支氣管哮喘防治指南（2024年版）圖文完整版

支氣管哮喘防治指南（2024年版）摘要支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）是一種常見(jiàn)的慢性氣道疾病。規(guī)范化的診斷和治療、有效的臨床管理，對(duì)于提高哮喘的控制水平、改善患者生活質(zhì)量及降低疾病負(fù)擔(dān)具有重要作用。通過(guò)審閱和整合近年來(lái)哮喘領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組對(duì)《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》進(jìn)行了重新修訂。本次修訂補(bǔ)充了哮喘診斷路徑，更新了臨床分期、分級(jí)，對(duì)哮喘的評(píng)估、哮喘慢性持續(xù)期的治療、哮喘急性發(fā)作期的處理、重度哮喘、不典型哮喘、哮喘管理原則等方面根據(jù)最新的研究證據(jù)作出了相應(yīng)的調(diào)整，并整理出34條推薦意見(jiàn)。本指南的更新旨在為提高我國(guó)醫(yī)務(wù)人員對(duì)哮喘規(guī)范化診治的認(rèn)知和水平，提供最新的指導(dǎo)性文件。支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）是一種常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，近年來(lái)其患病率在全球范圍內(nèi)有逐年增加趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)外的臨床研究以及實(shí)踐結(jié)果表明，規(guī)范化的診斷和治療、有效的臨床管理路徑，對(duì)于提高哮喘的控制水平、改善患者生活質(zhì)量及降低疾病負(fù)擔(dān)具有重要作用。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組曾在2003、2008、2016、2020年四次修訂我國(guó)的“支氣管哮喘防治指南”，作為指導(dǎo)性文件，大力推動(dòng)了我國(guó)的哮喘防治工作。通過(guò)審閱和整合近年來(lái)哮喘領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組在“支氣管哮喘防治指南（2020年版）”基礎(chǔ)上進(jìn)行了重新修訂。本指南的更新旨在為提高我國(guó)醫(yī)務(wù)人員對(duì)哮喘規(guī)范化診治的認(rèn)知和水平，提供最新的指導(dǎo)性文件。本指南已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)（http：///）注冊(cè)（注冊(cè)編號(hào)：PREPARE-2023CN989），由中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組專(zhuān)家委員會(huì)發(fā)起，啟動(dòng)時(shí)間為2023年3月，撰寫(xiě)12個(gè)月，審稿時(shí)間為2024年5月，定稿時(shí)間為2024年10月。指南目標(biāo)患者群體為成人哮喘患者。指南使用者包括任何等級(jí)醫(yī)院的呼吸專(zhuān)科醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生、全科醫(yī)生及其他相關(guān)科室人員。本指南制訂工作組由呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的臨床專(zhuān)家、指南方法學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)和專(zhuān)業(yè)期刊編輯等領(lǐng)域的多學(xué)科、不同地域的專(zhuān)家共同組成，分別成立指南編寫(xiě)組、方法學(xué)組、秘書(shū)組、審定組、證據(jù)評(píng)價(jià)組，具體名單見(jiàn)文后附錄。在2020版本基本框架下，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組委員中征集共71個(gè)哮喘臨床問(wèn)題，合并類(lèi)似提問(wèn)后共篩選出34個(gè)臨床問(wèn)題，并在全體學(xué)組委員中進(jìn)行重要性調(diào)研評(píng)分確定臨床問(wèn)題，采用Likert5評(píng)分量表對(duì)各問(wèn)題進(jìn)行重要性賦分（完全不重要：1分，系數(shù)0.25；不太重要：2分，系數(shù)0.5；一般：3分，系數(shù)1；重要：4分，系數(shù)1.5；非常重要：5分，系數(shù)2）。共回收34份問(wèn)卷，回收率為85.37%。所有問(wèn)題滿(mǎn)足重要性評(píng)分>4.5分，納入本指南討論范圍，并進(jìn)行文獻(xiàn)檢索提供證據(jù)質(zhì)量并確定推薦強(qiáng)度。在PubMed、CochraneLibrary、Embase、WebofScience、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限：2013年1月1日—2024年5月31日。方法學(xué)組在指南工作啟動(dòng)會(huì)后對(duì)各專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)進(jìn)行方法學(xué)培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括文獻(xiàn)檢索策略的制訂、文獻(xiàn)篩選、證據(jù)提取和評(píng)價(jià)。針對(duì)每個(gè)具體臨床問(wèn)題，由呼吸病學(xué)專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生檢索文獻(xiàn)，先根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，再根據(jù)統(tǒng)一的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)表格對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初評(píng)。各專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)若在證據(jù)檢索、評(píng)價(jià)等過(guò)程中遇到疑問(wèn)，方法學(xué)組和秘書(shū)組成員將提供方法學(xué)支持，協(xié)助該團(tuán)隊(duì)解決并進(jìn)行質(zhì)量控制。初評(píng)不能確定的文獻(xiàn)由指南工作組集中評(píng)價(jià)，最后指南工作組再次集中，文獻(xiàn)逐篇進(jìn)行復(fù)評(píng)。本指南采用的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，主要是采用GRADE（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation）方法（表1），同時(shí)參考2024年版全球哮喘防治創(chuàng)議（globalinitiativeforasthma，GINA）全文。證據(jù)質(zhì)量分為“高、中、低、極低”4個(gè)等級(jí)，分別用A、B、C、D表示；推薦意見(jiàn)分為“強(qiáng)推薦、弱推薦”2個(gè)級(jí)別，分別用1和2表示。推薦強(qiáng)度根據(jù)證據(jù)質(zhì)量、利弊平衡、患者價(jià)值觀和意愿，以及資源花費(fèi)等因素綜合確定。指南制訂工作組召開(kāi)5次全體會(huì)議，更新修訂要點(diǎn)見(jiàn)附表1，并對(duì)每個(gè)具體臨床問(wèn)題和干預(yù)措施進(jìn)行了充分的討論。所有推薦意見(jiàn)通過(guò)Delphi法進(jìn)行投票表決，投票需遵守以下規(guī)則：對(duì)存在分歧的部分，推薦或反對(duì)某一干預(yù)措施至少需要獲得50%的參與者認(rèn)可，且持相反意見(jiàn)的參與者比例需低于20%，未滿(mǎn)足此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)將不產(chǎn)生推薦意見(jiàn)；推薦意見(jiàn)被列為強(qiáng)推薦需要得到至少70%的參與者認(rèn)可。表2列舉各章節(jié)的要點(diǎn)并列出推薦意見(jiàn)。本指南制訂過(guò)程中，所有參與本指南專(zhuān)家研討會(huì)的專(zhuān)家和指南工作組成員與醫(yī)藥企業(yè)不存在指南相關(guān)的利益沖突。為了促進(jìn)指南的傳播和臨床應(yīng)用，指南將在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表，發(fā)表后將以學(xué)術(shù)會(huì)議、學(xué)習(xí)班等形式在全國(guó)范圍進(jìn)行傳播。指南制訂工作組將定期進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、證據(jù)更新和評(píng)價(jià)，計(jì)劃每4~5年對(duì)指南進(jìn)行更新。一、定義支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）是由多種細(xì)胞包括嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、固有淋巴樣細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞以及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣短、胸悶、咳嗽等癥狀，不典型者可僅以咳嗽或胸悶為主要臨床表現(xiàn)。其常在夜間或凌晨發(fā)作或加重，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解，同時(shí)具有氣道高反應(yīng)性和可變的氣流受限，隨著病程延長(zhǎng)可導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)改變，即氣道重塑。哮喘是一種異質(zhì)性疾病，具有不同的臨床表型和內(nèi)型。二、流行病學(xué)（一）哮喘患病率全球哮喘負(fù)擔(dān)形勢(shì)依然嚴(yán)峻，據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)（globalburdenofdisease，GBD）報(bào)告顯示，2021年全球哮喘年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率為3340.1/10萬(wàn)，全球共計(jì)約2.6億哮喘患者；2021年年齡標(biāo)準(zhǔn)化病死率為5.2/10萬(wàn)，與哮喘相關(guān)的死亡病例估計(jì)為43.6萬(wàn)例［1,2］。2010—2011年，我國(guó)7個(gè)行政區(qū)8個(gè)省市進(jìn)行的“全國(guó)支氣管哮喘患病情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素流行病學(xué)調(diào)查”（ChinaAsthmaandRiskfactorsEpidemiologicinvestigationstudy，CARE研究），采用多級(jí)隨機(jī)整群抽樣入戶(hù)問(wèn)卷調(diào)查，共調(diào)查了164215名14歲以上人群。結(jié)果顯示，我國(guó)14歲以上人群醫(yī)生診斷的哮喘患病率為1.24%，新診斷的哮喘患者占25.61%［3］。2012—2015年，中國(guó)10個(gè)省市進(jìn)行的“中國(guó)肺健康研究”（ChinaPulmonaryHealthstudy，CPH研究），依據(jù)2010年的全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)，采用多階段分層抽樣方法，在160個(gè)城鄉(xiāng)調(diào)查點(diǎn)，采用曾被GBD等研究用于大型流行病學(xué)調(diào)查的歐盟呼吸健康調(diào)查哮喘問(wèn)卷。