臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例分析課件

臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例分析臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1我院外科ICU的基本情況：12張床位，主要是負(fù)責(zé)骨科，胸外，婦科，胃腸外科等科室的重癥患者。主要病種為：食道癌術(shù)后、重癥胰腺炎，心臟手術(shù)術(shù)后，骨折等。主任：黃曉波主任，主治醫(yī)生及進(jìn)修生，臨床藥師。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1主要內(nèi)容病例用藥分析關(guān)于真菌藥物的比較總結(jié)及感想體會(huì)臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1一病例臨床資料患者，女，61歲，因“腰痛10+年，肌酐升高1+年入院，10年前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“慢性腎炎”，一直服用開同，尿毒清等藥物，癥狀有所好轉(zhuǎn)。一年前，患者發(fā)現(xiàn)肌酐明顯升高，彩超提示“雙腎萎縮”，血壓升高，開始血液透析，每周2次，促紅素細(xì)胞注射液每周一次，補(bǔ)鈣等治療，近期夜尿次數(shù)增多，尿量減少，伴乏力，頭痛，胸悶氣緊，為求進(jìn)一步治療，考慮腎移植手術(shù)入院治療。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1術(shù)前診斷：1.慢性腎功能不全，尿毒癥期；2.腎性高血壓，腎性貧血。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1患者于2008年11月18日行“左髂窩腹膜外同種異體移植術(shù)”，手術(shù)順利。術(shù)后給予抗生素抗感染及止血，抑酸，補(bǔ)液支持及免疫抑制治療。甲強(qiáng)龍500mg，qd；賽可平1g，bid；環(huán)孢素125mg，bid，三聯(lián)抗排斥反應(yīng)，予脂肪乳及白蛋白支持。術(shù)后行每周兩次血液透析，定期輔查環(huán)孢素血藥濃度，調(diào)整用藥劑量。術(shù)后肌酐值：357.9umol/L。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1于2009年2月1日出換用普樂(lè)可復(fù)后6天出現(xiàn)腹瀉癥狀，水樣粘液便，每日數(shù)十次，大便培養(yǎng)出粗大芽孢桿菌，涂片見(jiàn)真菌孢子。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例13天前出現(xiàn)體溫升高，38℃,全胸部及全腹CT顯示，雙側(cè)中上肺可見(jiàn)斑片影，磨玻璃影及小葉內(nèi)質(zhì)增厚，考慮肺水腫或炎癥，雙側(cè)胸腔少量積液，右側(cè)較多，主動(dòng)脈窗淋巴結(jié)顯示，心影增大，心包少量積液，肝周，盆腔積液，移植腎積液，雙腎萎縮，膽囊壁水腫，全身軟組織水腫，腹腔積液，2月5日復(fù)查腎功，肌酐285.9umol/L，K3.07mmol/L，血常規(guī)白細(xì)胞4.26*109/L。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1診斷同種異體腎移植術(shù)后，移植腎功延遲恢復(fù)，腹瀉，肺炎，心功能不全，高血壓心臟病，心率不齊。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1治療：停用普樂(lè)可復(fù)，改用環(huán)孢素，磺胺0.48g，bid，限制補(bǔ)液量，維持水鹽平衡。2月5日開始出現(xiàn)血氧飽和度低，89%，代謝性酸中毒，呼吸35-40次/分，血?dú)夥治鎏崾荆阂恍秃粑ソ撸?月8日轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步呼吸機(jī)治療。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1入住ICU以后，鎮(zhèn)靜，氣管插管，呼吸機(jī)輔助呼吸，血氧飽和度在98%，給予斯沃，大氟康，舒普深和磺胺抗擊感染。烏司他汀抑制炎性反應(yīng)，靜脈及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。同時(shí)采集血培養(yǎng)和痰培養(yǎng)。常規(guī)血液透析。臨床藥師在此治療過(guò)程中的建議是：停用大氟康，采用伏立康唑。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1結(jié)果：病人用藥后體溫逐漸恢復(fù)正常。36.5℃，呼吸19-22次/分，血壓以多巴胺和去甲腎上腺素控制在87-170/50-76mmHg，中心靜脈壓8cmH2O，無(wú)尿。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1用藥史：移植病房：哌拉西林舒巴坦、氨曲南、頭孢米諾、頭孢哌酮舒巴坦鈉、利奈唑胺；外科ICU：頭孢哌酮舒巴坦鈉（2g,q12h)，氟康唑（0.2g，qd），伏立康唑（0.2g，bid，從2.8日開始)利奈唑胺；復(fù)方磺胺甲惡唑；臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例12.82.92.102.112.122.132.14體溫（℃）38.537.637.236.536.836.836.9血氧飽和度(%)9899100100100100100WBC9.299.5620.1216.9614.5610.18AST(U/L/)312626750551ALT(AU/L)161414379212尿素(mmol/L)2727.5627.6513.9413.9417.1713.35肌酐（umol/L）334343.2342.2167.7167.7159140.3PH7.437.417.447.517.517.547.6PO2（Kpa）1623.723.323.623.623.923.6患者入住ICU的數(shù)據(jù)臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1病史總結(jié)老年女性，腎移植術(shù)后，腎功恢復(fù)延遲。使用抗生素后，突然出現(xiàn)體溫升高，WBC升高，查出真菌孢子。血氧飽和度下降，呼吸急促。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1二用藥分析1流行病學(xué)及診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》，ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌為主，其中白念珠菌是最常見(jiàn)的病原菌，但侵襲性曲霉感染的發(fā)生率也在逐漸上升，其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1真菌分類真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌隱球菌毛孢子菌念珠菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌鐮刀菌結(jié)合菌曲霉發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉黑曲霉構(gòu)槽曲霉土曲霉臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1真菌病的分類如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染念珠菌病（系統(tǒng)性）、曲霉、隱球菌病、毛霉病等真菌病淺部深部皮膚、粘膜指甲、毛發(fā)：皮下組織：孢子絲菌病、著色真菌病、足菌腫等原發(fā)性：組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病、副球孢子菌病等繼發(fā)性：Brooksetal.Melick&Adelberg`sMedicalMicrobiology,1998臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1真菌引起的感染分類淺表真菌感染發(fā)病率高淺表癬菌、毛癬菌、小孢子菌表皮毛發(fā)指（趾）甲引起的手、足、體和花斑癬局部真菌感染致病菌為念珠菌主要侵犯口腔、陰道、腸道等深部真菌感染危害性大隱球菌、念珠菌、球孢子菌和組織胞漿菌侵犯肺腎腦膜等內(nèi)臟器官和深部組織病臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1Candida系統(tǒng)性真菌感染的病原學(xué)主要致病菌為：念珠菌——其中白念常見(jiàn)，56%左右曲霉菌——有增加趨勢(shì)隱球菌組織胞漿菌Aspergillus臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

