藥理學(xué)15 抗癲癇藥和抗驚厥藥課件

第十五章

抗癲癇藥和抗驚厥藥藥理學(xué)15第一章抗癲癇藥

Antiepilepticdrugs藥理學(xué)15☆

癲癇：癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的一種慢性發(fā)作性疾病，其發(fā)作特點(diǎn)是突然性、暫短性和反復(fù)性。

☆

病因：癲癇的發(fā)病原因并不清楚，可能與腦內(nèi)占位性病變，寄生蟲感染，腦結(jié)核病，腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常，腦內(nèi)微量元素異常等有關(guān)。藥理學(xué)15☆

臨床特征：腦內(nèi)病變區(qū)神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率放電并向周圍擴(kuò)散，導(dǎo)致暫時性腦功能失調(diào)。由于異常放電神經(jīng)元所在部位（病灶）和擴(kuò)散范圍不同，臨床就表現(xiàn)為不同的運(yùn)動、感覺、意識和植物神經(jīng)功能紊亂的癥狀。藥理學(xué)15☆

癲癇分型：見表15-1

○

精神運(yùn)動型發(fā)作：病變多在大腦的顳葉，除有部分發(fā)作的表現(xiàn)外，還有意識障礙和自動癥；藥理學(xué)15○

癲癇大發(fā)作：

異常放電涉及全腦，導(dǎo)致突然意識喪失。先出現(xiàn)全身肌肉強(qiáng)直性痙攣，約20秒鐘后轉(zhuǎn)人陣攣，持續(xù)數(shù)分鐘。大發(fā)作連續(xù)發(fā)生，患者持續(xù)昏迷，則稱為癲痛持續(xù)狀態(tài)，為危重急癥。藥理學(xué)15○

癲癇小發(fā)作：

又稱失神發(fā)作，以突然神志喪失為主要表現(xiàn)，伴有腦電圖特征性3Hz棘波-慢性發(fā)放，持續(xù)5～20秒，無運(yùn)動紊亂。藥理學(xué)15☆

癲癇動物模型常用兩個經(jīng)典的動物模型篩選藥物○

最大電刺激休克模型（MES）○

戊四唑陣發(fā)性驚厥模型（Met）藥理學(xué)15☆

抗癲癇藥物的作用機(jī)制：

○

制病灶神經(jīng)元過度放電，或作用于病灶周圍正常神經(jīng)組織，以遏制異常放電的擴(kuò)散；

○可能與干擾Na+、Ca2+

、K+等陽離子通道有關(guān)。藥理學(xué)15☆

常用藥物

○發(fā)展過程：

1912年—苯巴比妥

1938年—苯妥英鈉

1964年—丙戊酸鈉

到目前為止，并未發(fā)現(xiàn)比上述藥物更好的藥物。藥理學(xué)15○

根據(jù)臨床用途藥物分為：

治療局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥

物；

治療失神性發(fā)作的藥物；

廣譜抗癲癇藥物；

發(fā)展階段中的藥物。藥理學(xué)15

主要用于治療局限性發(fā)作和大

發(fā)作的藥物

苯妥英鈉

苯妥英鈉（phenytoinsodium）為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽。藥理學(xué)15【藥理作用機(jī)制】

◎

細(xì)胞膜穩(wěn)定作用：

⊙阻斷電壓依賴性鈉通道

⊙阻斷電壓依賴性鈣通道藥理學(xué)15⊙

具有使用-依賴性，對高頻異常放電的神經(jīng)元的Na+通道阻滯作用明顯；

⊙

較大濃度時，苯妥英鈉能抑制K+外流，延長動作電位時程和不應(yīng)期。藥理學(xué)15◎選擇性阻斷強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanicpotentiation,PTP）

的形成；藥理學(xué)15◎高濃度苯妥英鈉能抑制神經(jīng)末梢對GABA的攝取，誘導(dǎo)GABA受體增生，間接增強(qiáng)GABA的作用，使Clˉ內(nèi)流增加而出現(xiàn)超極化，而抑制異常高頻放電的發(fā)生和擴(kuò)散。藥理學(xué)15【作用特點(diǎn)】

◎?qū)ψ畲箅姶碳ば菘四Ｐ陀行?，而表現(xiàn)明顯的抗強(qiáng)直—陣攣性發(fā)作，而對戊四唑陣發(fā)性驚厥模型無效，因此，對小發(fā)作無效。藥理學(xué)15◎無鎮(zhèn)靜催眠作用，中毒量反而引起中樞興奮，甚至去大腦強(qiáng)直。藥理學(xué)15【臨床應(yīng)用】