該調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)20歲及以上人群中，有喘息癥狀的哮喘患病率為4.2%。按照2015年的全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)推算，我國(guó)20歲以上人群有4570萬(wàn)哮喘患者［4］。我國(guó)不同的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果存在差異，可能源于調(diào)查所采用的抽樣方法不同以及對(duì)哮喘定義的不同。同時(shí)需要關(guān)注的是，2010年后我國(guó)青少年（14~18歲）和成年人哮喘的患病率有所上升［5］。哮喘控制現(xiàn)狀GINA自2006年提出“哮喘控制”的概念后，2014年又強(qiáng)調(diào)哮喘的治療目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)“哮喘的總體控制”，既要達(dá)到當(dāng)前癥狀控制又要降低未來(lái)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，2019年再次強(qiáng)調(diào)這一治療目標(biāo)。盡管達(dá)到哮喘的控制已成為哮喘治療目標(biāo)，但距離該目標(biāo)仍任重道遠(yuǎn)。一項(xiàng)全球25個(gè)國(guó)家63個(gè)中心參與的橫斷面研究顯示，僅44.1%兒童、55.4%青少年和61.1%成人哮喘良好控制。該調(diào)查還顯示哮喘控制不佳在低收入國(guó)家尤為嚴(yán)重［6］。來(lái)自12個(gè)歐洲國(guó)家的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，56.5%患者哮喘控制不理想，哮喘相關(guān)生活質(zhì)量較差［7］。我國(guó)關(guān)于哮喘控制的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)較缺乏，多以單中心或者局部區(qū)域的數(shù)據(jù)為主。2015年啟動(dòng)的一項(xiàng)全國(guó)多中心調(diào)查顯示，30個(gè)省市城區(qū)門(mén)診哮喘患者總體哮喘控制率為28.5%。在過(guò)去的1年中，26.4%的患者因哮喘急性發(fā)作住院，22.4%的患者因哮喘急性發(fā)作急診就診。但令人鼓舞的是，有10個(gè)曾經(jīng)參與2008年哮喘控制調(diào)查的城市，2008年哮喘控制率僅28.7%，本次調(diào)查中哮喘控制率（39.2%）有較大程度的提高［8］。三、診斷（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)1.提示哮喘的臨床癥狀和體征：（1）反復(fù)發(fā)作性喘息、氣促、胸悶、咳嗽，夜間及晨間多發(fā)，隨時(shí)間變化，強(qiáng)度不一，常與接觸過(guò)敏原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)；（2）發(fā)作時(shí)及部分未控制的慢性持續(xù)性哮喘，雙肺可聞及散在或彌漫性哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)；（3）上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。2.可變氣流受限的客觀檢查：（1）支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，即吸入支氣管舒張劑后，第一秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond，F(xiàn)EV1）增加≥12%，且FEV1絕對(duì)值增加≥200ml；或含吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaledcorticosteroids，ICS）抗炎治療4周后與基線(xiàn)值比較FEV1增加≥12%和絕對(duì)值增加≥200ml（除外呼吸道感染）。（2）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；常用吸入激發(fā)劑為乙酰甲膽堿或組胺，通常以吸入激發(fā)劑后FEV1下降≥20%，判定結(jié)果為陽(yáng)性，提示存在氣道高反應(yīng)性。推薦意見(jiàn)1：FEV1占預(yù)計(jì)值%≥70%時(shí)［9,10］，可進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)（除外4周內(nèi)呼吸道感染）（1，D）。FEV1占預(yù)計(jì)值%<70%時(shí)優(yōu)先考慮支氣管舒張?jiān)囼?yàn)。（3）呼氣流量峰值（peakexpiratoryflow，PEF）平均每日晝夜變異率（至少連續(xù)7d每日PEF晝夜變異率之和/總天數(shù)）>10%［11］，除外呼吸道感染。符合上述癥狀和體征，同時(shí)具備可變氣流受限客觀證據(jù)中的任一條，并除外其他疾病所引起的喘息、氣促、胸悶、咳嗽，可以診斷為哮喘［12］。由于抗哮喘治療，尤其是含ICS的治療會(huì)降低肺功能相關(guān)參數(shù)的可變性，因此盡可能在抗哮喘治療前進(jìn)行可變氣流受限的客觀檢查。其他診斷方法包括：運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，即FEV1在一定強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后較基線(xiàn)下降≥10%，且絕對(duì)值下降≥200ml，亦可作為可變氣流受限的證據(jù)［13］；特定過(guò)敏原激發(fā)可用于少數(shù)職業(yè)性哮喘患者的診斷［14］；脈沖振蕩檢查技術(shù)可作為無(wú)法配合肺通氣功能檢測(cè)患者的補(bǔ)充檢查；影像學(xué)檢查不常規(guī)用于哮喘的診斷，但可能有助于評(píng)估哮喘的共患疾病或進(jìn)行鑒別診斷。推薦意見(jiàn)2：當(dāng)臨床癥狀提示可能為哮喘，但無(wú)法開(kāi)展支氣管激發(fā)試驗(yàn)或達(dá)不到診斷標(biāo)準(zhǔn)中可變的氣流受限依據(jù)時(shí)，不建議過(guò)度依據(jù)支氣管舒張或激發(fā)試驗(yàn)的臨界值［15］（1，D），可采用“擬診路徑”提升哮喘診斷率。推薦意見(jiàn)3：如提示以下情形之一可擬診哮喘，并啟動(dòng)診斷性抗哮喘治療后進(jìn)一步確診：（1）肺通氣功能檢查無(wú)法開(kāi)展的情況下，可采用呼氣峰流速儀行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，PEF較基線(xiàn)增加≥20%［12］；（2）兩次訪(fǎng)視之間肺功能FEV1變化≥12%且絕對(duì)值≥200ml［12］；上述方法均需排除檢查前4周內(nèi)的呼吸道感染；（3）在FEV1占預(yù)計(jì)值%≥80%的患者，基線(xiàn)期肺通氣功能存在小氣道功能障礙［最大呼氣流量（maximalexpiratoryflow，MEF）25、MEF50、用力呼氣中期流量（maximalmid-expiratoryflow，MMEF）三者任意兩者占預(yù)計(jì)值%≤65%］，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV1增加≥10%，伴呼出氣一氧化氮（fractionalconcentrationofexhalednitricoxide，F(xiàn)eNO）≥35ppb［16,17,18,19,20,21,22］（1，C）。擬診策略更適合基層醫(yī)院及醫(yī)療資源不足的區(qū)域。不典型哮喘如咳嗽變異性哮喘（coughvariantasthma，CVA）和胸悶變異性哮喘（chesttightnessvariantasthma，CTVA）相應(yīng)診斷特點(diǎn)詳見(jiàn)“九、不典型哮喘”。診斷路徑如圖1所示。圖1支氣管哮喘的診斷路徑圖注：a采用擬診策略，可提升通過(guò)診斷性治療后的確診率分期根據(jù)臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查，哮喘可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期、臨床控制期。哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，超出了哮喘未控制定義的范圍［23］，或原有癥狀加重，并以呼氣流量降低為特征，常因接觸過(guò)敏原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。慢性持續(xù)期是指每周均出現(xiàn)不同頻度和（或）不同程度的喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀。臨床控制期是指患者無(wú)喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀并保持4周及以上，1年內(nèi)無(wú)急性發(fā)作，肺功能正?；蛘哌_(dá)到穩(wěn)定。推薦意見(jiàn)4：部分臨床控制期患者在生物靶向藥物治療或其他抗哮喘治療后，無(wú)癥狀時(shí)長(zhǎng)達(dá)到1年及以上，無(wú)急性發(fā)作，肺功能檢測(cè)結(jié)果正?；蚧菊＃覠o(wú)需OCS治療，如滿(mǎn)足以上所有條件可視為達(dá)到“臨床治愈”（clinicalremission，CR）（1，D）。然而這部分患者仍存在氣道高反應(yīng)性等哮喘病理學(xué)特征，因此仍需要吸入藥物治療。部分童年起病的哮喘患者可以達(dá)到無(wú)需用藥治療的“臨床治愈”［12］。分級(jí)初診及復(fù)診的非急性發(fā)作期患者均需基于癥狀和（或）肺功能回顧性判斷疾病嚴(yán)重程度分級(jí)：（1）初始治療時(shí)對(duì)哮喘嚴(yán)重程度的判斷，對(duì)患者選擇藥物治療方案十分重要?？筛鶕?jù)白天、夜間哮喘癥狀出現(xiàn)的頻率和肺功能檢查結(jié)果，將慢性持續(xù)期哮喘病情嚴(yán)重程度分為輕度、中度、重度（表3）。（2）推薦意見(jiàn)5：根據(jù)達(dá)到哮喘控制所采用的治療級(jí)別來(lái)進(jìn)行回顧性分級(jí)［23,24］，在臨床實(shí)踐中更準(zhǔn)確和實(shí)用（1，D）。輕度哮喘：經(jīng)過(guò)第1級(jí)、第2級(jí)治療能達(dá)到良好控制者；中度哮喘：經(jīng)過(guò)第3級(jí)治療能達(dá)到良好控制者；重度哮喘：需要第4級(jí)或第5級(jí)治療才能達(dá)到良好控制，或者即使經(jīng)過(guò)第4級(jí)或第5級(jí)治療3個(gè)月仍不能達(dá)到控制者（哮喘控制分級(jí)詳見(jiàn)“六、哮喘慢性持續(xù)期的治療”）。如初始判定的嚴(yán)重度分級(jí)所對(duì)應(yīng)的治療藥物無(wú)法達(dá)到良好控制，則應(yīng)依據(jù)達(dá)到良好控制的治療最終確定分級(jí)。哮喘急性發(fā)作程度輕重不一，可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及患者生命，故應(yīng)對(duì)病情作出正確評(píng)估，以便給予及時(shí)有效的緊急治療。急性發(fā)作時(shí)的分級(jí)具體參閱“七、哮喘急性發(fā)作期的處理”。四、鑒別診斷哮喘應(yīng)注意與左心功能不全、慢性阻塞性肺疾?。ê?jiǎn)稱(chēng)慢阻肺病）、上氣道阻塞性病變、支氣管擴(kuò)張癥等常見(jiàn)疾病鑒別，還應(yīng)與變應(yīng)性支氣管肺曲霉病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis，ABPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、誘發(fā)性喉梗阻［25］、聲帶功能障礙、肺栓塞、精神心理疾病等疾病鑒別。