侵襲性感染的發(fā)病機(jī)理宿主防衛(wèi)系統(tǒng)改變（誘發(fā)因素）念珠菌——胃腸道正常菌叢抑制—酵母菌繁殖——念珠菌滲透粘膜屏障進(jìn)入血流—酵母菌則以菌絲（繁殖或營(yíng)養(yǎng)菌絲）形式滲透—系統(tǒng)性真菌感染，發(fā)生侵襲性感染。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1ICU-住院時(shí)間導(dǎo)尿管念珠菌-定植激素治療中央靜脈導(dǎo)管胃腸外營(yíng)養(yǎng)廣譜抗菌藥物高APACHEⅡ評(píng)分腎衰竭伴透析開腹手術(shù)胃腸滲漏

ICU患者中真菌感染危險(xiǎn)因素臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

器官移植是治療終末期器官衰竭的有效手段，新型強(qiáng)力免疫抑制劑和廣譜抗生素的大量使用，使得移植患者中真菌感染問(wèn)題日益突出，其中肺部真菌感染占深部真菌感染的首位。以念珠菌和曲霉菌最為常見(jiàn)，其次是新型隱球菌和毛霉菌。在腎移植患者中，肺部真菌感染發(fā)生率為5%，常發(fā)生在術(shù)后6個(gè)月特別是前3個(gè)月內(nèi)，混合型感染占多數(shù)。陳文斌.深部真菌感染病原學(xué)診斷概述.[J]中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2002，22（1）：5-6臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1院內(nèi)常見(jiàn)真菌感染的特點(diǎn)

念珠菌：占真菌感染的80%，白色念珠菌（46%）光滑念珠菌（19%）(頑固性真菌)

熱帶念珠菌（13%）（部分耐氟康唑）近平滑念珠菌（11%）（部分耐氟康唑）其它：（11%）克柔念珠菌（耐氟康唑）葡萄芽念珠菌（耐AmB）

臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

隱球菌：引發(fā)腦膜炎、腦膜腦炎,多見(jiàn)于AIDS患者。曲霉菌：一般初期多感染在肺—以后播散至全身.

