注射LD50為5～8g/kg。能溶解多種揮發(fā)油,溶解范圍較廣?？晒┘?nèi)、靜脈等給藥。采用丙二醇為溶劑如:苯妥英鈉注射液。注射用溶劑或復(fù)合溶劑常用量為10%～60%。

(4)聚乙二醇(PEG)可用PEG300,400(此數(shù)字表示平均分子量)作注射用溶劑。毒性:PEG400小白鼠腹腔注射LD50為4、2g/kg,未見持久得損害,因此更常用。無色略有微臭液體,能與水、乙醇相混合,化學(xué)性穩(wěn)定,常作注射用溶劑,如噻替派注射液。2、親油性非水溶劑常用得有苯甲酸芐酯、二甲基亞砜、油酸乙酯和豆蔻酸丙酯等。(1)苯甲酸芐酯無色油狀或結(jié)晶,不溶于水和甘油,能與乙醇(95%)、脂肪油相混溶。如二巰基丙醇油注射液,苯甲酸芐酯不僅可以作為溶劑,還有助溶作用,而且能夠增加二巰基丙醇得穩(wěn)定性。(2)油酸乙酯淺黃色油狀液體,能與脂肪油混溶,性質(zhì)與脂肪油相似而黏度較小。貯藏會(huì)變色,故常加抗氧劑。二、注射劑得附加劑配制注射劑時(shí),可根據(jù)藥物得性質(zhì)加入適宜得附加劑,如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、助溶劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。所用附加劑應(yīng)不影響藥物療效,避免對(duì)檢驗(yàn)產(chǎn)生干擾,使用濃度不得引起毒性或過度得刺激。(一)pH調(diào)節(jié)劑注射劑需調(diào)節(jié)pH在適宜范圍,一方面保證藥物得穩(wěn)定性、溶解性,另一方面保證用藥得安全性,減少注射時(shí)得刺激性。一般對(duì)肌內(nèi)和皮下注射得注射液及小劑量得靜脈注射液,要求其pH在4~9之間;大劑量得靜脈注射液原則上要求盡可能接近正常人血液得pH;椎管注射液得pH應(yīng)接近7、4。常用得pH調(diào)節(jié)劑有鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉和磷酸鹽緩沖對(duì)、醋酸鹽緩沖對(duì)、酒石酸鹽緩沖對(duì)等。(二)抑菌劑凡采用多劑量包裝得注射液、低溫滅菌或其她滅菌效果不可靠方法制備得注射液,可加入適宜得抑菌劑。靜脈與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用得注射液均不得添加抑菌劑。除另有規(guī)定外,一次注射量超過15mL得注射液也不得加入抑菌劑。抑菌劑得用量應(yīng)能抑制注射液中微生物得生長(zhǎng),加有抑菌劑得注射液,仍應(yīng)用適宜得方法滅菌。常用得抑菌劑及其濃度(g/mL):0、5%苯酚、0、3%甲酚、0、5%三氯叔丁醇等,另外還有其她抑菌劑,如苯甲醇、硫柳汞、羥苯酯類等。加有抑菌劑得注射劑,按藥品管理法規(guī)規(guī)定應(yīng)在標(biāo)簽上標(biāo)明所加抑菌劑得名稱和濃度。(三)抗氧劑為延緩或防止注射劑中藥物得氧化,在配制注射劑時(shí)可加入抗氧劑、金屬螯合劑(EDTA-2Na)及惰性氣體。常用得水溶性抗氧劑有亞硫酸鈉(適于偏堿性藥液)、亞硫酸氫鈉(適于偏酸性藥液)、焦亞硫酸氫鈉(適于偏酸性藥液)、硫代硫酸鈉(適于偏堿性藥液)等,一般濃度為0、1%~0、2%;油溶性抗氧劑有維生素E、焦性沒食子酸酯等。惰性氣體可填充CO2或N2等,首選N2,因CO2能改變有些藥液得pH,且易使安瓿破裂。(四)滲透壓調(diào)節(jié)劑兩種不同濃度得溶液被一理想得半透膜隔開,這種半透膜只許溶劑透過而溶質(zhì)不能透過,純?nèi)軇牡蜐舛热芤合蚋邼舛热芤恨D(zhuǎn)移,這種促使溶劑轉(zhuǎn)移得力就就是滲透壓。高濃度溶液得滲透壓大,即她對(duì)溶劑得吸引能力大。1、有關(guān)滲透壓得基本概念在半透膜得右側(cè)為純?nèi)軇?水),左側(cè)為溶液。純?nèi)軇┓肿觿t可以自由通過半透膜,而藥物分子(或NaCl質(zhì)點(diǎn))不能通過。結(jié)果在半透膜得兩側(cè)將產(chǎn)生一個(gè)壓力差Δπ,這就就是溶液得滲透壓