在一些地區(qū)需要與氣管支氣管結(jié)核、百日咳［26］、肺寄生蟲(chóng)病等疾病鑒別。中老年患者需特別注意與左心功能不全、藥物相關(guān)性咳嗽、間質(zhì)性肺疾病、肺栓塞等疾病鑒別。此外，診斷CVA時(shí)需與嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、上氣道咳嗽綜合征、變應(yīng)性咳嗽、胃食管反流性咳嗽等疾病鑒別［27］；診斷CTVA時(shí)需與心臟疾病、焦慮癥、胃食管反流病、肺栓塞等疾病鑒別［28］。五、哮喘的評(píng)估（一）評(píng)估內(nèi)容1.評(píng)估患者的哮喘控制分級(jí)［12］：根據(jù)患者的癥狀、用藥情況、哮喘活動(dòng)受限情況將患者分為良好控制、部分控制、未控制（表4），據(jù)此來(lái)確定治療方案和調(diào)整控制用藥。評(píng)估時(shí)不僅包括典型癥狀如氣短、喘息、呼吸困難等，也應(yīng)注意如咳嗽、胸悶等不典型癥狀，尤其是癥狀持續(xù)時(shí)間、誘發(fā)加重或緩解的因素等。評(píng)估患者有無(wú)未來(lái)急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素：哮喘未控制、持續(xù)接觸過(guò)敏原［29,30,31］、有下文所述的共患疾病、用藥不規(guī)范或吸入技術(shù)錯(cuò)誤［32］、依從性差［32］、社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題、吸煙［32］、焦慮抑郁、FEV1占預(yù)計(jì)值%<60%、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性［33,34］、PEF變異率高、血嗜酸性粒細(xì)胞增多、FeNO增高以及在過(guò)去一年中曾有過(guò)因哮喘急性發(fā)作而急診就診或住院等［32］，都是未來(lái)急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素［12］。哮喘相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素詳見(jiàn)“七、哮喘急性發(fā)作期的處理”。評(píng)估患者是否有2型炎癥：推薦意見(jiàn)6：2型炎癥見(jiàn)于大多數(shù)重度哮喘患者，通常表現(xiàn)為外周血/誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多和（或）FeNO增高，并可能伴有特應(yīng)性或總IgE升高（具體界值詳見(jiàn)“八、重度哮喘”評(píng)估部分）。如未滿(mǎn)足以上任意一條，視為非2型炎癥，但需排除藥物及感染等因素（1，D）。2型炎癥證據(jù)可用于指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)治療，尤其是生物靶向藥物的選擇。評(píng)估患者的過(guò)敏狀態(tài)及誘發(fā)因素：約80%的兒童哮喘患者和40%~50%的成人哮喘患者為過(guò)敏性哮喘［35］，應(yīng)常規(guī)檢測(cè)血清總免疫球蛋白E（IgE）、過(guò)敏原特異性IgE和（或）皮膚過(guò)敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)以明確患者的過(guò)敏狀態(tài)，從而避免過(guò)敏原接觸，并指導(dǎo)相應(yīng)治療。常見(jiàn)誘發(fā)因素還包括職業(yè)、環(huán)境、氣候變化、藥物、運(yùn)動(dòng)等。評(píng)估藥物使用情況：需全面評(píng)估患者是按需還是維持治療，控制和緩解藥物的使用量，藥物吸入種類(lèi)、劑型、劑量，吸入裝置掌握情況、長(zhǎng)期用藥的依從性以及藥物的不良反應(yīng)等。評(píng)估共患疾?。合Ｒ?jiàn)共患疾病包括變應(yīng)性鼻炎、鼻竇炎［33］、鼻息肉、胃食管反流?。?3］、肥胖［33，36,37］、慢阻肺?。?8,39］、支氣管擴(kuò)張癥［40,41］、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征［42］、抑郁和焦慮［43,44］等。部分中重度哮喘患者，即使吸入支氣管舒張劑，其FEV1/FVC仍<70%，提示存在哮喘持續(xù)性氣流受限，或合并有慢阻肺病。應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，必要時(shí)做相關(guān)檢查，以明確哮喘患者是否存在共患疾病。推薦意見(jiàn)7：如果患者規(guī)范正確地進(jìn)行抗哮喘治療后，肺功能大小氣道功能等指標(biāo)、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和FeNO均正常，但仍有胸悶憋氣主訴癥狀，應(yīng)進(jìn)行焦慮抑郁量表評(píng)估，并完善檢查明確是否存在需要鑒別的疾病或存在共患疾?。?，D）［43,44,45,46］。評(píng)估的主要方法肺功能及氣道反應(yīng)性測(cè)定：肺通氣功能指標(biāo)FEV1和PEF反映氣道阻塞的嚴(yán)重程度，是客觀判斷哮喘病情最常用的評(píng)估指標(biāo)。呼氣峰流速儀攜帶方便、操作簡(jiǎn)單，患者可以居家自我監(jiān)測(cè)PEF，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥。同時(shí)，應(yīng)在診斷時(shí)、開(kāi)始治療后3~6個(gè)月以及穩(wěn)定之后，動(dòng)態(tài)觀察肺功能大小氣道功能指標(biāo)變化，有助于疾病診斷和評(píng)估疾病控制情況［21,22］。輕度哮喘患者以及處于“臨床治愈”期的患者大氣道功能可以表現(xiàn)為正常，僅有小氣道功能障礙［47］，故臨床應(yīng)重視對(duì)小氣道功能的評(píng)估。推薦意見(jiàn)8：支氣管激發(fā)試驗(yàn)中較基線(xiàn)下降20%時(shí)累積吸入激發(fā)劑的劑量（PD20）反映氣道高反應(yīng)性程度，可以用于病情評(píng)估以及藥物療效評(píng)價(jià)（2，D）［48］。癥狀控制問(wèn)卷：哮喘控制測(cè)試（asthmacontroltest，ACT）問(wèn)卷是評(píng)估哮喘患者控制水平的問(wèn)卷，具體評(píng)分方法見(jiàn)附表2。ACT僅反映既往4周哮喘控制情況，得分與專(zhuān)家評(píng)估的患者哮喘控制水平具有較好的相關(guān)性，在缺乏肺功能設(shè)備的基層醫(yī)院更適宜推廣使用［49］。其他可用于哮喘控制評(píng)價(jià)的問(wèn)卷還包括哮喘控制問(wèn)卷（asthmacontrolquestionnaire，ACQ）等。不典型哮喘的問(wèn)卷詳見(jiàn)相應(yīng)診治指南［27，50］。痰細(xì)胞學(xué)分類(lèi)計(jì)數(shù)：大部分哮喘患者誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞比例增高（>2.5%）［51］，且與哮喘癥狀相關(guān)，抗炎治療可使痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。推薦意見(jiàn)9：誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是目前評(píng)價(jià)哮喘氣道炎癥最準(zhǔn)確的指標(biāo)，可用于哮喘分型、糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)［52］和急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（1，A）［53］。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)簡(jiǎn)單易行，與誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)具有相關(guān)性，可作為誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的替代指標(biāo)，但外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的具體臨界值目前尚不統(tǒng)一，多數(shù)研究界定的參考值為≥300/μl為增多，也有研究界定為≥150/μl為增多［12，54］。推薦意見(jiàn)10：目前外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150/μl可作為判定嗜酸性粒細(xì)胞表型或2型炎癥內(nèi)型的依據(jù)，亦可作為評(píng)估抗炎治療效果和啟動(dòng)及評(píng)估生物靶向藥物是否有效的指標(biāo)之一（1，C）［55,56］。血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)盡可能在全身糖皮質(zhì)激素使用前，或治療后停藥至少1~2周，或在使用OCS最低劑量治療時(shí)進(jìn)行，以避免藥物干擾。血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)易受呼吸道感染影響［57］，無(wú)法排除相關(guān)感染者，可考慮重復(fù)檢測(cè)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。重度哮喘患者建議每3個(gè)月檢測(cè)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。FeNO：FeNO測(cè)定可輔助哮喘診斷和分型，反映控制水平，預(yù)判和評(píng)估ICS治療反應(yīng)［58］。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)推薦FeNO的參考值范圍：健康成人5~25ppb［59］。國(guó)內(nèi)多中心研究中FeNO的參考值范圍：健康成人5~30ppb［59］。FeNO增高提示糖皮質(zhì)激素治療效果好［59,60,61］。FeNO主要反映2型炎癥水平，F(xiàn)eNO≥20ppb提示哮喘患者存在2型炎癥［12］，但FeNO低水平也不能排除哮喘［12］。FeNO測(cè)定受多種因素影響，連續(xù)測(cè)定、動(dòng)態(tài)觀察FeNO的變化更有臨床價(jià)值［62,63］，F(xiàn)eNO聯(lián)合肺功能評(píng)估可以提高診斷或評(píng)估哮喘的能力［20，64,65］。若與肺功能同時(shí)檢測(cè)，F(xiàn)eNO測(cè)定應(yīng)先于肺功能進(jìn)行。6.血清總IgE、過(guò)敏原特異性IgE/皮膚過(guò)敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)：血清總IgE用于判定抗IgE治療劑量，預(yù)測(cè)療效［66］。過(guò)敏原特異性IgE水平反映哮喘患者過(guò)敏狀態(tài)嚴(yán)重程度［67］。部分特異性IgE與哮喘急性發(fā)作或住院風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［68］。血清總IgE與過(guò)敏原特異性IgE不一定平行增高［69］。其他過(guò)敏性疾病，寄生蟲(chóng)、真菌、病毒感染，腫瘤和免疫性疾病，以及檢測(cè)方法等，會(huì)影響血清總IgE結(jié)果。六、哮喘慢性持續(xù)期的治療（一）脫離過(guò)敏原或其他刺激物對(duì)于明確引起哮喘急性發(fā)作的過(guò)敏原或其他非特異性刺激因素，應(yīng)采取環(huán)境控制措施，盡可能減少暴露，這是預(yù)防哮喘急性發(fā)作，獲得良好控制最有效的方法之一。