復(fù)方氨基酸注射液（17AA-Ⅱ）-藥品臨床應(yīng)用解讀

復(fù)方氨基酸注射液（17AA-Ⅱ）0203安

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息01.基本信息藥品通用名稱：復(fù)方氨基酸注射液（17AA-Ⅱ）

注冊(cè)規(guī)格：按總氨基酸計(jì)200ml:12.200g中國(guó)大陸首次上市時(shí)間：2022年1月參照藥品：

復(fù)方氨基酸注射液（14AA-SF）適應(yīng)癥：主要用于急、慢性腎功能不全患者出現(xiàn)低蛋白血癥、低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和手術(shù)前后的氨基酸

補(bǔ)充。彌補(bǔ)未滿足的治療需求情況：復(fù)方氨基酸注射液的出現(xiàn)使靜脈補(bǔ)充氨基酸成為可能。臨床中，慢性腎病患者，缺少更安全有效的氨基酸注射液。大陸地區(qū)發(fā)病率：流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)慢性腎臟病患病率約為10.8%。年發(fā)病患者總數(shù)：急性腎損傷患者每年新發(fā)140萬(wàn)左右。全球首個(gè)上市國(guó)家/地區(qū)及上市時(shí)間：

日本1996年7月目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：

僅1家是否為OTC藥品：否01.基本信息疾病基本情況

靜脈滴注。慢性腎功能不全:(1)外周靜脈給藥：通常成人一日一次，一次200ml緩慢滴注給藥速度為每200ml控制在120~180分鐘滴完，透析時(shí)在透析結(jié)束前60~90分鐘由透析回路的靜脈一側(cè)注入，使用本品時(shí)熱量給予最好在1,500kcal/日以上；(2)中心靜脈給藥：通常成人一日400ml通過(guò)中心靜脈持續(xù)滴注，每1.6克氮（本品：200ml）應(yīng)給予500kcal以上的非蛋白熱量。

急性腎功能不全:通常為成人一日400ml通過(guò)中心靜脈持續(xù)滴注，每1.6克氮（本品：200ml）應(yīng)給予500kcal以上的非蛋白熱量。具體用量根據(jù)年齡、癥狀和體重適當(dāng)增減。用法用量營(yíng)養(yǎng)不良可以由多種病因引起，慢性腎臟病進(jìn)展中發(fā)生的蛋白代謝異常，尤其是肌肉蛋白質(zhì)合成和分解異常是導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良的重要因素。營(yíng)養(yǎng)不良是慢性腎臟病的常見并發(fā)癥，是疾病發(fā)生、進(jìn)展以及心血管事件與死亡的危險(xiǎn)因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)慢性腎臟病患者營(yíng)養(yǎng)不良的患病率為22.5%~58.5%[1]。因此，關(guān)注慢性腎臟病營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題，將營(yíng)養(yǎng)治療貫穿于整個(gè)慢性腎臟病治療過(guò)程，對(duì)于提高整體診治水平、延緩疾病進(jìn)展、改善患者預(yù)后以及減少醫(yī)療費(fèi)用支出有著非常重要的意義[1]。營(yíng)養(yǎng)治療中，葡萄糖、氨基酸和脂肪乳是不可缺少的部分，其中復(fù)方氨基酸注射液可滿足機(jī)體在疾病狀態(tài)下對(duì)蛋白質(zhì)的需求。疾病基本情況[1]中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會(huì),中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腎臟疾病專業(yè)委員會(huì)營(yíng)養(yǎng)治療指南專家協(xié)作組.中國(guó)慢性腎臟病營(yíng)養(yǎng)治療臨床實(shí)踐指南（2021版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2021,101(8):539-559.DOI:10.3760/112137-20201211-03338.02.安全性1.過(guò)敏反應(yīng)：由于含有抗氧化劑亞硫酸氫鈉，因此可能會(huì)誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)（尤其是哮喘病人），表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等，嚴(yán)重者可發(fā)生過(guò)敏性休克，如發(fā)生應(yīng)立即停藥。2.消化系統(tǒng)：偶見惡心、嘔吐、食欲不振等癥狀。3.循環(huán)系統(tǒng)：偶見胸部不適、心悸、胸悶、呼吸困難等癥狀。4.過(guò)量或快速輸注可能引起代謝性酸中毒，可影響肝及腎功能。5.其他：偶見頭痛、鼻塞和流涕、肌酐升高、肝損傷、GOT和GPT升高。另外，本品給藥導(dǎo)致氨基酸過(guò)量時(shí)，偶見BUN升高。罕見畏寒、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、熱感、頭部灼燒感、頭暈、頭痛、血管痛、面部潮紅、多汗等癥狀。6.對(duì)非透析患者，本品可能引起血漿尿素氮升高和碳酸氫根下降，使用本品時(shí)須進(jìn)行腎功能的監(jiān)測(cè)。7.本品為高滲溶液，從周圍靜脈輸注或滴注速度過(guò)快時(shí)，有可能導(dǎo)致血栓性靜脈炎和注射部位疼痛。該藥品上市后，5年內(nèi)無(wú)國(guó)家或地區(qū)藥監(jiān)部門發(fā)布的安全性警告、黑框警告、撤市信息等不良信息的相關(guān)報(bào)道。安全性方面的優(yōu)勢(shì)和不足在藥物處方中利用半胱氨酸的抗氧化作用，將半胱氨酸作為抗氧化劑，增加其用量，同時(shí)將亞硫酸氫鈉用量降至0.25g/L，減少臨床使用過(guò)程中因抗氧化劑導(dǎo)致的一些不良反應(yīng)的發(fā)生。在國(guó)家藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（WS1-XG-022-2011-2012）基礎(chǔ)上增加了鋁鹽、半胱氨酸、甲硫氨酸亞砜、焦谷氨酸及色氨酸有關(guān)物質(zhì)等檢測(cè)項(xiàng)目，各限度均符合相關(guān)管理法規(guī)要求，更好地保障了病人的用藥安全。本品pH值7.0左右，接近人體生理值，且處方中不含氯離子，避免大量輸液造成高氯性酸中毒的情況。本品所含成分為電解質(zhì)與氨基酸，均為人體正常所需成分，成分安全性高。

