中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則課件

中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則中國血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則

（第三次修訂討論稿）中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則中國侵襲性真菌感染工作組名單：上海復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科（翁心華）、北京協(xié)和醫(yī)院感染科（王愛霞）、上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院血液科（沈志祥）、北京大學人民醫(yī)院血液科（黃曉軍）、中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院（韓明哲）、哈爾濱血液病腫瘤研究所（馬軍）、蘇州大學附屬第一醫(yī)院血液科（吳德沛）、南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院血液科（孟凡義）、北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科（徐英春）、北京醫(yī)院檢驗科（張秀珍）、四川大學華西醫(yī)院血液科（劉霆）、浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院骨髓移植中心（黃河）中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則常見IFI感染臨床常見的侵襲性真菌感染主要包括兩種類型:念珠菌血癥侵襲性肺曲霉菌病（IPA)

中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則酵母菌種類變化九十年代最引人注目的是酵母菌種類發(fā)生了明顯的變化，白念珠菌比例減少，上升的：菌名 85-92年(％)

96-2002年(%)白念珠菌 80-90 43-75熱帶念珠菌 10-13 10-15近平滑念珠菌1-6 14-21光滑念珠菌 3-4 12-24克柔念珠菌 1 5-27葡萄芽念珠菌1 2-5新型隱球菌1 1-5中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則

19811986199119960.60.40.20.0每10萬人中的發(fā)病率美國非艾滋病患者中致死性真菌感染的發(fā)病率

McNeiletal2001ClinInfectDis33;641念珠菌病曲霉菌病中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則IFI生前診斷僅為尸檢診斷的1/61.5%9%175/1180223/268住院時檢測1尸檢結果*2念珠菌的發(fā)病率與尸檢檢出率比較PaganoLetal.Haematologica.2006;91:1068-1075.ChamilosG,etal.Haematological.2006;91:986-989*1999-2003年,對三級腫瘤監(jiān)護中心血液腫瘤患者的尸檢結果顯示念珠菌檢出率構成比57％非白色念珠菌念珠菌尸檢檢出率構成比5/23白色念珠菌中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則侵襲性曲霉患者在血液科和ICU最為常見1994-1999年法國一項前瞻性流行病學調查結果Cornetmetal.JHospinfect.2002;514:288-296中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則IFI感染率和死亡率免疫缺陷患者IFI感染率高達5%~10%?；颊咚劳雎史謩e達36%~63%和70%以上。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則臨床希望能鑒別念珠菌或絲狀真菌白色念珠菌或非白念曲霉菌或毛霉菌是否卡氏肺囊蟲中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則不同病原用的藥物不同念珠菌或絲狀真菌:白色念珠菌:氟康唑;非白念:伏立康唑或卡泊芬凈;絲狀真菌:對氟康唑天然耐藥曲霉菌或毛霉菌:曲霉菌:伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬凈,兩性霉素-B等毛霉菌:目前只有兩性霉素-B卡氏肺囊蟲:復方新諾明中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則生物標志物(G和GM試驗)分別被列入真菌診斷和治療的指南歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)美國國家過敏癥與傳染病研究所霉菌病研究組(MSG)批準用于真菌診斷(JAntimicrobialChemotherapy2008,61:S1,i3)。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則指南的基礎參照歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組（EORTC/IFICG）和美國真菌病研究組（MSG）有關標準對我國原有侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則進行了再次修訂，繼續(xù)保留確診（proven）、臨床診斷（probable）及擬診（possible）的分層診斷體系，并新增加了G和GM試驗在診斷和抗真菌治療的療效判斷中的定位以及分層預防用藥標準中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則確診IFI

深部組織真菌感染

(霉菌)：相關組織存在損害時（鏡下可見或影像學證據(jù)確鑿），在針吸或活檢取得的組織中，采用組織化學或細胞化學方法檢獲菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌）；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或放射學檢查支持存在感染的部位，在無菌術下取得的標本，其培養(yǎng)結果呈陽性。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則酵母菌：從非粘膜組織采用針吸或活檢取得標本，通過組織化學或細胞化學方法檢獲酵母菌細胞和（或）假菌絲；或在通常無菌而臨床表現(xiàn)或放射學檢查支持存在感染的部位（不包括尿道、副鼻竇和粘膜組織），在無菌術下取得的標本，其培養(yǎng)結果呈陽性；或腦脊液經(jīng)鏡檢（印度墨汁或粘蛋白卡紅染色）發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應呈陽性。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則肺孢子菌肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內小體。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則真菌血癥血液真菌培養(yǎng)呈霉菌（不包括曲霉菌屬和除馬尼非青霉的其他青霉屬）、念珠菌或其他酵母菌陽性，同時臨床癥狀及體征符合相關致病菌的感染。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則臨床診斷IFI至少符合1項宿主因素如:中性粒細胞減少;之前30d內曾使用過或正在使用強效免疫抑制劑

可能感染部位符合1項主要或2項臨床標準如:CT檢出以下任何1種滲出征象：光暈征；新月形空氣征;持續(xù)發(fā)熱超過96h，合理的廣譜抗生素治療無效，為臨床次要標準。