◎抗癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。

◎治療中樞疼痛綜合征包括三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛等。

◎抗心律失常見第二十二章。藥理學(xué)15【體內(nèi)過程】

◎口服吸收慢而不規(guī)則，達(dá)峰濃度時間可早于3小時，也可遲于12小時。

◎不同制劑的生物利用度顯著不同，且有明顯的個體差異。藥理學(xué)15◎

本品呈強(qiáng)堿性（Ph=10.4），刺激性大，故不宜肌內(nèi)注射。

◎血漿蛋白結(jié)合率約90%。

◎肝臟代謝，具有“飽和代謝動力學(xué)”的特點(diǎn)；原形或代謝物由腎臟排出。藥理學(xué)15【不良反應(yīng)】

◎

胃腸道有刺激；

◎牙齦增生；

◎隨血藥濃度增高，可出現(xiàn)眩暈、共濟(jì)失調(diào)、頭痛和眼球震顫；精神錯亂；嚴(yán)重昏睡以至昏迷；藥理學(xué)15◎

巨幼細(xì)胞性貧血；

◎過敏反應(yīng)；

◎妊娠用藥，偶致畸胎，如腭裂等。靜注過快，可致心律失常、心臟抑制和血壓下降。藥理學(xué)15【藥物相互作用】

苯妥英鈉為肝藥海誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效。藥理學(xué)15

卡馬西平

卡馬西平（carbamazepine）又稱酰胺咪嗪藥理學(xué)15【作用及應(yīng)用】

◎

對多種癲癇模型有效，如對MES和點(diǎn)燃大鼠杏仁核引起的放電；藥理學(xué)15◎

抑制癲癇病灶內(nèi)高頻放電向外周神經(jīng)原的擴(kuò)散，但對病灶內(nèi)高頻放電的形成抑制作用較弱；

◎作用機(jī)制同苯妥英鈉；藥理學(xué)15◎

臨床用于精神運(yùn)動性發(fā)作、大發(fā)作和部分性發(fā)作；對癲癇并發(fā)的精神癥狀，以及鋰鹽無效的躁狂、抑郁癥也有效；

◎用于中樞性痛癥（三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛）。藥理學(xué)15【體內(nèi)過程】

◎

口服吸收良好；

◎血漿蛋白結(jié)合率為80%；

◎在肝中代謝，因本品為藥酶誘導(dǎo)劑，連續(xù)用藥3～4周后，半衰期可縮短50％。藥理學(xué)15【不良反應(yīng)】

頭昏、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)等，亦可有皮疹和心血管反應(yīng)；骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少）、肝損害和心血管虛脫。藥理學(xué)15

苯巴比妥和撲米酮

【藥理作用】

◎

苯巴比妥：

＊鎮(zhèn)靜催眠作用；

＊抑制Na+內(nèi)流和K+外流，但需較高濃度；藥理學(xué)15＊對異常神經(jīng)元有抑制作用，抑制其異常放電和沖動擴(kuò)散；

＊可能與增強(qiáng)GABA作用有關(guān)，增加Cl-通道開放時間。藥理學(xué)15◎

撲米酮（primidone，撲癇酮）：

＊體內(nèi)代謝成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，此二代謝產(chǎn)物是其抗癲癇作用的基礎(chǔ)；

＊可能有獨(dú)立的抗癲癇作用。藥理學(xué)15【臨床應(yīng)用】

◎苯巴比妥：

＊除失神小發(fā)作以外的各型癲癇，包括癲癇持續(xù)狀態(tài)；

＊癲癇持續(xù)狀態(tài)，可用戊巴比妥鈉靜脈注射以控制癲癇持續(xù)狀態(tài)。藥理學(xué)15◎撲米酮：對部分性發(fā)作和大發(fā)作的療效優(yōu)于苯巴比妥；但對復(fù)雜部分發(fā)作的療效不及卡巴西平和苯妥英鈉。藥理學(xué)15【不良反應(yīng)】

常見的不良反應(yīng)力鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈和共濟(jì)失調(diào)等。偶可發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血、白細(xì)胞減少和血小板減少。藥理學(xué)15

治療失神性發(fā)作的藥物

乙琥胺（ethosuximide）

◎選擇性對抗Met，而對MES無對抗作用；

◎作用機(jī)制不清楚，可能對T型Ca2+通道有選擇性阻斷作用；藥理學(xué)15◎

對失神小發(fā)作有效，對其他型癲癇無效。

◎副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲不振和惡心、嘔吐等偶見嗜酸性白細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。藥理學(xué)15

廣譜抗癲癇藥物

丙戊酸鈉（sodiumvalproate）【作用及機(jī)理】

◎

對多種實(shí)驗?zāi)Ｐ途胁煌潭鹊膶棺饔?，但對士的寧和可卡因引起的無效；藥理學(xué)15◎增加腦內(nèi)GABA含量，可能是其抗驚厥的作用基礎(chǔ)：

◎?qū)笹ABA受體拮抗劑印防己毒素和荷包牡丹堿引起的動物驚厥發(fā)作；藥理學(xué)15◎

抑制GABA降解酶γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶和瑚珀酸半醛脫羧酶。

◎抑制電壓敏感性Na+通道有關(guān)；藥理學(xué)15【臨床應(yīng)用】

◎

對各種類型的癲癇發(fā)作有效；◎?qū)κ裥“l(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺；藥理學(xué)15◎