說(shuō)明書收載的不良反應(yīng)情況03.有效性

復(fù)方氨基酸注射液（17AA-Ⅱ）原研品是日本腎功能不全用氨基酸制劑Neoamiyu?注射液。

我公司于2010年獲得藥物臨床試驗(yàn)審批件，后藥品審評(píng)中心于2013年4月25日提出“對(duì)于營(yíng)養(yǎng)支持和體液平衡等領(lǐng)域的產(chǎn)品，在一般情況下，該類復(fù)方制劑無(wú)需通過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性，臨床試驗(yàn)可不作為常規(guī)要求?！?/p>

我公司提出免臨床申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)。本品的產(chǎn)品劑型、規(guī)格、功效、用法用量均與日本原研處方一致。原研品研發(fā)情況

臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎功能障礙時(shí)的氨基酸代謝異常會(huì)導(dǎo)致必需氨基酸水平下降，以及部分非必需氨基酸難以在體內(nèi)合成；另一方面，腎功能障礙患者施行TPN療法時(shí)使用Amiyu?※（8種必需氨基酸中添加組氨酸的氨基酸注射液），可能導(dǎo)致血氨濃度上升或血液中氨基酸含量失衡，且非蛋白質(zhì)熱量/氮比存在限制的弊端得到證實(shí)。

因此日本森下制藥株式會(huì)社為彌補(bǔ)臨床應(yīng)用上的不足，研發(fā)出了一種更安全有效的藥物Neoamiyu?注射液[1]。來(lái)源:[1]醫(yī)藥品概要說(shuō)明書(Neoamiyu?注射液)[EB/OL].Aypharma株式會(huì)社,2017年3月改訂(第2版)日本的Amiyu?※（8種必需氨基酸中添加組氨酸）早已停售，而Neoamiyu?注射液自1996年上市后調(diào)查的有效性情況如下：