中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則微生物學標準:（1）痰或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)呈霉菌（2）鼻竇抽取液直接鏡檢或細胞學檢查，或培養(yǎng)呈霉菌陽性；（3）痰或支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢或細胞學檢查發(fā)現(xiàn)霉菌或隱球菌；（4）支氣管肺泡灌洗液、腦脊液或2份以上的血液樣品呈曲霉菌抗原（半乳甘露聚糖檢測、GM試驗）陽性；中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則微生物學標準:（5）血液中(1,3)-β-D葡聚糖檢測（G試驗）陽性；（6）血中隱球菌抗原陽性；（7）無菌體液中經(jīng)直接鏡檢或細胞學檢查發(fā)現(xiàn)真菌；（8）未留置尿管的情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)均呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；（9）血培養(yǎng)呈酵母菌陽性；（10）肺部異常，與下呼吸道感染相關的標本中（血液、痰液和支氣管肺泡灌洗液等）多次培養(yǎng)無任何致病細菌。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則擬診IFI至少符合1項宿主因素:患者同時患有艾滋?。淮嬖谝浦参锟顾拗鞑〉陌Y狀和體征；長期使用類固醇激素（3周以上）?？赡芨腥静课环?項主要或2項臨床標準或1項微生物學標準:如:影像學檢查提示鼻竇部位侵襲性感染;或血液中(1,3)-β-D葡聚糖檢測（G試驗）陽性；中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則預防用藥和經(jīng)驗治療預防用藥:在IFI的高?；颊咧?預先應用抗真菌藥物以預防IFI的發(fā)生.經(jīng)驗治療:患者有免疫缺陷,長期應用激素治療后出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱,廣譜抗生素治療96h無效者,或起初有效3-7天后再出現(xiàn)發(fā)熱,在積極尋找病因的同時,可經(jīng)驗性應用抗真菌治療.中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則搶先治療對臨床診斷IFI患者的治療:尤其是高分辨CT、GM試驗和G試驗+在臨床診斷IFI的情況下，應足量、足療程應用抗真菌治療，以免疾病復發(fā)。推薦搶先治療藥物：根據(jù)臨床推斷的致病菌種，可選擇伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、兩性霉素B和氟康唑。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則療效評判有效（success）1.完全緩解（completeresponse，CR）：患者在觀察期內存活，IFI相關的癥狀和體征、影像學異常全部消失，微生物學證據(jù)提示真菌清除。對于侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥的患者，觀察期為治療開始后至少4周；而侵襲性霉菌病則為初始治療后6周，若初始治療無效而換用其他藥物進行挽救治療（salvagetherapy）則應觀察至12周。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則部分緩解partialresponse患者在觀察期內存活，IFI相關的癥狀和體征、影像學異常有所改善（霉菌感染病灶直徑減少在25%以上），微生物學證據(jù)提示真菌清除，或有定量的標志物檢測提示真菌負荷降低（只包括GM試驗）。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則無效（failure）1.穩(wěn)定（stableresponse，SD）：患者在觀察期內存活，IFI相關的癥狀和體征無改善，且臨床、影像學和微生物學綜合評估未提示疾病進展。2.疾病進展（progressionofdisease，PD）：臨床、影像學和微生物學綜合評估提示疾病進展，包括臨床癥狀及體征加重或惡化，影像學出現(xiàn)新發(fā)病灶或原感染病灶加重或擴大，可持續(xù)分離出真菌或活檢陽性。3.死亡（death）：與IFI直接或間接相關的各種原因導致的死亡。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則1-3-?-D葡聚糖的臨床價值早期診斷:先于臨床診斷平均4天。敏感性和特異性:確診和高度疑似的感染病例，單次陽性的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為100%、82%、40%和100%。兩次陽性的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為60%、93%、50%和95%。中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則酵母菌、絲狀真菌細胞壁成分不僅檢測曲霉菌，還可以檢測念珠菌、鐮刀菌、毛孢子菌、支頂孢屬不能檢測：隱球菌和接合菌敏感性、特異性：90％左右G試驗臨床價值中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則GM試驗可作為療效判斷GM試驗檢測的是半乳甘露聚糖，主要適于侵襲性曲霉菌感染的早期診斷。曲霉菌特有的細胞壁多糖成分是β（1-5）呋喃半乳糖殘基，菌絲生長時，半乳甘露聚糖從薄弱的菌絲頂端釋放，是最早釋放的抗原。GM釋放量與菌量成正比，可以反映感染程度。釋放入血循環(huán)中的曲霉GM（包括甘露聚糖）并不持續(xù)存在而是會很快清除.中國血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(GM)試驗的敏感度在17%~100%之間判定陽性的閾值不同:目前正對該閾值進行調整,以期提高檢測敏感度。受檢測人群中曲霉病的發(fā)病率:GM試驗的陽性預測值在曲霉病發(fā)病率為5%的人群中為31%,而在發(fā)病率為20%的人群中為69%,因此GM試驗更適于高危人群的篩查,并需連續(xù)監(jiān)測以提高敏感性。

G試驗和GM