毛霉菌：侵犯血管造成損害—組織壞死傾向。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

腎移植術(shù)后真菌感染的危險(xiǎn)因素環(huán)境因素病毒感染氮質(zhì)血癥手術(shù)相關(guān)因素臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

2預(yù)防用藥的選擇：針對(duì)的是擬診IFI的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可根據(jù)可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類及藥物的廣譜、有效、安全性和效價(jià)比等因素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。目前抗真菌藥物主要集中在氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬靜、米卡芬靜、兩性霉素B。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1使用抗真菌藥物的起始時(shí)間與醫(yī)院病死率的關(guān)系臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1白色念珠菌是ICU、外科手術(shù)、實(shí)體腫瘤念珠菌血癥患者最常見(jiàn)的致病真菌3.TortoranoMAetal.IntJAntimicrobAgents2006:359-366.4種臨床最常見(jiàn)念珠菌在高?；颊咧械姆植纪饪剖中g(shù)(n=933)重癥監(jiān)護(hù)(n=839)實(shí)體腫瘤(n=471)發(fā)病率(%)臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1臨床開始早期經(jīng)驗(yàn)性治療的適應(yīng)證1．新的發(fā)熱（體溫正?；蛞严陆担┗虺掷m(xù)性發(fā)熱伴白細(xì)胞↑2．除外尿路、肺、實(shí)質(zhì)臟器、膿腫、鼻竇、傷口等細(xì)菌感染3．更換抗生素，療效不佳。（抗生素種類不影響引起真菌感染的種類）4．高?；颊咛狄海蛞褐邪l(fā)現(xiàn)真菌，菌絲5．高危病人同時(shí)在兩個(gè)部位，兩次以上找到真菌?？紤]真菌感染，去除深靜脈導(dǎo)管，行血培養(yǎng)及其他部位培養(yǎng)，酌情給予抗真菌治療。

臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

高危病人：icu住院時(shí)間長(zhǎng)；使用廣譜抗生素；中心靜脈導(dǎo)管；TPN；危重患者。血或無(wú)菌部位培養(yǎng)酵母菌陽(yáng)性（+）培養(yǎng)陰性（-）白色念珠菌非白色念珠菌定殖在無(wú)菌部位痰;傷口;尿臨床穩(wěn)定臨床不穩(wěn)定中型粒細(xì)胞減少克魯斯氏念珠菌（克柔念珠菌）

氟康唑二性霉素B二性霉素B經(jīng)驗(yàn)性治療400mg/day0.7-1.0mg/kg/day0.5mg/kg/day氟康唑

14天氟康唑400mg/day800mg/day14天

combinationAmpB/Flu

近平滑念珠菌氟康唑

800mg/day

ICU內(nèi)念珠菌血癥的治療ThomasF.Patterson:ApproachestoAntifungaltherapyChinaseptember1999.臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1IFI治療的4個(gè)階段-1高危但無(wú)明確證據(jù)及癥狀臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1IFI治療的4個(gè)階段-2高危有癥狀但沒(méi)有診斷依據(jù)臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1高危并有一些證據(jù)IFI治療的4個(gè)階段-3臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1IFI治療的4個(gè)階段-4有確鑿的真菌學(xué)證據(jù)臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例11抗真菌藥物分類三抗真菌藥物的比較臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

caspofungin

ＡmphotericinB

臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

名稱藥理作用多烯類：兩性霉素B與真菌細(xì)胞膜上特有的麥角固醇結(jié)合，增加細(xì)胞膜的通透性，使細(xì)胞內(nèi)的重要物質(zhì)如鉀離子，核苷酸，氨基酸等外漏，破壞細(xì)胞的正常代謝，從而抑制真菌的生長(zhǎng)。三唑類：氟康唑，伏立康唑，伊曲康唑，泊沙康唑與真菌細(xì)胞膜上特有的麥角固醇結(jié)合，增加細(xì)胞膜的通透性，同時(shí)抑制真菌過(guò)氧化酶，使真菌細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物堆積死亡。棘白菌素類：卡泊芬靜、米卡芬靜、aniduluofugin作用于真菌細(xì)胞壁的環(huán)脂肽，抑制1，3-β葡聚糖的合成，影響細(xì)胞壁的正常合成，使細(xì)胞破裂而死亡。2作用機(jī)理臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1鯊烯環(huán)氧化物乙酰輔酶A甲基戊酸鯊烯羊毛甾醇14-去甲基羊毛甾醇麥角固醇硫脲類烯丙胺類三唑類咪唑類嗎啉類臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例13常用抗真菌藥物特點(diǎn)比較

氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈

抗真菌作用主要深部真菌淺部及深部真菌念珠菌屬.隱球菌屬.曲霉念珠菌／曲霉菌念珠菌與非白念對(duì)曲霉有效耐吡咯的非白念.絲狀真菌對(duì)新型隱球菌無(wú)效曲霉大多耐藥對(duì)念珠菌屬敏感低(足放線菌屬,鐮刀菌屬)(中國(guó)只批準(zhǔn)曲霉菌)給藥途徑口，靜口(靜)口(靜)靜生物利用度(％)>80

33%(膠囊)>96

55%(溶液起效＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋CSF/穿透性(％)60-80<1>80

不能透過(guò)不良反應(yīng)肝(輕)胃腸道胃腸道，肝毒性視覺(jué)肝毒性/低燒心衰臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1名稱適應(yīng)癥藥動(dòng)學(xué)用法用量老年人用量肝功減量腎功減量透析后用量氟康唑白色念珠菌，隱球菌。對(duì)曲霉菌無(wú)效氟康唑的主要排泄途徑為腎臟，接近80%劑量的藥物在尿中以原形排出。氟康唑的清除率與肌酐清除率成正比。未發(fā)現(xiàn)血循環(huán)中有氟康唑的代謝產(chǎn)物。腦膜炎時(shí)透過(guò)54%-85%。第一天400毫克，隨后每天200毫克。如患者無(wú)腎功能受損的表現(xiàn)，應(yīng)采用常規(guī)推薦劑量。不減量>40ml/min:常規(guī)劑量，每隔24小時(shí)一次；<21-40ml/min：常規(guī)劑量的1/2，每隔48小時(shí)1次；<10-20ml/min：常規(guī)量的1/3，每隔72小時(shí)1次。肌酐清除率>50ml/min，不需調(diào)整，<50ml/min劑量減半。透析后血藥濃度降低約50%，故在每次透析后可給予1日量。伊曲康唑曲霉病、念珠菌病、隱球菌病(包括隱球菌性腦膜炎)和組織胞漿菌病。參與整個(gè)代謝過(guò)程主要酶類為CYP3A4。其中一種代謝產(chǎn)物為羥基伊曲康唑。從糞便中排出的原形藥物約為劑量的3～18%。從尿中排出的伊曲康唑和羥基伊曲康唑不到劑量的1%。血漿蛋白結(jié)合率為99.8%。在易于受真菌侵犯的組織中廣泛分布。在肺、腎、肝臟、骨、胃、脾和肌肉中的藥物濃度要比相應(yīng)的血藥濃度高兩到三倍。不透過(guò)腦脊液。第1，2：每日2次，每次1個(gè)小時(shí)靜滴200mg。

從第3天起：每日1次，每次1個(gè)小時(shí)靜滴200mg。除非用藥益處大于潛在危險(xiǎn)時(shí)，不建議用于老年人。伊曲康唑主要在肝臟中代謝。在肝硬化的病人，伊曲康唑的半衰期會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)。應(yīng)當(dāng)考慮調(diào)整劑量靜脈給藥時(shí)，HP-β-CD通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)清除。肌酐清除率<30ml/min時(shí)，不得使用伊曲康唑注射液。1.口服不需要調(diào)整劑量，對(duì)腹膜透析后患者，血藥濃度僅為血液透析患者或健康人的50%，故需要個(gè)體化給藥。2.伊曲康唑不能通過(guò)血液透析清除。透析前給藥。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1名稱適應(yīng)癥藥動(dòng)學(xué)用法用量老年人用量肝功減量腎功減量透析后用量伏立康唑治療侵襲性曲霉病。治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。1.吸收：口服本品吸收迅速而完全，給藥后1-2小時(shí)達(dá)血藥峰濃度。口服后絕對(duì)生物利用度約為96%。

2.分布：在組織中廣泛分布。血漿蛋白結(jié)合率約為58%。腦脊液中均可檢測(cè)到伏立康唑80%。

3.代謝：伏立康唑的主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物，在血漿中約占72%。該代謝產(chǎn)物抗菌活性微弱。