（二）哮喘治療目標(biāo)與治療原則哮喘治療目標(biāo)在于達(dá)到哮喘癥狀的良好控制，維持正常的活動(dòng)水平，同時(shí)盡可能減少急性發(fā)作、死亡、肺功能不可逆損害和藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)關(guān)注患者對(duì)哮喘治療的個(gè)體化目標(biāo)需求。哮喘慢性持續(xù)期的治療原則是以患者病情嚴(yán)重程度和控制水平為基礎(chǔ)，選擇個(gè)體化的治療方案。基于哮喘控制水平的治療策略已經(jīng)得到大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持［12］。應(yīng)對(duì)每例患者進(jìn)行定期評(píng)估，并根據(jù)患者評(píng)估結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案以達(dá)到并維持哮喘控制（圖2）。圖2基于控制水平的哮喘治療和管理策略哮喘治療方案的選擇既有群體水平的考慮也要兼顧患者的個(gè)體因素。在群體水平上需要關(guān)注治療的有效性、安全性、可獲得性、效價(jià)比，并考慮以下因素：患者哮喘的特征、表型或內(nèi)型，患者偏好，吸入裝置使用技術(shù)，依從性，經(jīng)濟(jì)能力和醫(yī)療資源等。本指南推薦的5級(jí)階梯式治療方案（表5），特別是優(yōu)選方案（路徑1）主要是基于國(guó)內(nèi)外大量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和觀察性研究得到的群體水平的證據(jù)，可以使患者獲得更好的癥狀控制、具備更高的安全性、更低的急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，以及減輕費(fèi)用負(fù)擔(dān)。（三）藥物治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物，以及重度哮喘的附加治療藥物?？刂扑幬铮盒枰咳帐褂没蜷L(zhǎng)期維持的藥物，這些藥物主要通過(guò)抗炎作用使哮喘維持臨床控制，包括ICS、全身糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（long-actingβ2-agonists，LABA）、緩釋茶堿、色甘酸鈉等。緩解藥物：又稱(chēng)急救藥物，這些藥物在患者有哮喘癥狀時(shí)按需使用，通過(guò)迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，包括速效吸入和短效口服β2受體激動(dòng)劑、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿和全身糖皮質(zhì)激素等。低劑量ICS可以與某些快速起效的緩解藥物組成復(fù)合制劑，稱(chēng)為抗炎緩解藥物（anti-inflammatoryreliever，AIR），如低劑量ICS-福莫特羅和ICS-沙丁胺醇復(fù)合制劑，在患者出現(xiàn)癥狀、運(yùn)動(dòng)或暴露于過(guò)敏原前可以按需吸入AIR。AIR能迅速緩解哮喘癥狀且同時(shí)抗炎。重度哮喘的附加治療藥物：主要為生物靶向藥物，如抗IgE單克隆抗體、抗IL-5單克隆抗體、抗IL-5受體α（IL-5Rα）單克隆抗體、抗IL-4受體α（IL-4Rα）單克隆抗體、抗胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymicstromallymphopoietin，TSLP）單克隆抗體等。其他包括大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物等（詳見(jiàn)“八、重度哮喘”）。糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素是最有效的控制哮喘氣道炎癥的藥物。慢性持續(xù)期哮喘主要通過(guò)吸入和口服途徑給藥，吸入為首選途徑。（1）經(jīng)口吸入ICS：ICS局部抗炎作用強(qiáng)，藥物直接作用于氣道，所需劑量較小，全身性不良反應(yīng)較少。ICS可有效控制氣道炎癥、降低氣道高反應(yīng)性、減輕哮喘癥狀、改善肺功能、提高生活質(zhì)量、減少哮喘急性發(fā)作的頻率、減輕急性發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度，降低病死率。對(duì)需要大劑量ICS來(lái)控制癥狀或預(yù)防急性發(fā)作的患者，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注ICS相關(guān)的不良反應(yīng)。ICS在口咽局部的不良反應(yīng)包括聲音嘶啞、咽部不適、念珠菌感染，吸藥后應(yīng)及時(shí)用清水含漱口咽部。ICS全身不良反應(yīng)的大小與藥物劑量、藥物的生物利用度、在腸道的吸收、肝臟首過(guò)代謝率及全身吸收藥物的半衰期等因素有關(guān)。推薦意見(jiàn)11：哮喘患者長(zhǎng)期吸入臨床推薦劑量范圍內(nèi)的ICS是安全的，但長(zhǎng)期使用高劑量ICS后也可出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，如骨質(zhì)疏松、腎上腺皮質(zhì)軸抑制、增加肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)等（1，D）。臨床上常用的ICS對(duì)應(yīng)每日低、中、高劑量見(jiàn)表6。吸入藥物的療效取決于肺內(nèi)沉積率，而肺內(nèi)沉積率受藥物劑型、裝置、吸入技術(shù)等多種因素影響，如超細(xì)顆?？赡茌^普通顆粒有更高的外周氣道沉積率。霧化吸入給藥途徑可作為急性發(fā)作時(shí)的治療方式（詳見(jiàn)“七、哮喘急性發(fā)作期的處理”）。OCS：推薦意見(jiàn)12：對(duì)于部分重度哮喘成人患者，可考慮附加低劑量OCS（≤7.5mg/d潑尼松當(dāng)量）作為最后的治療手段（1，D）［24］，但這些藥物通常不良反應(yīng)較大［70］，僅應(yīng)在吸入技術(shù)良好且依從性好的接受第5級(jí)治療，但仍然癥狀控制不佳和（或）頻繁急性發(fā)作的成人中，在排除其他誘發(fā)因素和其他附加治療（包括可獲得和可負(fù)擔(dān)的生物靶向藥物）后才應(yīng)考慮使用。關(guān)于OCS維持治療的療程目前尚缺乏臨床研究的證據(jù)。長(zhǎng)期使用OCS可以引起骨質(zhì)疏松癥、高血壓、糖尿病、下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制、肥胖癥、白內(nèi)障、青光眼、皮膚變薄、肌無(wú)力等。故對(duì)于伴有結(jié)核病、糖尿病、真菌感染、骨質(zhì)疏松、青光眼、嚴(yán)重抑郁、消化性潰瘍者，應(yīng)慎重給予全身糖皮質(zhì)激素，且需要密切隨訪(fǎng)。β2受體激動(dòng)劑：可分為短效（維持時(shí)間4~6h）、長(zhǎng)效（維持時(shí)間10~12h）、超長(zhǎng)效（維持時(shí)間24h）β2受體激動(dòng)劑。長(zhǎng)效制劑（即LABA）又可分為快速起效的LABA（如福莫特羅、茚達(dá)特羅、維蘭特羅、奧達(dá)特羅等）和緩慢起效的LABA（如沙美特羅）。短效β2受體激動(dòng)劑（short-actingβ2-agonist，SABA）：常用藥物如沙丁胺醇（salbutamol）、特布他林（terbutaline）等。①吸入給藥：可供吸入的SABA包括氣霧劑、干粉劑、霧化溶液等。這類(lèi)藥物能夠迅速緩解支氣管痙攣，通常在數(shù)分鐘內(nèi)起效，療效可維持?jǐn)?shù)小時(shí)，是緩解輕至中度哮喘急性發(fā)作癥狀的首選藥物，也可用于預(yù)防運(yùn)動(dòng)性哮喘。這類(lèi)藥物應(yīng)按需使用，不宜長(zhǎng)期、單一及過(guò)量應(yīng)用，目前主張SABA按需使用時(shí)應(yīng)同時(shí)聯(lián)合吸入低劑量的ICS。不良反應(yīng)包括骨骼肌震顫、低血鉀、心律失常等。②口服給藥：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅等，通常在服藥后15~30min起效，療效維持4~8h?？诜苿┦褂秒m較方便，但心悸、骨骼肌震顫等不良反應(yīng)比吸入給藥時(shí)明顯。③注射給藥：雖然其平喘作用較為迅速，但因全身不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，不推薦使用。過(guò)度使用SABA可導(dǎo)致急性發(fā)作增加及病死率增加［71］。LABA：LABA舒張支氣管平滑肌的作用可維持12h以上。目前在我國(guó)臨床使用的吸入型LABA主要有福莫特羅、沙美特羅，以及超長(zhǎng)效的茚達(dá)特羅、維蘭特羅、奧達(dá)特羅等，可通過(guò)氣霧劑、干粉劑等裝置給藥。福莫特羅起效最快，作為維持治療同時(shí)亦可作為緩解藥物按需使用。長(zhǎng)期單獨(dú)使用LABA有增加哮喘死亡的風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦其長(zhǎng)期單獨(dú)使用［72］。ICS-LABA復(fù)合制劑：推薦意見(jiàn)13：ICS-LABA具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，可獲得相當(dāng)于或優(yōu)于加倍劑量ICS的療效，并可增加患者的依從性、減少大劑量ICS的不良反應(yīng)，尤其適合于中至重度哮喘患者的長(zhǎng)期治療（1，A）［73］，低劑量ICS-福莫特羅復(fù)合制劑可作為按需使用藥物，包括用于預(yù)防運(yùn)動(dòng)性哮喘［74］。目前在我國(guó)臨床上應(yīng)用的ICS-LABA復(fù)合制劑有不同規(guī)格的布地奈德-福莫特羅干粉劑、丙酸氟替卡松-沙美特羅干粉劑、丙酸倍氯米松-福莫特羅氣霧劑、莫米松-茚達(dá)特羅干粉劑等。ICS-SABA復(fù)合制劑：在哮喘治療路徑2中可以按需使用ICS-SABA聯(lián)合制劑（一種抗炎緩解劑）［75］，如布地奈德-沙丁胺醇，但目前支持ICS-SABA的證據(jù)相對(duì)有限。白三烯調(diào)節(jié)劑：包括白三烯受體拮抗劑（leukotrienereceptorantagonist，LTRA）和5-脂氧合酶抑制劑，是ICS之外可單獨(dú)應(yīng)用的控制藥物，可作為部分輕度哮喘的控制藥物和中重度哮喘的附加用藥。在我國(guó)主要使用LTRA。LTRA可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化，但其抗炎作用不如ICS。LTRA服用方便，尤其適用于CVA［76］、阿司匹林性哮喘（aspirininducedasthma，AIA）、運(yùn)動(dòng)性哮喘患者及伴有變應(yīng)性鼻炎患者的治療［77］，該藥物在我國(guó)臨床應(yīng)用20余年總體安全有效，但要注意可能出現(xiàn)精神癥狀等不良反應(yīng)。茶堿：具有舒張支氣管平滑肌及強(qiáng)心、利尿、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用，低濃度茶堿具有一定的抗炎作用［78］。茶堿的代謝有種族差異性，中國(guó)人與美國(guó)人相比，血漿藥物分布濃度高，總清除率低。故給予中國(guó)患者較小劑量的茶堿即可起到治療作用。國(guó)內(nèi)研究證實(shí)，小劑量茶堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療哮喘與較高劑量糖皮質(zhì)激素具有同等療效，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用則較高劑量糖皮質(zhì)激素弱［79］。對(duì)吸入ICS或ICS-LABA仍未控制的哮喘患者，可酌情選擇加用緩釋茶堿治療［80］。茶堿的不良反應(yīng)有惡心嘔吐、心律失常、血壓下降及多尿等，茶堿使用后血藥濃度的個(gè)體差異大。多索茶堿的作用與氨茶堿相同，不良反應(yīng)較輕。雙羥丙茶堿的作用較弱，不良反應(yīng)較少?？