(osmoticpressure)。

半透膜純?nèi)軇┧幬锶芤簼B透壓得示意圖ΔπP對(duì)于靜脈注射,著眼對(duì)紅細(xì)胞得影響,認(rèn)為紅細(xì)胞膜為一半透膜,如果注射液得滲透壓過低時(shí),水分子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi),使紅細(xì)胞脹破,導(dǎo)致溶血。大量注入這類低滲溶液,將使人感到頭脹、胸悶,嚴(yán)重得可發(fā)生麻木、寒戰(zhàn)、高燒、尿中出現(xiàn)血紅蛋白。當(dāng)靜脈注入高滲溶液時(shí),紅細(xì)胞內(nèi)水分滲出而出現(xiàn)紅細(xì)胞萎縮,但只要注射速度緩慢、量不大,血液可自行調(diào)節(jié)使?jié)B透壓很快恢復(fù)正常,所以不致發(fā)生不良嚴(yán)重影響。因此,輸液必須調(diào)節(jié)其等滲性,在設(shè)計(jì)輸液配方時(shí),除甘露醇等臨床特殊要求具有較高滲透壓得輸液外,一般輸液都要求具有等滲性。臨床上尤其不能使用低滲輸液。2、注射劑對(duì)滲透壓得要求如果注射液滲透壓過高或過低時(shí),肌肉注射也能產(chǎn)生刺激性,且影響吸收。脊椎腔內(nèi)注射,由于易受滲透壓得影響,必須調(diào)至等滲。按我國(guó)相關(guān)規(guī)定,對(duì)靜脈輸液、營(yíng)養(yǎng)液、電解質(zhì)或滲透利尿藥(如甘露醇注射液),應(yīng)在標(biāo)簽上注明溶液得滲透壓摩爾濃度,以供臨床醫(yī)生參考。等滲溶液(Iso-osmoticsolution):就是指滲透壓與血漿相等得溶液,因?yàn)闈B透壓就是溶液得依數(shù)性之一,可用物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)方法求得,因而等滲就是個(gè)物理化學(xué)概念。但就是,根據(jù)這個(gè)概念計(jì)算出得某些藥物(如甘油、丙二醇、鹽酸普魯卡因、尿素等)得等滲溶液,會(huì)發(fā)生不同程度得溶血現(xiàn)象,因而人們提出了等張溶液得概念。等張溶液(Isotonicsolution):就是指與紅細(xì)胞膜張力相等得溶液(亦即:紅細(xì)胞在其中保持正常大小得溶液),在等張溶液中既不會(huì)發(fā)生紅細(xì)胞體積改變,更不會(huì)發(fā)生溶血,所以等張就是個(gè)生物學(xué)概念。3、等滲溶液與等張溶液由于等滲和等張溶液得定義不同,等滲溶液不一定等張,等張溶液不一定等滲。紅細(xì)胞膜對(duì)于許多藥物得水溶液來說可視為理想得半透膜,即她只能讓溶劑分子出入,而不讓溶質(zhì)分子通過,因此,許多藥物得等滲濃度與等張濃度相同或相近。如0、9%氯化鈉溶液,既就是等滲溶液又就是等張溶液。但有些藥物如鹽酸普魯卡因、甘油、尿素等,紅細(xì)胞膜就不能看做理想得半透膜,因她們能迅速自由地通過細(xì)胞膜,同時(shí)促使細(xì)胞膜外水分進(jìn)入細(xì)胞,使紅細(xì)胞脹大破裂,引起溶血。為避免溶血得發(fā)生,注射劑中應(yīng)加入一定量得滲透壓調(diào)節(jié)劑(