4.排泄：主要通過(guò)肝臟代謝，少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排出。1.2天：0.4Gbid維持：0.2，qd老年人應(yīng)用本品時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量急性肝損害（ALT/GOT和AST/GST增高）無(wú)需調(diào)整劑量。中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的負(fù)荷劑量變，但維持劑量減半。目前尚無(wú)重度肝硬化者（Child-PughC）應(yīng)用本品的研究。肌酐清除率<50ml/min可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率121ml/min。4小時(shí)的血液透析僅能清除少量藥物,無(wú)需調(diào)整劑量。主要在肝臟代謝，血液濾過(guò)和血液透析時(shí)亦無(wú)需調(diào)整劑量。卡泊芬靜(1)50mg；(2)70mg對(duì)其它治療無(wú)效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。對(duì)新型隱球菌、鐮刀菌數(shù)無(wú)效。(中國(guó)只批準(zhǔn)曲霉菌)通過(guò)水解和N-乙?；饔每ú捶覂舯痪徛卮x。有少量卡泊芬凈以原型藥形式從尿中排出(大約為給藥劑量的1.4%)。原型藥的腎臟清除率低。不透過(guò)血腦屏障。第一天給予單次70mg負(fù)荷劑量的注射用醋酸卡泊芬凈，隨后每天給予50mg的劑量。65歲或以上無(wú)需調(diào)整藥物劑量。1.輕度肝臟功能不全(Child-Pugh評(píng)分5至6)的病人無(wú)需調(diào)整劑量。2.中等程度肝臟功能不全(Child-Pugh評(píng)分7至9)的病人，推薦在給予首次70mg負(fù)荷劑量之后，將本品的每日劑量調(diào)整為35mg。3.對(duì)嚴(yán)重肝臟功能不全(Child-Pugh評(píng)分大于9)的病人，尚無(wú)用藥的臨床經(jīng)驗(yàn)。無(wú)需根據(jù)性別、種族或腎臟受損情況調(diào)整劑量?？ú捶覂舨荒苡赏肝銮宄ＥR床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1名稱適應(yīng)癥藥動(dòng)學(xué)用法用量老年人用量肝功減量腎功減量透析后用量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體(1)l0mg(2)2mg適用于系統(tǒng)性真菌感染者；病情呈進(jìn)行性發(fā)展或其它抗真菌藥治療無(wú)效者，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎(隱球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括與透析相關(guān)者)、肺部感染、尿路感染等；因腎損傷或藥物毒性而不能使用有效劑量的兩性霉素B的患者。大部分處于網(wǎng)狀內(nèi)皮，在肝脾肺的濃度高，腎組織濃度較低。起始劑量為每天1mg/kg,經(jīng)驗(yàn)治療的推薦劑量為每天3mg/kg,確診治療為每天3-5mg/kg,靜脈輸注的時(shí)間不應(yīng)少于1h長(zhǎng)期應(yīng)用有腎毒性。主要在肝臟代謝，血液濾過(guò)和血液透析時(shí)亦無(wú)需調(diào)整劑量。血透不能清除。兩性霉素B含脂制劑蛋白結(jié)合率高，血液濾過(guò)時(shí)不需調(diào)整劑量。氟胞嘧啶250ml：2.5g用于念珠菌屬心內(nèi)膜炎、隱球菌屬腦膜炎、念珠菌屬或隱球菌屬真菌敗血癥、肺部感染和尿路感染。分布于肝腎脾和心肺組織，腦脊液濃度占血藥濃度的60-90%，90%以原型在尿中排出。250Mg/kg.>40ml/min:150mg/kg，每隔6小時(shí)一次；<21-40ml/min：75mg/kg，每隔12小時(shí)1次；<10-20ml/min：37.5mg/kg，每隔24小時(shí)1次。1.定期血透者：每次透析后一次性補(bǔ)給37.5mg/kg2.腹膜透析：一日補(bǔ)給0.5-1G臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1三種抗真菌藥物的耐藥情況兩性霉素B氟康唑5-FC葡萄牙念珠菌克柔念珠菌白色念珠菌土曲霉菌光滑念珠菌非白色念珠菌鐮孢菌屬葡萄牙念珠菌新型隱球菌白吉利毛孢子菌挪威念珠菌曲霉菌屬曲霉菌雙相型真菌杜柏林念珠菌臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例14在侵襲性念珠菌治療的療效及安全性比較比較：伏立康唑與兩性霉素B、伊曲康唑、兩性霉素B+伏立康唑。在病死率、治療的失敗率、不良反應(yīng)發(fā)生率上均無(wú)顯著性差異。病死率TreatmentofInvasiveCandidaInfections:SystematicReviewandMeta-analysis.MayoClinProc.2008;83(9):1011-1021

臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

治療失敗率不良反應(yīng)發(fā)生率臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

但是在微生物學(xué)清除失敗率上，兩性霉素B和兩性霉素B+伏立康唑少于單用伏立康唑，兩者有顯著性差異。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

比較：阿尼芬靜和伏立康唑、卡泊芬靜和兩性霉素B、米卡芬靜和兩性霉素B脂質(zhì)體，病死率無(wú)顯著性差異。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

治療的失敗率無(wú)顯著性差異臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

微生物學(xué)清除失敗率無(wú)顯著性差異臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

但是在不良反應(yīng)發(fā)生率上，棘球白素，明顯少于其他的抗真菌藥物。

臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1AntifungaltreatmentforinvasiveCandidainfections:amixedtreatmentcomparisonmeta-analysis，EdwardJMills，AnnalsofClinicalMicrobiologyandAntimicrobials2009,8:23臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

腎毒性：Whenweassessednephrotoxicitydefinedvariablyaccordingtothedifferentstudies,wepooled6trialsofazolescomparedtoamphotericinB.WefoundapooledRRof0.22(95%CI,0.15–0.32,P=<0.0001,I2=74%,P=0.001)infavorofazoles.Wealsopooled3echinocandincomparedtoamphotericintrialsandfoundapooledRR0.31(95%CI,0.17–0.57).AntifungaltreatmentforinvasiveCandidainfections:amixedtreatmentcomparisonmeta-analysis，EdwardJMills，AnnalsofClinicalMicrobiologyandAntimicrobials2009,8:23臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

肝酶異常方面：weassessedhepaticenzymeelevationsbeyondnormal.Wepooled3trialsassessingazolescomparedtoamphotericinBandfoundapooledRRof1.08(95%CI,0.79–1.47,P=0.64,I2=0%,P=0.63).The2echinocandinversusamphotericinBtrialsyieldedapooledRRof1.03(95%CI,0.17–6.26).ThesingleanidulafunginversusfluconazoletrialfoundaRRof0.21(95%CI,0.05–0.83,P=0.001)infavorofanidulafungin.臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

在器官移植病人中抗真菌藥物的比較：Twotrialsdirectlycomparedsystemicantifungalprophylacticregimensinlivertransplantrecipients:onecompareditraconazolewithfluconazoleandtheotherintravenousliposomalamphotericinBwithfluconazoleforoneweek,eachfollowedbyoralitraconazolforthreeweeks.Thesestudiesdidnotdemonstrateanysignificantdifferencesintotalmortality,provenorprovenorsuspectedIFIssuperficialfungalinfections,fungalcolonisation,oradverseeffectrequiringantifungal.AntifungalagentsforpreventingfungalinfectionsinsolidOrgantransplantrecipients(Review),Copyright2009TheCochraneCollaboration.PublishedbyJohnWiley&Sons,Ltd.臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

The

incidence

ofIFIswithfilamentousfungiorazole-resistantCandidaspeciesandofcolonisationwithazole-resistantCandidaspecieswerealsosimilar.臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1白念 熱帶念 近平滑念 克柔念平滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子蟲煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉5各種藥物的抗真菌譜比較真菌

AMBFCZ

ITZ

VCZ

PCZ

RCZ

CF

MFAF臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

①氟康唑?qū)τ陬A(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能夠起到有益的作用。②伊曲康唑的抗菌譜廣，可以擴(kuò)展到曲霉和非白念珠菌。預(yù)防性應(yīng)用伏立康唑可減少肺移植患者和異基因骨髓干細(xì)胞移植等患者曲霉感染的發(fā)生。③棘白菌素類，例如卡泊芬凈和米卡芬凈，用于IFI的預(yù)防是有效而安全的。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

④兩性霉素B脫氧膽酸鹽因其輸注相關(guān)反應(yīng)和腎毒性，故一般不適合應(yīng)用于預(yù)防治療。目前常以兩性霉素B脂質(zhì)體作為替代。⑤氟胞嘧啶的抗菌譜相對(duì)狹窄，同時(shí)它有明顯的毒副作用，且單藥使用易出現(xiàn)耐藥,不作為預(yù)防藥物推薦使用。因此臨床藥師的目標(biāo)是：選擇抗菌譜廣的藥物，能覆蓋ICU中大部分的真菌種類。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