鼓憠A能藥物：吸入性抗膽堿能藥物，如短效抗膽堿能藥物（short-actingmuscarinicantagonist，SAMA）和長(zhǎng)效抗膽堿能藥物（long-actingmuscarinicantagonist，LAMA）具有一定的支氣管舒張作用，但較β2受體激動(dòng)劑弱，起效也較慢。與β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用具有互補(bǔ)作用，霧化吸入異丙托溴銨與沙丁胺醇復(fù)合制劑是治療哮喘急性發(fā)作的常用藥物。妊娠早期以及患有青光眼、前列腺肥大的患者應(yīng)慎用此類(lèi)藥物。在中-高劑量ICS-LABA基礎(chǔ)上加用LAMA單藥吸入裝置，可適度改善肺功能，減少急性發(fā)作［81］。ICS-LABA-LAMA三聯(lián)復(fù)合制劑：推薦意見(jiàn)14：如果使用中-高劑量ICS-LABA不能良好控制哮喘，可處方莫米松-茚達(dá)特羅-格隆溴銨［82,83,84］（1，A）、倍氯米松-福莫特羅-格隆溴銨［81］（1，A）、糠酸氟替卡松-維蘭特羅-烏美溴銨［85］（1，A），以及布地奈德-福莫特羅-格隆溴銨，以進(jìn)一步改善癥狀、肺功能以及減少急性發(fā)作。生物靶向藥物：已上市的治療哮喘的生物靶向藥物包括抗IgE單克隆抗體、抗IL-5單克隆抗體、抗IL-5Rα單克隆抗體、抗IL-4Rα單克隆抗體、抗TSLP單克隆抗體，這些藥物主要用于重度哮喘患者的治療（詳見(jiàn)“八、重度哮喘”）。過(guò)敏原特異性免疫治療（allergenspecificimmunetherapy，AIT）［86,87］：常用方法包括皮下免疫治療（subcutaneousimmunotherapy，SCIT）和舌下免疫治療（sublingualimmunotherapy，SLIT）。目前國(guó)內(nèi)針對(duì)的過(guò)敏原主要是屋塵螨和草花粉。推薦意見(jiàn)15：SCIT治療成人哮喘可能降低ICS需求及改善哮喘相關(guān)生活質(zhì)量和肺功能［88,89］（2，B）。推薦意見(jiàn)16：對(duì)于屋塵螨致敏且FEV1占預(yù)計(jì)值%>70%的成人或青少年哮喘患者，如使用低至中劑量含ICS的藥物治療后癥狀仍存在，可考慮添加屋塵螨SLIT，以減輕哮喘患者癥狀及減少I(mǎi)CS使用劑量［90,91］（2，B）。對(duì)于任何過(guò)敏原特異性免疫治療，均應(yīng)權(quán)衡其對(duì)個(gè)體患者的獲益、潛在的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、治療成本與可及性。其他治療哮喘藥物：甲磺司特作為選擇性輔助性T細(xì)胞2（Thelper2cell，Th2）細(xì)胞因子抑制劑，可減少嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕氣道高反應(yīng)性，適用于過(guò)敏性哮喘患者的治療［92］，但目前尚需高質(zhì)量的循證證據(jù)。第二代抗組胺藥物（H1受體拮抗劑）主要包括氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁，抗組胺藥物在哮喘治療中作用較弱，主要用于伴有變應(yīng)性鼻炎的哮喘患者，不建議長(zhǎng)期使用抗組胺藥物。其他口服抗變態(tài)反應(yīng)藥物如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等在哮喘中的治療目前亦缺乏高質(zhì)量的循證證據(jù)。（四）制訂治療方案一旦確立了哮喘的診斷，應(yīng)盡早開(kāi)始規(guī)律的控制治療。對(duì)于成人哮喘患者的初始治療，應(yīng)根據(jù)患者具體情況選擇合適的級(jí)別，或在兩相鄰級(jí)別之間先選擇高級(jí)別方案，以保證初始治療的成功率（表7），所有按需使用ICS-福莫特羅的證據(jù)和大部分維持緩解治療的證據(jù)均來(lái)自干粉吸入劑（DPI）裝置。目前推薦所有成年和青少年哮喘患者接受包含ICS的控制治療，以降低重度急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，ICS可以作為每日常規(guī)用藥，在輕度哮喘患者中可采用ICS-福莫特羅按需給藥。整個(gè)哮喘治療過(guò)程中需要連續(xù)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估、調(diào)整并觀察治療反應(yīng)?？刂扑幬锏纳导?jí)應(yīng)按照階梯式方案選擇（表5）。哮喘控制維持至少3個(gè)月可以考慮降級(jí)治療，以尋求維持哮喘控制的最低有效治療級(jí)別。第1級(jí)治療：僅限于偶有短暫的白天癥狀（少于2次/月，每次持續(xù)數(shù)小時(shí)），無(wú)夜間癥狀及急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值%>80%的患者。推薦意見(jiàn)17：推薦治療方案：按需低劑量ICS-福莫特羅吸入劑［93］（1，A）；（2）其他治療方案：吸入低劑量ICS和按需吸入SABA［94,95］；（3）不推薦：僅使用吸入SABA、LABA、SAMA、LAMA、口服SABA、茶堿。僅使用SABA治療的哮喘患者較使用含ICS治療患者哮喘相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［71，96］，相關(guān)急診及住院風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加［97］；同時(shí)在未使用ICS的情況下，常規(guī)或頻繁使用LABA亦存在急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)［98］。對(duì)于過(guò)去一年有哮喘急性發(fā)作病史或存在任何其他急性發(fā)作或死亡的危險(xiǎn)因素的患者，均需要每日規(guī)律使用含ICS藥物。第2級(jí)治療：推薦意見(jiàn)18：推薦治療方案：首選按需使用低劑量ICS-福莫特羅，可較單用SABA明顯減少哮喘中重度急性發(fā)作（1，A）［93，99］。運(yùn)動(dòng)性哮喘患者也可在運(yùn)動(dòng)前加用；（2）其他治療方案：每日低劑量ICS加按需使用SABA。規(guī)律每日低劑量ICS加按需SABA是已證實(shí)的輕度哮喘治療方案［100］。LTRA的抗炎效果低于ICS［101］，可用于不能夠或不愿意接受ICS治療或合并變應(yīng)性鼻炎、CVA、運(yùn)動(dòng)性哮喘、阿司匹林等藥物誘發(fā)的哮喘患者初始治療［77，102］。對(duì)于無(wú)間歇性哮喘癥狀的單純季節(jié)性過(guò)敏性哮喘患者（如對(duì)花粉過(guò)敏者），可在癥狀出現(xiàn)時(shí)立即開(kāi)始ICS規(guī)律治療或按需使用低劑量ICS-福莫特羅，并在花粉季結(jié)束后持續(xù)治療4周。第3級(jí)治療：（1）推薦治療方案：低劑量ICS-福莫特羅復(fù)合制劑作為維持和緩解治療（maintenance-and-relievertherapy，MART），與固定劑量ICS-LABA作為維持治療或較高劑量ICS（均SABA按需使用）相比，低劑量ICS-福莫特羅MART減少了重度急性發(fā)作，并在相對(duì)較低的ICS劑量下有相似的哮喘控制水平［103,104,105,106,107］。（2）其他治療方案：低劑量ICS-LABA維持治療加按需使用SABA或加按需使用ICS-SABA。其他還包括增加ICS至中劑量，但療效不如聯(lián)合LABA［73，108,109］，或低劑量ICS聯(lián)合使用LTRA或緩釋茶堿［80，110］。對(duì)于合并變應(yīng)性鼻炎和對(duì)屋塵螨過(guò)敏的成年患者，使用ICS哮喘仍未得到最佳控制，可考慮添加過(guò)敏原特異性免疫治療（需FEV1占預(yù)計(jì)值%>70%）［86,87］。第4級(jí)治療：（1）推薦治療方案：首選中劑量ICS-福莫特羅MART。對(duì)于成人和青少年患者，與相同劑量的ICS-LABA維持治療或更高劑量的ICS相比，ICS-福莫特羅MART在減少急性發(fā)作方面更有效［108］。（2）其他治療方案：中-高劑量ICS-LABA加按需使用SABA或按需使用ICS-SABA，如果無(wú)法進(jìn)行MART或者如果患者在目前的治療方案下哮喘穩(wěn)定、依從性良好且沒(méi)有急性發(fā)作，則可繼續(xù)用此方案。由于ICS反應(yīng)性存在個(gè)體差異，部分患者雖依從性良好且吸入技術(shù)正確，但在低劑量ICS-LABA治療后哮喘未控制或急性發(fā)作頻繁，若無(wú)法獲得MART，則可從中劑量閉合ICS-LABA維持加按需SABA的方案中獲益。其他方案包括高劑量ICS加噻托溴銨軟霧劑吸入治療，可改善肺功能［111］，如果使用中-高劑量ICS-LABA，哮喘仍持續(xù)性控制不佳，可考慮增加1種控制藥物，如使用含LAMA的三聯(lián)復(fù)合制劑；或根據(jù)哮喘臨床表型/內(nèi)型評(píng)估添加生物靶向藥物；或LTRA、緩釋茶堿［112,113］；亦可中-高劑量ICS聯(lián)合LTRA［114,115］或低劑量緩釋茶堿［112］，但效果不如聯(lián)合LABA。第5級(jí)治療：推薦意見(jiàn)19：吸入技術(shù)正確且對(duì)第4級(jí)治療依從性良好，仍存在持續(xù)性癥狀或急性發(fā)作的患者，需要轉(zhuǎn)診到哮喘專(zhuān)科或?qū)＜议T(mén)診進(jìn)一步診治［24］（1，D）。成人和青少年患者可考慮使用高劑量ICS-LABA，但對(duì)于多數(shù)患者，增加ICS的劑量沒(méi)有額外獲益［109，116］，且不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，包括腎上腺軸抑制等［117］。故僅在使用中劑量ICS-LABA和（或）第三種控制藥物，例如LAMA、LTRA、緩釋茶堿［112，115］，依然無(wú)法達(dá)到良好控制時(shí)，才建議使用高劑量ICS-LABA3~6個(gè)月。根據(jù)哮喘臨床表型/內(nèi)型評(píng)估附加藥物治療的建議如下?？鼓憠A能藥物：如果使用中-高劑量ICS-LABA不能良好控制哮喘，可以為年齡≥6歲的患者處方附加LAMA的單藥吸入裝置［118］，或?yàn)槟挲g≥18歲的患者開(kāi)具三聯(lián)復(fù)合制劑。在ICS-LABA的基礎(chǔ)上加用LAMA可適度改善肺功能［81,82,83，85，119,120］，重度急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)總體降低［12，81,82，120］。對(duì)使用ICS-LABA但仍發(fā)生急性發(fā)作的患者，至少在中劑量的ICS-LABA不能良好控制時(shí)再考慮加用LAMA。附加生物靶向藥物治療（按照藥物全球上市順序排列，詳見(jiàn)“八、重度哮喘”）：加用抗IgE治療適用于≥6歲中度過(guò)敏性哮喘患者以及重度過(guò)敏性哮喘患者［121］。加用抗IL-5、IL-5Rα治療，適用于≥6歲重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的患者［121,122,123,124,125,126,127］。加用抗IL-4Rα治療，適用于≥6歲的重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘/2型哮喘患者，或需要OCS維持治療的成人或青少年［128,129,130,131］。加用抗TSLP治療，適用于≥12歲的重度哮喘患者［132,133］。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物阿奇霉素：對(duì)于使用高劑量ICS-LABA但哮喘癥狀仍持續(xù)的成人患者，可在咨詢(xún)專(zhuān)科醫(yī)生后考慮附加阿奇霉素（如口服250~500mg/次，每周3次，超適應(yīng)證使用）。加用阿奇霉素可減少哮喘急性發(fā)作［134］。加用阿奇霉素前，應(yīng)檢查痰液中是否存在非結(jié)核分枝桿菌，應(yīng)警惕其長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，應(yīng)檢查心電圖是否有Q-Tc間期延長(zhǎng)（治療1個(gè)月后復(fù)查），并應(yīng)考慮抗生素耐藥性增加的風(fēng)險(xiǎn)［135］。