臨床藥代動力學(xué)幻燈片

臨床藥代動力學(xué)25116臨床藥代動力學(xué)

臨床藥代動力學(xué)25116概述藥物的體內(nèi)過程藥代動力學(xué)基本原理臨床藥代動力學(xué)研究進展臨床藥代動力學(xué)25116體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動力學(xué)的原理設(shè)計和完善給藥方案。概述臨床藥代動力學(xué)25116臨床藥代動力學(xué)25116第1節(jié)概述藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics)，簡稱藥代動力學(xué)，是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時間之間的關(guān)系。臨床藥代動力學(xué)25116重要意義預(yù)測血藥水平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測等設(shè)計新藥、改進藥物劑型、設(shè)計合理的給藥方案臨床藥代動力學(xué)25116第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄elimination臨床藥代動力學(xué)251161、吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進入血流的過程通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。臨床藥代動力學(xué)25116靜脈內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚

臨床藥代動力學(xué)25116影響藥物吸收的因素1．胃腸道pH值分子型藥物比離子型藥物易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受內(nèi)容物影響3．首關(guān)效應(yīng)臨床藥代動力學(xué)25116首關(guān)效應(yīng)（FirstPassEffect）藥物在通過腸粘膜和肝臟時，因經(jīng)過滅活代謝而進入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。臨床藥代動力學(xué)251162、分布

藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉(zhuǎn)運稱為分布。藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強度、速度、持續(xù)時間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系臨床藥代動力學(xué)25116血漿蛋白結(jié)合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布胎盤屏障臨床藥代動力學(xué)251163、代謝定義：藥物進入體內(nèi)后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化，這就是藥物代謝過程，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。藥物被代謝后：①多數(shù)可能轉(zhuǎn)化為無活性物質(zhì)；②也可能從原來無藥理活性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變 為有活性的代謝物；③有時生成不同活性的代謝物；④甚至有時可能生成有毒物質(zhì)。代謝過程并不等于解毒過程臨床藥代動力學(xué)25116藥物的代謝影響因素

1．年齡胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現(xiàn)很強毒性。老年人的藥物代謝功能也會降低。

2．遺傳差異不同種族和不同個體間由于遺傳因素的影響，對同一藥物的代謝存在極為顯著的差異。

3．病理狀態(tài)

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4．藥物誘導(dǎo)和抑制許多藥物對肝藥酶具有誘導(dǎo)或抑制作用，直接關(guān)系到藥物的清除速率，改變藥物作用的持續(xù)時間與強度。①誘導(dǎo)劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等共同特點是：親脂、易與細(xì)胞色素P450結(jié)合并具有較長的半衰期。②抑制劑：包括氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等藥物代謝的抑制常與抑制劑的血藥濃度有關(guān)。臨床藥代動力學(xué)251164、排泄定義：藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄。途徑：藥物可通過腎、肺、膽囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。臨床藥代動力學(xué)25116第3節(jié)藥代動力學(xué)基本原理房室模型速率過程藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義藥代動力學(xué)參數(shù)計算臨床藥代動力學(xué)251162、速率過程又稱為動力學(xué)過程，反映了藥物在體內(nèi)空間轉(zhuǎn)運速度的特點。通常按藥物轉(zhuǎn)運速度與藥物量或濃度之間的關(guān)系，可將藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程分為一級、零級和米－曼速率過程。臨床藥代動力學(xué)25116一級速率過程大多數(shù)藥物的吸收、分布和消除都是以被動擴散的方式轉(zhuǎn)運，任一時刻體內(nèi)藥量的消除速率與體內(nèi)當(dāng)時的藥量成正比。特點：消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬等比消除有固定半衰期如濃度用對數(shù)表示，時量曲線為直線臨床藥代動力學(xué)25116一級動力學(xué)消除時量曲線臨床藥代動力學(xué)25116零級速率過程藥物的消除速率在任何時間都恒定，與藥物濃度無關(guān)，稱為零級動力學(xué)過程。特點：主動轉(zhuǎn)運，飽和限速在臨床常用藥物中，苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的代謝過程屬零級速率。臨床藥代動力學(xué)25116米－曼氏速率過程定義：藥物體內(nèi)的消除速率受酶活力限制，在低濃度時表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程，稱為米—曼氏速率過程(Michaelis-Menten)特點：當(dāng)藥物濃度遠(yuǎn)小于Km時，可用一級速率過程近似計算；當(dāng)藥物濃度明顯超過消除過程Km時，可用零級速率過程近似計算。臨床藥代動力學(xué)251163、藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義半衰期表觀分布容積清除率藥-時曲線與曲線下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度臨床藥代動力學(xué)25116半衰期（halflife，t1/2

）定義：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重要，代表血藥濃度降低一半所需要的時間。特點：一級速率過程的消除半衰期與劑量無關(guān)，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)。臨床藥代動力學(xué)25116表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定義：表示按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積。它并不真正反映任何一種體液的容積或一個生理空間。臨床藥代動力學(xué)25116清除率(Clearance，Cl)

定義：指單位時間內(nèi)機體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml／min。臨床藥代動力學(xué)25116藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以時間為橫坐標(biāo)，以藥物的特征數(shù)量為縱坐標(biāo)作出的各種曲線。若縱坐標(biāo)取對數(shù)時作出的圖；則稱為半對數(shù)曲線。藥時曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。臨床藥代動力學(xué)25116臨床藥代動力學(xué)25116穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)

定義：若以一定時間間隔，以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