5肝腎功能損害時(shí)抗真菌藥物的劑量調(diào)整抗真菌藥物幾乎都有對(duì)器官有著毒性：①氟康唑?qū)Ω文I功能的影響相對(duì)較小。②伊曲康唑腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽，其引起肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。對(duì)充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重的患者，應(yīng)慎重。③伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應(yīng)用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺(jué)障礙和幻覺(jué)，一般停藥后多可恢復(fù)。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

原則上在應(yīng)用抗真菌藥物的治療過(guò)程中，如果血清ALT輕、中度增高，但無(wú)明顯的肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥。當(dāng)ALT升高達(dá)5倍以上，并出現(xiàn)肝功能不全的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮停藥，并密切監(jiān)測(cè)肝功能。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

④以卡泊芬凈、米卡芬凈為代表的棘白菌素類主要在肝臟代謝，可引起肝功能的異常，但腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽。米卡芬凈的不良反應(yīng)與卡泊芬凈類似，可導(dǎo)致血膽紅素增高，但幾乎不影響腎功能。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

（1）肝功能不全時(shí)藥物的選擇和劑量調(diào)整①伊曲康唑應(yīng)用于肝硬化患者時(shí)，其清除半衰期會(huì)延長(zhǎng)，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。②在輕度或中度的肝功能不全患者中，可在密切監(jiān)測(cè)肝功能的情況下使用伏立康唑，第一天負(fù)荷量不變，之后維持劑量減半。③卡泊芬凈在輕度肝功能障礙時(shí)不需減量，中度肝功能障礙時(shí)需減量至35mg/d。若存在重度肝功能障礙應(yīng)考慮進(jìn)一步減量或停藥。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

（2）腎功能減退時(shí)藥物的選擇和劑量調(diào)整①氟康唑80%由原型經(jīng)腎臟排出，肌酐清除率>50ml/min，不需調(diào)整，<50ml/min劑量減半。②伊曲康唑其賦形劑羥丙基-β-環(huán)糊精從腎臟代謝，故肌酐清除率<30ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥。③伏立康唑其賦形劑磺丁-β-環(huán)糊精鈉從腎臟代謝，故肌酐清除率<50ml/min時(shí)，不推薦靜脈給藥。④卡泊芬凈主要在肝臟代謝，腎功能障礙患者無(wú)需調(diào)整劑量。中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì).重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南（2007）臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

⑶血液透析和血液濾過(guò)時(shí)抗真菌藥物劑量的調(diào)整①兩性霉素B含脂制劑蛋白結(jié)合率高，血液濾過(guò)時(shí)不需調(diào)整劑量。②氟康唑蛋白結(jié)合率低，血液透析和血液濾過(guò)時(shí)能夠清除，每次透析后常規(guī)劑量給藥一次。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

③伊曲康唑的蛋白結(jié)合率99%，血液透析不影響靜脈或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但β-環(huán)糊精可以經(jīng)血液透析清除，故血液透析時(shí)伊曲康唑給藥劑量不變，只需在血液透析前給藥，以便清除β-環(huán)糊精。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

④伏立康唑主要在肝臟代謝，血液透析和血液濾過(guò)時(shí)不需調(diào)整劑量。⑤卡泊芬凈主要在肝臟代謝，血液濾過(guò)和血液透析時(shí)亦無(wú)需調(diào)整劑量。由于病人在進(jìn)行CVVH，因此臨床藥師要選擇的目標(biāo)是：盡量不被血液透析濾過(guò)的，同時(shí)對(duì)腎功能影響盡量小的藥物。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

6抗真菌藥物的安全性有大量的抗真菌藥物可以供臨床醫(yī)生選擇。在選擇抗真菌治療的時(shí)候，正確評(píng)估每種藥物的藥理特性是非常必要的。藥物毒性譜在真菌治療中扮演著重要角色。臨床藥師參與ICU真菌藥物治療的病例1

安全性比較：Atotalof837patients(415assignedtovoriconazoleand422toliposomalamphotericinB)wereevaluatedforsuccessoftreatment.VORICONAZOLECOMPAREDWITHLIPOSOMALAMPHOTERICINBEMPIRICAL