腹瀉多見(jiàn)于口服阿奇霉素500mg/次，每周3次方案［136］。建議阿奇霉素治療療程至少6個(gè)月，因在臨床研究治療3個(gè)月時(shí)未觀察到明顯獲益［137］，該藥治療1年以上的獲益和風(fēng)險(xiǎn)還缺乏臨床研究。支氣管熱成形術(shù)：經(jīng)支氣管射頻消融氣道平滑肌可減少哮喘患者的支氣管平滑肌數(shù)量，降低支氣管收縮能力，降低氣道高反應(yīng)性，從而改善哮喘控制水平，提高患者生活質(zhì)量，并減少相關(guān)藥物的使用［24，138］。低劑量OCS：對(duì)于部分重度哮喘成人患者，在吸入技術(shù)良好且高依從地進(jìn)行第5級(jí)治療后、癥狀仍然控制不佳和（或）頻繁急性發(fā)作，在排除其他誘發(fā)因素和其他附加治療（包括可獲得和可負(fù)擔(dān)的生物靶向藥物）后才應(yīng)考慮添加低劑量OCS（≤7.5mg/d潑尼松當(dāng)量）［24］，但不良反應(yīng)較大［70，139,140,141］。對(duì)于OCS預(yù)期療程≥3個(gè)月的患者，應(yīng)提供相關(guān)生活方式咨詢(xún)、給予預(yù)防骨質(zhì)疏松癥及脆性骨折的相關(guān)藥物［142］，亦可考慮OCS隔日療法。（五）調(diào)整治療方案哮喘治療方案的調(diào)整策略主要根據(jù)癥狀控制水平和風(fēng)險(xiǎn)因素水平（主要包括肺功能受損程度和哮喘急性發(fā)作史）等，按照哮喘階梯式治療方案進(jìn)行升級(jí)或降級(jí)調(diào)整，以獲得良好的癥狀控制并減少急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。各治療級(jí)別方案都應(yīng)該按需使用緩解藥物以迅速緩解癥狀，規(guī)律使用控制藥物以維持癥狀的控制。多數(shù)患者的癥狀可在治療數(shù)天內(nèi)得到緩解，但良好控制往往需要3~4個(gè)月，而重度哮喘和長(zhǎng)期未得到有效治療的患者通常需要更長(zhǎng)時(shí)間才能獲得良好控制。治療方案的實(shí)施是由患者哮喘控制水平所驅(qū)動(dòng)的閉環(huán)管理，必須進(jìn)行持續(xù)性的監(jiān)測(cè)和評(píng)估（圖2）來(lái)調(diào)整治療方案，并逐步確定維持哮喘控制所需的最低治療級(jí)別，保證治療的安全性，降低醫(yī)療成本。對(duì)哮喘患者需定期評(píng)估，隨訪(fǎng)頻率取決于初始治療級(jí)別、治療的反應(yīng)性和患者自我管理能力。推薦意見(jiàn)20：通常起始治療后每2~4周需復(fù)診，以后每1~3個(gè)月隨訪(fǎng)1次，定期指導(dǎo)患者正確掌握藥物吸入技術(shù)有助于哮喘控制［143］（1，B）。升級(jí)治療：當(dāng)前級(jí)別的治療方案不能控制哮喘［癥狀持續(xù)和（或）發(fā)生急性發(fā)作］，應(yīng)給予升級(jí)治療，選擇更高級(jí)別的治療方案直至哮喘達(dá)到控制為止。升級(jí)治療前需排除和糾正下列影響哮喘控制的因素：（1）藥物吸入方法不正確；（2）患者依從性差；（3）患者持續(xù)暴露于誘發(fā)因素（如過(guò)敏原、煙草、空氣污染、β受體阻滯劑或非甾體抗炎藥［nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAID）等］；（4）存在可致呼吸道癥狀及影響生活質(zhì)量的共患疾病；（5）哮喘診斷錯(cuò)誤等。哮喘的升級(jí)治療有以下3種方式：（1）持續(xù)升級(jí)治療：適用于在當(dāng)前級(jí)別的治療方案不能控制的哮喘患者，且排除上述影響哮喘控制的因素后，應(yīng)考慮高一級(jí)治療方案當(dāng)中的推薦方案，2~3個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估，如果2~3個(gè)月后沒(méi)有應(yīng)答，治療應(yīng)降級(jí)至之前水平，并考慮其他附加治療或轉(zhuǎn)診；（2）短期升級(jí)治療：適用于部分出現(xiàn)短期癥狀加重的哮喘患者，如發(fā)生病毒性上呼吸道感染或季節(jié)性過(guò)敏原暴露時(shí)，可選用增加維持用藥劑量1~2周的方法；（3）日常調(diào)整治療：在布地奈德-福莫特羅或丙酸倍氯米松-福莫特羅每日維持用藥的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者哮喘癥狀情況按需增加使用次數(shù)，作為抗炎緩解治療。降級(jí)治療：當(dāng)哮喘癥狀得到控制并維持至少3個(gè)月，且肺功能恢復(fù)基本正常并維持平穩(wěn)狀態(tài)，可考慮降級(jí)治療。關(guān)于降級(jí)的最佳時(shí)機(jī)、順序、劑量等方面的研究甚少，原則上降級(jí)方法應(yīng)該因人而異，主要依據(jù)患者目前治療情況、風(fēng)險(xiǎn)因素、個(gè)人偏好等。如降級(jí)過(guò)度或過(guò)快，即使癥狀良好控制的患者，其發(fā)生哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。完全停用ICS有可能增加急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，糖皮質(zhì)激素減量時(shí)氣道高反應(yīng)性測(cè)定和痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可預(yù)測(cè)減量后癥狀失控的風(fēng)險(xiǎn)［144］。既往1年有急性發(fā)作病史者在降級(jí)治療時(shí)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加［145］。降級(jí)治療原則：（1）哮喘癥狀控制且肺功能基本正常并穩(wěn)定3個(gè)月及以上，可考慮降級(jí)治療。如存在急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素（詳見(jiàn)“七、哮喘急性發(fā)作期的處理”），一般不推薦降級(jí)治療，確需降級(jí)也應(yīng)在嚴(yán)密的監(jiān)督和管理下進(jìn)行；（2）降級(jí)治療應(yīng)選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)，需避開(kāi)患者呼吸道感染、妊娠及旅行期等；（3）每3個(gè)月減少25%~50%ICS劑量通常是安全可行的［146］；（4）每一次降級(jí)治療都應(yīng)視為一次有可能失敗的嘗試，需密切觀察癥狀控制情況、PEF變化、危險(xiǎn)因素等，并按期隨訪(fǎng)，根據(jù)癥狀控制及急性發(fā)作的頻率進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)告知患者一旦癥狀?lèi)夯?，需恢?fù)至原來(lái)的治療方案。降級(jí)的最佳時(shí)機(jī)、順序及劑量等推薦意見(jiàn)尚缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。推薦的藥物減量方案的選擇通常是首先減少糖皮質(zhì)激素用量（口服或吸入），再減少使用次數(shù)（由2次/d減至1次/d），然后再減去與糖皮質(zhì)激素合用的控制藥物，以最低劑量ICS維持治療或ICS-福莫特羅按需治療。（六）針對(duì)急性發(fā)作危險(xiǎn)因素的干預(yù)措施部分哮喘患者即使在最高級(jí)別治療仍有急性發(fā)作。一次急性發(fā)作會(huì)顯著增加未來(lái)1年內(nèi)再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。臨床工作中，可以通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化哮喘藥物治療方案以減少急性發(fā)作；同時(shí)，要關(guān)注并識(shí)別具有急性發(fā)作高危因素的哮喘患者，制定相應(yīng)的干預(yù)策略以減少未來(lái)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。七、哮喘急性發(fā)作期的處理哮喘急性發(fā)作是指與患者平時(shí)狀態(tài)相比，哮喘癥狀和肺功能出現(xiàn)急性或亞急性惡化，通常由于暴露于外部因素（如接觸過(guò)敏原、空氣污染等各種理化刺激物，或各種病原體引起呼吸道感染等）和（或）含ICS藥物突然停藥或藥物減量時(shí)等原因?qū)е?，少?jiàn)誘因包括精神及心理因素、運(yùn)動(dòng)、妊娠、藥物等，部分哮喘急性發(fā)作也可以在無(wú)明顯誘因下發(fā)生。其特征是患者喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)或迅速加重，肺功能進(jìn)一步下降，需要給予額外的緩解藥物或改變常規(guī)治療方案［12］。哮喘急性發(fā)作多見(jiàn)于治療不規(guī)范、依從性差、癥狀控制不佳的患者，但也可見(jiàn)于癥狀良好控制的患者［12］。哮喘急性發(fā)作時(shí)肺功能下降以呼氣流量降低為特征，通過(guò)比較PEF或FEV1與發(fā)作前的變化可以評(píng)估哮喘急性發(fā)作的嚴(yán)重程度，哮喘急性發(fā)作前呼吸道癥狀加重或癥狀出現(xiàn)的頻次增多可提示急性發(fā)作的發(fā)生［12］。哮喘急性發(fā)作的程度輕重不一，病情發(fā)展的速度也有不同，可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)危及生命。頻繁的哮喘急性發(fā)作是疾病進(jìn)展和肺功能下降的危險(xiǎn)因素［147］。推薦意見(jiàn)21：即便輕度或良好控制的哮喘患者依然可能發(fā)生重度及導(dǎo)致死亡的急性發(fā)作，需避免哮喘急性發(fā)作誘因，故識(shí)別哮喘死亡高危因素非常重要，具有以下死亡高危因素的患者出現(xiàn)急性發(fā)作時(shí)應(yīng)當(dāng)盡早至醫(yī)院就診，包括：（1）曾經(jīng)有需要插管和機(jī)械通氣的瀕死性哮喘的病史；（2）在過(guò)去1年中因哮喘急性發(fā)作而住院或急診；（3）正在使用或最近剛停用OCS；（4）目前未使用ICS；（5）過(guò)分依賴(lài)SABA，特別是每月使用沙丁胺醇（或等效藥物）超過(guò)1支；（6）有心理疾病或社會(huì)心理問(wèn)題，包括使用鎮(zhèn)靜劑；（7）治療依從性差；（8）有食物過(guò)敏史；（9）合并肺炎、糖尿病、心律失常等［12］（1，D）。急性發(fā)作嚴(yán)重程度的評(píng)估：應(yīng)在開(kāi)始治療的同時(shí)盡快評(píng)估，進(jìn)行簡(jiǎn)要病史詢(xún)問(wèn)，包括當(dāng)前急性發(fā)作的發(fā)生時(shí)間和誘因、哮喘癥狀的嚴(yán)重程度、全身性過(guò)敏反應(yīng)癥狀、哮喘相關(guān)死亡的危險(xiǎn)因素、所有當(dāng)前緩解及維持藥物等，并根據(jù)急性發(fā)作時(shí)的癥狀、體格檢查結(jié)果和肺功能、血氧飽和度、動(dòng)脈血?dú)夥治龅葘?shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果將患者分為輕度、中度、重度、危重（表8）。哮喘急性發(fā)作的治療取決于急性發(fā)作的嚴(yán)重程度以及對(duì)治療的反應(yīng)。治療的目的在于盡快緩解癥狀、解除氣流受限、改善低氧血癥，同時(shí)還需要制定長(zhǎng)期控制治療方案以預(yù)防再次急性發(fā)作。輕中度哮喘急性發(fā)作的處理輕中度哮喘急性發(fā)作的自我處理：輕度和部分中度急性發(fā)作的哮喘患者可以通過(guò)監(jiān)測(cè)癥狀和（或）肺功能（包括呼氣峰流速儀）在家中先進(jìn)行自我處理。SABA是緩解哮喘癥狀最有效的藥物，患者可以根據(jù)病情輕重每次使用2~4噴，一般間隔4h重復(fù)使用，直到癥狀緩解，但24h不超過(guò)8~12噴；ICS-福莫特羅復(fù)合制劑亦可緩解急性發(fā)作癥狀［12，148］。