對全身性肌強(qiáng)直性-陣孿性發(fā)作有效，但不及苯妥英鈉和卡馬西平；

◎?qū)Ψ堑湫托“l(fā)作的療效不及氯硝西泮。對復(fù)雜部分性發(fā)作的療效近似卡馬西平。藥理學(xué)15【不良反應(yīng)】

丙戊酸鈉的不良反應(yīng)較輕。偶見肝損害（萬分之一），個別可因肝功能衰竭而死亡。2歲以下兒童，多藥合用時特別容易發(fā)生致死性肝損害。10歲以上兒童耐受性較好。對胎兒有致畸作用，常見脊椎裂。藥理學(xué)15

苯二氮卓類

◎適用于癲癇治療的藥物有地西泮、氯硝西泮（clonazepam）、硝西泮（nitrazepam）和氯巴占（clobazam），見表15-2。藥理學(xué)15◎

地西泮是控制癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥之一。靜脈注射見效快，安全性較大。但偶可引起呼吸抑制，宜緩慢注射（lmg／分）。藥理學(xué)15◎

硝西泮對肌陣攣性癲癇、不典型小發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。

◎

氯硝西泮和氯巴占對各型癲癇都有效，尤以對失神小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作為佳。藥理學(xué)15◎

常見的副作用是中樞抑制作用明顯，甚至發(fā)生共濟(jì)失調(diào)。久用可產(chǎn)生耐受性，驟然停藥時發(fā)生癥狀反跳和戒斷癥狀，原有發(fā)作加劇。藥理學(xué)15

發(fā)展階段中的藥物

◎

桂皮酰胺類

△

新諾麥（cinromide）：失神性發(fā)作和大發(fā)作有不同程度的預(yù)防作用。藥理學(xué)15△

抗癇靈（antiepilepsirine）：對大發(fā)作有效，對其他類型效果差。藥理學(xué)15◎作用近似DPH的藥物

△福洛納拉嗪（flunarazine）：

對各型癲癇療效不同，對局限性發(fā)作，大發(fā)作效果好。藥理學(xué)15△拉莫三嗪（lamotrigine）：

對其他藥物不能控制的局限性發(fā)作、大發(fā)作、非典型失神性發(fā)作以及兒童肌陣攣性發(fā)作有不同程度的療效。藥理學(xué)15◎

作用與GABA能有關(guān)的藥物

△

加巴噴?。╣abapentin）：

主要用作成人難治性部分發(fā)作型癲癇的輔助治療藥。尤其是對復(fù)雜性部分發(fā)作和繼發(fā)性擴(kuò)散的部分發(fā)作，能使部分患者發(fā)作頻率降低50％。其優(yōu)點(diǎn)是毒性小，不良反應(yīng)少。藥理學(xué)15△

托吡酯（topiramate）：

用于伴有和不伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的部分原病發(fā)作，尤其是難治性癲癇，作為輔助治療藥物。最常見的不良反應(yīng)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的癥狀。藥理學(xué)15△

普洛格柏（progabide）：

對局限性發(fā)作、大發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作均有效，但對肝臟毒性大，主要用于其他藥物不能控制的病人。藥理學(xué)15○

抗癲癇藥物應(yīng)用的原則

◎單一型發(fā)作最好先試用一種藥物，混合型開始就需要聯(lián)合用藥；治療越早效果越好；藥理學(xué)15◎

從小劑量開始，逐漸增加劑量，直至出現(xiàn)療效而無嚴(yán)重的不良反應(yīng)為止；

◎堅持長期用藥，不能突然停藥，以免引起反跳，甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)；藥理學(xué)15◎

大發(fā)作和局限性發(fā)作：首選苯妥英鈉和丙戊酸鈉，其次是苯巴比妥和酰胺咪嗪；

◎失神性發(fā)作（小發(fā)作）：首選丙戊酸鈉和乙琥胺，3歲以下兒童不宜用丙戊酸鈉；藥理學(xué)15◎

綜合局限性發(fā)作：常用苯妥英鈉、酰胺咪嗪和丙戊酸鈉；

◎癲癇持續(xù)狀態(tài)：除一般支持療法外，必需及時控制驚厥發(fā)作，首選地西泮（安定），靜脈給藥。藥理學(xué)15

第二節(jié)抗驚厥藥

◎驚厥：各種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮。藥理學(xué)15◎發(fā)生原因：小兒高熱、破傷風(fēng)、哀痛大發(fā)作、子癇和中樞興奮藥中毒等。

◎抗驚厥藥：巴比妥類、水合氯醛、地西泮和硫酸鎂等。藥理學(xué)15

硫酸鎂

◎靜脈給藥：

△

抗驚厥作用，通過：

Mg2+拮抗Ca2+的作用，抑制神經(jīng)化學(xué)傳遞和骨骼肌收縮，從而使肌肉松弛；