目前建議在急性發(fā)作的早期應(yīng)使用ICS聯(lián)合SABA（包括起效迅速的LABA）治療［149,150］，同時(shí)增加控制藥物ICS的劑量至少達(dá)基礎(chǔ)劑量的2倍，最高劑量可用到2000mg/d二丙酸倍氯米松或等效劑量的其他ICS治療。推薦意見(jiàn)22：如使用AIR治療策略時(shí)發(fā)生輕中度急性發(fā)作，早期可直接增加吸入布地奈德-福莫特羅（160/4.5μg規(guī)格）1~2吸，但不要超過(guò)8吸/d［151］（1，D）。后續(xù)處理：初始治療1~2d自我評(píng)估治療反應(yīng)不佳，如哮喘癥狀使日?；顒?dòng)受限或PEF下降>20%達(dá)2d以上，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診，在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整治療，必要時(shí)加用OCS治療，建議給予潑尼松0.5~1.0mg·kg-1·d-1或等效劑量的其他OCS治療5~7d。經(jīng)過(guò)自我處理后，即使癥狀緩解的患者也建議到醫(yī)院就診，評(píng)估哮喘控制狀況和查找急性發(fā)作的潛在因素進(jìn)一步處理，調(diào)整控制藥物的使用，預(yù)防日后急性發(fā)作。輕中度急性發(fā)作的醫(yī)院（急診室）處理：若患者在家中自我處理后癥狀無(wú)明顯緩解，或者癥狀持續(xù)加重，應(yīng)立即至醫(yī)院就診。反復(fù)使用吸入性SABA是治療急性發(fā)作有效的方法［152］。若呼吸困難顯著緩解，PEF占預(yù)計(jì)值%>60%~80%，且療效可維持3~4h，可視為對(duì)初始吸入SABA反應(yīng)良好。亦可霧化吸入SABA和SAMA霧化溶液，每4~6小時(shí)1次。建議在急性發(fā)作的早期聯(lián)合使用ICS，或AIR如布地奈德-福莫特羅聯(lián)合制劑。OCS治療：對(duì)SABA初始治療反應(yīng)不佳或在控制藥物治療基礎(chǔ)上發(fā)生急性發(fā)作的患者，推薦口服潑尼松0.5~1.0mg·kg-1·d-1或等效劑量的其他OCS5~7d。癥狀減輕后迅速減量或完全停藥。霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療：是哮喘急性發(fā)作重要的治療措施，對(duì)全身糖皮質(zhì)激素有禁忌證的患者，如胃十二指腸潰瘍、糖尿病等尤為適用，可以短期給予糖皮質(zhì)激素溶液霧化吸入治療，如布地奈德、丙酸氟替卡松等。抗生素和抗病毒藥物治療：不支持常規(guī)使用抗生素治療哮喘急性發(fā)作，除非存在明確的呼吸道或肺部細(xì)菌感染證據(jù)［12］。若明確有病毒感染，應(yīng)早期抗病毒治療［153］，但需警惕抗哮喘藥物和抗病毒藥物之間的潛在相互作用。經(jīng)以上處理后，需要嚴(yán)密觀察和評(píng)估患者病情，當(dāng)病情持續(xù)惡化可收入院治療。病情好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定者可以離院繼續(xù)治療。急性發(fā)作緩解后，應(yīng)該積極地尋找導(dǎo)致急性發(fā)作的原因，檢查患者用藥的依從性，重新評(píng)估和調(diào)整控制治療方案。哮喘中重度急性發(fā)作的處理中重度急性發(fā)作的患者應(yīng)該按照以上輕中度哮喘急性發(fā)作的自我處理方法先進(jìn)行自我處理，同時(shí)盡快到醫(yī)院就診。醫(yī)院（急診室）處理支氣管舒張劑的應(yīng)用：首選吸入SABA治療。給藥方式可用壓力定量氣霧吸入劑經(jīng)儲(chǔ)霧器給藥，或使用SABA的霧化溶液經(jīng)噴射霧化裝置給藥。兩種給藥方法改善癥狀和肺功能的作用相似［152，154］。初始治療階段，推薦間斷（每20分鐘1次）或連續(xù)霧化給藥，隨后根據(jù)需要間斷給藥（每4小時(shí)1次）。吸入型SABA（如沙丁胺醇或特布他林）較口服和靜脈滴注起效更快、不良反應(yīng)更少。對(duì)哮喘中重度急性發(fā)作或經(jīng)SABA治療效果不佳的患者可采用SABA聯(lián)合SAMA溶液霧化吸入治療。重度患者還可以聯(lián)合靜脈滴注茶堿類(lèi)藥物治療。一般氨茶堿劑量不超過(guò)0.8g/d，靜脈滴注過(guò)程中要密切觀察心血管、胃腸道的不良反應(yīng)。不推薦靜脈推注氨茶堿。伴有過(guò)敏性休克和血管性水腫的哮喘患者可以肌肉注射腎上腺素治療，但不推薦常規(guī)使用。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：哮喘中重度急性發(fā)作應(yīng)優(yōu)先選擇糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療［155］，必要時(shí)使用全身糖皮質(zhì)激素，盡可能在就診1h內(nèi)給藥。OCS吸收好，起效時(shí)間與靜脈滴注或推注相近，推薦用法：口服潑尼松0.4~0.5mg·kg-1·d-1或等效的其他OCS。重度急性發(fā)作患者或不宜口服OCS的患者，可以靜脈滴注或推注，推薦用法：甲潑尼龍80~160mg/d分次給藥，或氫化可的松400~1000mg/d分次給藥。地塞米松因半衰期較長(zhǎng)，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能抑制作用較強(qiáng)，一般不推薦使用。從靜脈滴注或推注到口服的序貫療法可減少糖皮質(zhì)激素用量和不良反應(yīng)，如靜脈滴注或推注糖皮質(zhì)激素2~3d，繼之以口服糖皮質(zhì)激素3~5d。因哮喘加重而就診的患者應(yīng)繼續(xù)含ICS的治療。氧療：對(duì)單純低氧血癥（經(jīng)皮血氧飽和度<95%）和呼吸困難的患者可給予控制性氧療，通過(guò)脈搏血氧儀監(jiān)測(cè)血氧飽和度，使用鼻導(dǎo)管或者面罩吸入氧氣，使患者的血氧飽和度維持在95%及以上。其他：大多數(shù)哮喘急性發(fā)作并非由細(xì)菌感染引起，應(yīng)嚴(yán)格控制抗菌藥物使用指征，除非有明確的細(xì)菌感染的證據(jù)，如發(fā)熱、膿性痰及肺炎的影像學(xué)依據(jù)等。應(yīng)盡量避免使用具有呼吸抑制作用的鎮(zhèn)靜催眠藥物。無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣治療重或危重度急性發(fā)作的哮喘患者經(jīng)過(guò)上述藥物治療，同時(shí)給予氧療后，若臨床癥狀和肺功能無(wú)改善甚至繼續(xù)惡化，出現(xiàn)呼吸衰竭，應(yīng)及時(shí)給予機(jī)械通氣治療，其指征主要包括：意識(shí)改變、呼吸肌疲勞、PaCO2≥45mmHg（1mmHg=0.133kPa）等。對(duì)部分患者可使用經(jīng)鼻高流量氧療、經(jīng)鼻（面）罩無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣治療，若無(wú)改善則盡早行氣管插管機(jī)械通氣。藥物處理同前所述。治療評(píng)估和后續(xù)處理經(jīng)初始足量的支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素治療后，如果病情繼續(xù)惡化需要進(jìn)行再評(píng)估，考慮是否需要轉(zhuǎn)入RICU治療。如果初始治療癥狀顯著改善，PEF或FEV1占預(yù)計(jì)值%恢復(fù)到個(gè)人最佳值60%以上者可離院繼續(xù)治療，PEF或FEV1占預(yù)計(jì)值%為40%~60%者應(yīng)在監(jiān)護(hù)下回到家庭或社區(qū)醫(yī)院繼續(xù)治療。重度及危重度哮喘急性發(fā)作意味著既往的治療方案不能有效地控制哮喘，或存在治療不規(guī)范、患者依從性差等原因?；颊卟∏榫徑獬鲈簳r(shí)，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，并優(yōu)化哮喘治療方案，包括患者是否存在2型炎癥、藥物和吸入裝置的選擇、吸入裝置技巧的培訓(xùn)、檢查患者治療依從性、制定書(shū)面的哮喘行動(dòng)計(jì)劃。醫(yī)護(hù)人員在患者出院后的4周內(nèi)進(jìn)行定期隨診，綜合評(píng)估患者的控制水平和是否存在急性發(fā)作的危險(xiǎn)因素，鼓勵(lì)患者加強(qiáng)自我管理教育，直至達(dá)到良好的哮喘控制甚至“臨床治愈”，降低病死率。八、重度哮喘（一）定義推薦意見(jiàn)23：重度哮喘（severeasthma）是指連續(xù)3個(gè)月及以上規(guī)范使用中-高劑量ICS-LABA治療方案并且針對(duì)共患疾病和環(huán)境因素等進(jìn)行處理后仍未控制，或者在高劑量ICS-LABA治療方案降級(jí)時(shí)出現(xiàn)加重的哮喘（1，D）。在重度哮喘的診斷中，應(yīng)注意3個(gè)方面：（1）哮喘的規(guī)范化治療：包括去除危險(xiǎn)因素、診治共患疾病、藥物選擇得當(dāng)，同時(shí)患者吸入技術(shù)正確、依從性好，并且堅(jiān)持至少3個(gè)月的治療時(shí)間；（2）吸入ICS劑量（與LABA聯(lián)合使用）：重度哮喘定義中強(qiáng)調(diào)的“中-高劑量ICS-LABA治療方案”分為3種情況，包括吸入高劑量ICS-LABA治療方案后未控制；吸入高劑量ICS-LABA治療方案后得到控制，但減量為中劑量ICS-LABA治療方案后出現(xiàn)加重或未控制；或長(zhǎng)期規(guī)范吸入中劑量ICS-LABA治療方案一直未控制；（3）未控制的判斷標(biāo)準(zhǔn)：需要綜合評(píng)估，包括癥狀控制不佳、頻繁急性發(fā)作尤其是中重度急性發(fā)作、需要使用全身糖皮質(zhì)激素或規(guī)范治療后肺功能持續(xù)不能恢復(fù)或接近參考值范圍。只有充分理解上述注意事項(xiàng)，才能完整準(zhǔn)確診斷重度哮喘。重度哮喘約占所有哮喘患者3%~10%［12］，中國(guó)的重度哮喘有超過(guò)80%患者既往一年會(huì)發(fā)生至少1次的急性發(fā)作，其中64%的患者有2次及以上的急性發(fā)作［156］。（二）評(píng)估明確哮喘診斷：重度哮喘并非哮喘重度急性發(fā)作，而是基于規(guī)范治療，包括哮喘藥物第4級(jí)或第5級(jí)治療后病情仍未控制而做出的回顧性診斷。重度哮喘應(yīng)該符合哮喘的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且需要與其他類(lèi)似哮喘的疾病進(jìn)行鑒別診斷，如ABPA、嗜酸性肉芽腫性多血管炎、肺栓塞等。評(píng)估患者的依從性和吸入技術(shù)：患者是否遵醫(yī)囑按時(shí)規(guī)律使用哮喘控制藥物，尤其是吸入ICS-LABA，以及使用吸入裝置的方法是否正確，是決定病情是否得到有效控制的重要因素。明確共患疾病和危險(xiǎn)因素：重度哮喘多存在影響哮喘控制的共患疾病和危險(xiǎn)因素，包括鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉、聲帶功能不全（可誘發(fā)喉部阻塞）、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、胃食管反流病、焦慮和抑郁、持續(xù)接觸過(guò)敏原等。而主動(dòng)和被動(dòng)吸煙以及大氣污染也是導(dǎo)致哮喘未良好控制的重要原因。明確是否屬于重度哮喘：在診斷明確、患者吸入技術(shù)良好且依從性佳、并針對(duì)共患疾病及危險(xiǎn)因素進(jìn)行了有效干預(yù)后，患者仍未達(dá)到良好控制時(shí)要考慮重度哮喘可能，尤其是出現(xiàn)下列任一情況者：（1）癥狀控制差：哮喘控制水平分級(jí)（表4）為未控制，ACT≤19分，或哮喘控制問(wèn)卷（ACQ）>1.5分；（2）頻繁急性發(fā)作：前一年有2次或以上需連續(xù)使用全身糖皮質(zhì)激素的急性發(fā)作；（3）重度及危重度急性發(fā)作：前一年至少1次急診就醫(yī)或住院，尤其是進(jìn)入ICU或需要機(jī)械通氣；（4）持續(xù)性氣流受限：盡管給予充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續(xù)的氣流受限（FEV1占預(yù)計(jì)值%<80%，F(xiàn)EV1/FVC<70%）；（5）高劑量ICS或OCS可以維持控制，但只要高劑量ICS減量或停用全身糖皮質(zhì)激素，哮喘就會(huì)加重。區(qū)分患者是否存在2型炎癥：目前發(fā)現(xiàn)以Th2、2型固有淋巴細(xì)胞及其細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13等介導(dǎo)的2型炎癥反應(yīng)與哮喘發(fā)病密切相關(guān)。依據(jù)2型炎癥在哮喘發(fā)病中的作用，可以分為2型和非2型哮喘。與2型哮喘對(duì)應(yīng)的臨床表型包括早發(fā)過(guò)敏性哮喘、晚發(fā)持續(xù)嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘等，非2型哮喘則包括肥胖相關(guān)性哮喘等。滿(mǎn)足下列任一指標(biāo)可作為2型炎癥的判斷依據(jù)：（1）外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150/μl；（2）誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞比例≥2.5%；（3）FeNO≥20ppb；（4）過(guò)敏原驅(qū)動(dòng)。其中嗜酸性粒細(xì)胞表型為重度哮喘中最常見(jiàn)表型，我國(guó)占76.8%［157］，為減少假陰性，外周血及誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或FeNO的檢測(cè)應(yīng)在OCS停用至少1~2周后，或使用最低劑量的OCS情況下進(jìn)行，建議可參考規(guī)范治療前或近一年的水平，或動(dòng)態(tài)觀察。處理教育和管理：依從性差、吸入藥物使用方法不正確是哮喘難以控制的重要因素，對(duì)于重度哮喘患者，應(yīng)常規(guī)加強(qiáng)教育、評(píng)估和管理，目的是提高患者依從性，使患者規(guī)范用藥，掌握正確的吸入技術(shù)，并自我監(jiān)測(cè)病情。去除誘發(fā)因素和治療共患疾病：過(guò)敏原持續(xù)暴露、社會(huì)心理因素及共患疾病的存在是哮喘難以控制的重要因素。治療重度哮喘，首先要識(shí)別誘發(fā)因素，并避免接觸過(guò)敏原及誘發(fā)因素如吸煙等。對(duì)于存在心理因素、鼻竇炎、胃食管反流病或阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等共患疾病者應(yīng)給予積極有效的治療。藥物治療：可用于重度哮喘治療的藥物包括ICS、LABA、LTRA、LAMA、生物靶向藥物、緩釋茶堿、低劑量阿奇霉素和OCS等（除生物靶向藥物之外的藥物，詳見(jiàn)“六、哮喘慢性持續(xù)期的治療”）。重度哮喘通常需要使用中-高劑量ICS，如：二丙酸倍氯米松≥1000μg/d［標(biāo)準(zhǔn)顆粒氫氟烷烴拋射劑（HFA）］或≥400μg/d（超細(xì)顆粒HFA）、布地奈德≥800μg/d（DPI，等同于國(guó)內(nèi)輸出劑量的640μg/d）、丙酸氟替卡松≥500μg/d（DPI），高劑量ICS僅建議3~6個(gè)月短程使用，在中-高劑量ICS-LABA仍未達(dá)到良好控制的基礎(chǔ)上可添加LAMA治療或者更換為閉合三聯(lián)藥物進(jìn)一步改善哮喘控制［85］。在中-高劑量ICS-LABA或者聯(lián)合LAMA依然未達(dá)到哮喘控制的重度哮喘患者，可根據(jù)2型炎癥特點(diǎn)及共病等情況選擇合適的生物靶向藥物，以減少重度哮喘的急性發(fā)作，改善癥狀，減少全身糖皮質(zhì)激素的使用，并可提升患者的肺功能。目前臨床應(yīng)用的主要生物靶向藥物如下（按照藥物全球上市順序排列）。抗IgE單克隆抗體：該藥能夠特異性地與游離IgE的Fc段結(jié)合，阻斷IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等靶細(xì)胞的FcεRI受體結(jié)合，從而抑制IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的活化和脫顆粒。用于吸入中-高劑量ICS，并聯(lián)合LABA、LAMA等其他控制藥物治療后，癥狀仍未控制，且血清總IgE水平增高的中重度過(guò)敏性哮喘?；诨颊哐蹇侷gE水平和公斤體重，根據(jù)計(jì)量表計(jì)算出相應(yīng)的治療劑量及使用頻率，每次皮下注射75~600mg，每2~4周給藥1次?？笽gE單克隆抗體治療的起效時(shí)間目前沒(méi)有較肯定的證據(jù)，一般至少使用12~16周后再評(píng)估其療效［158］?？笽gE單克隆抗體治療可改善重度哮喘患者的癥狀、肺功能和生活質(zhì)量，減少OCS和急救用藥，降低哮喘嚴(yán)重急性發(fā)作率［121］。中國(guó)上市后大型真實(shí)世界研究提示16周治療應(yīng)答率超70%，90%以上患者未發(fā)生哮喘急性發(fā)作［159］。其安全性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)為發(fā)熱、頭痛、注射部位局部反應(yīng)，據(jù)報(bào)道大約0.2%患者注射后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)［160］?？笽L-5單克隆抗體［126］：該藥特異性結(jié)合IL-5，阻斷IL-5信號(hào)通路，抑制體內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞的生物活性并使其數(shù)量降低至正常水平，從而控制嗜酸性粒細(xì)胞所介導(dǎo)的炎癥，改善氣道組織損傷及氣道重塑等?？笽L-5治療可以減少重度哮喘患者的哮喘急性發(fā)作50%以上，減少68%的急診就診或住院率［161］，減少OCS劑量，改善哮喘控制和肺功能，提高患者生活質(zhì)量等［161,162,163］。國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)提示其可以減少65%的哮喘急性發(fā)作和70%的急診或住院事件［164］。推薦抗IL-5單克隆抗體用于外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150/μl或≥300/μl的重度哮喘患者［12］?？笽L-5Rα單克隆抗體［121，126］：該藥直接靶向結(jié)合嗜酸性粒細(xì)胞表面IL-5Rα，阻斷IL-5與受體結(jié)合，并結(jié)合自然殺傷細(xì)胞，通過(guò)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用快速誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡［165］?？笽L-5Rα單克隆抗體用于重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，可快速并顯著降低外周血、痰及組織嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，患者癥狀快速改善，降低年急性發(fā)作率達(dá)74%，實(shí)現(xiàn)肺功能改善和提升，提高生活質(zhì)量［166,167］，同時(shí)顯著減少OCS及ICS-LABA等背景用藥的劑量［168,169,170,171］，可實(shí)現(xiàn)較高“臨床治愈”［172,173］。對(duì)于外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150/μl的重度哮喘患者，可以推薦使用抗IL-5Rα單克隆抗體治療［12，121］，對(duì)于合并持續(xù)氣流受限、CRSwNP或使用OCS維持治療、既往急性發(fā)作頻繁的患者療效顯著［168，170,171］?？笽L-4Rα單克隆抗體［130］：該藥與IL-4Rα結(jié)合，同時(shí)阻斷IL-4和IL-13信號(hào)通路，抑制氣道炎癥，降低FeNO、痰嗜酸性粒細(xì)胞和IgE水平，還可顯著減少黏液堵塞和氣道重塑，同時(shí)改善肺通氣和小氣道功能［128，174,175］。治療后患者急性發(fā)作率降低47.7%~59%，在外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300/μl的患者中急性發(fā)作率降低71%；同時(shí)可改善癥狀和肺功能，減少OCS用量［128，176］。該藥推薦用于控制不佳的重度哮喘患者，其2型炎癥生物標(biāo)志物高于特定水平（如外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥150/μl且≤1500/μl；或FeNO≥25ppb）；或需要OCS進(jìn)行維持治療的哮喘患者［128,129，177］。在外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1500/μl的情況下，如患者嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或FeNO越高，或者2個(gè)及以上2型炎癥生物標(biāo)志物均升高，則獲益更多［177］?？笽L-4Rα單克隆抗體可同時(shí)治療重度哮喘患者其他2型炎癥共病，包括慢阻肺病、中重度特應(yīng)性皮炎、CRSwNP、嗜酸性食管炎。抗TSLP單克隆抗體：TSLP來(lái)源于上皮細(xì)胞，目前被認(rèn)為是哮喘2型炎癥的上游關(guān)鍵細(xì)胞因子?？筎SLP單克隆抗體分別減少非2型和2型重度哮喘患者30%~40%和60%~70%哮喘急性發(fā)作，可改善生活質(zhì)量、肺功能和癥狀［132,133］。哮喘患者基線(xiàn)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和FeNO越高，抗TSLP單克隆抗體的臨床療效越好［12］?？筎SLP單克隆抗體可改善重度哮喘合并CRSwNP患者生活質(zhì)量［178］?？笽L-5單克隆抗體、抗IL-5Rα單克隆抗體、抗IL-4Rα單克隆抗體、抗TSLP單克隆抗體均安全性良好，需關(guān)注的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)和較罕見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)。推薦意見(jiàn)24：對(duì)2型炎癥生物靶向藥物治療反應(yīng)良好的重度哮喘患者，可以?xún)?yōu)先考慮減少和停止OCS維持治療，酌情減少I(mǎi)CS-LABA維持劑量，但不應(yīng)停止ICS-LABA的維持治療［12］（1，A）。同時(shí)每3~6個(gè)月對(duì)哮喘患者進(jìn)行療效、不良反應(yīng)及患者喜好等評(píng)估，也可對(duì)哮喘良好控制的患者減少維持用藥。三聯(lián)藥物維持者，可先減少LAMA，若患者在減藥后未能達(dá)到哮喘控制，則恢復(fù)原來(lái)的維持用藥。如患者對(duì)于生物靶向藥物治療反應(yīng)不佳或者患者無(wú)2型炎癥特征，則需在停止原有生物靶向藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)一步評(píng)估以及明確是否診斷錯(cuò)誤或者存在共病未控制，再次評(píng)估吸入依從性、吸入技術(shù)以及過(guò)敏原和危險(xiǎn)因素是否控制。推薦意見(jiàn)25：對(duì)于規(guī)范治療后哮喘癥狀仍然不能控制的第5級(jí)治療的成人哮喘患者，如心電圖檢查明確無(wú)Q-Tc間期延長(zhǎng)，可嘗試聯(lián)合口服低劑量阿奇霉素治療，并1個(gè)月后復(fù)查心電圖，如口服阿奇霉素250~500mg/次，每周3次，治療26~48周，可以減少哮喘急性發(fā)作［134，179］（2，A）（詳見(jiàn)“六、哮喘慢性持續(xù)期的治療”）。對(duì)于大劑量ICS維持治療再聯(lián)合其他控制藥物，并且使用生物靶向藥物仍未控制者