收集了2,846例患者作為有效性分析病例，由主治醫(yī)師判斷的有效率為61.14％(1561/2,553例)，盡可能將截至許可時(shí)的臨床試驗(yàn)和患者背景整理在一起進(jìn)行比較，有效率為66.88％，與許可時(shí)的有效率比較發(fā)現(xiàn)并不存在明顯的差距。在再審查申請(qǐng)的市售后調(diào)查中，本藥物針對(duì)許可要求的有效性得到了確認(rèn)[1]。原研品有效性情況03.有效性臨床指南/共識(shí)推薦年份指南名稱推薦內(nèi)容2021年《中國(guó)慢性腎臟病營(yíng)養(yǎng)治療臨床實(shí)踐指南（2021版）》若無(wú)法口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，或補(bǔ)充口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑后仍無(wú)法提供足夠能量時(shí)，建議給予管飼喂食或腸外營(yíng)養(yǎng)。2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)CSPEN關(guān)于《腸外營(yíng)養(yǎng)安全性管理中國(guó)專家共識(shí)》慢性腎病患者可以選擇腎病型復(fù)方氨基酸注射液，必需氨基酸含量更高。2019年CSPEN及CSNO關(guān)于《復(fù)方氨基酸注射液臨床應(yīng)用專家共識(shí)》有效性方面，靜脈輸注各種氨基酸比例應(yīng)符合機(jī)體需求。安全性方面，還應(yīng)關(guān)注復(fù)方氨基酸注射液中抗氧化劑等成分對(duì)藥品本身及易感人群的不良影響。長(zhǎng)期使用腸外營(yíng)養(yǎng)、重要臟器功能障礙、危重癥、兒童、老年人、有高危過(guò)敏史的患者優(yōu)先推薦不含亞硫酸鹽或亞硫酸鹽含量更低的復(fù)方氨基酸注射液。2018年《靜脈營(yíng)養(yǎng)在腎衰竭營(yíng)養(yǎng)管理中的意義與實(shí)際》（《腎不全の栄養(yǎng)管理における靜脈栄養(yǎng)の意義と実際》）腎功能不全用氨基酸制劑，與普通的氨基酸輸液相比，稍微強(qiáng)化了分支鏈氨基酸(BCAA)。（腎不全用アミノ酸製剤は、通常のアミノ酸輸液に比べて、分岐鎖アミノ酸(BCAA)をやや強(qiáng)化し。）2016年《2016意大利腎病學(xué)會(huì)共識(shí)：慢性腎臟病的營(yíng)養(yǎng)治療》要改善慢性腎病病程，必須在糾正代謝性酸中毒的同時(shí)滿足能量和必需氨基酸的要求。03.有效性注：EAA為必需氨基酸，NEAA為非必需氨基酸，BCAA為支鏈氨基酸。處方對(duì)比成分（每1000ml）17AA-II14AA-SF8種必需氨基酸EAA

異亮氨酸7.505.9亮氨酸10.007.7賴氨酸7.008.7甲硫氨酸5.004.5苯丙氨酸5.004.8蘇氨酸2.503.4色氨酸2.501.3纈氨酸7.505.69種非必需氨基酸NEAA丙氨酸3.006.0精氨酸3.008.1門冬氨酸0.25

谷氨酸0.25

組氨酸2.502.4脯氨酸2.009.5絲氨酸1.005.0酪氨酸0.50

甘氨酸1.5011.9

半胱氨酸0.25

亞硫酸氫鈉0.25

氨基酸濃度6.128.48EAA/NEAA3.210.98BCAA比率42.4%22.6%17AA-ⅡEAA/NEAA>1，必需氨基酸比率高，可使腎病患者下降的必需氨基酸血漿濃度快速恢復(fù)，亦有降低血磷，糾正鈣、磷代謝紊亂的作用。BCAA（支鏈氨基酸）比率高，可抑制骨骼肌蛋白分解，同時(shí)促進(jìn)蛋白合成，充分滿足機(jī)體的蛋白質(zhì)需求，利于糾正機(jī)體的負(fù)氮平衡。綜上所述，17AA-Ⅱ針對(duì)急、慢性腎功能不全患者的疾病特點(diǎn)，可發(fā)揮良好的治療效果，改善低蛋白血癥、低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，達(dá)到較好的營(yíng)養(yǎng)治療目的。14AA-SF是平衡型氨基酸，與之相比17AA-Ⅱ的氨基酸種類更全面，氨基酸濃度適中，EAA/NEAA>1，BCAA比率為42.4%。創(chuàng)新程度研發(fā)思路：利用半胱氨酸的抗氧化作用，在處方中將其作為抗氧化劑使用，減少常用抗氧化劑的用量（17AA-II中亞硫酸氫鈉0.25g/L），可減少臨床使用過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生。分析方法：運(yùn)用獨(dú)有的氨基酸分析方法（專利號(hào)：ZL200510014478.0），提高了產(chǎn)品檢測(cè)的準(zhǔn)確性。制備工藝：在滿足產(chǎn)品質(zhì)量符合要求的前提下，該品制備工藝在終端滅菌時(shí)采用過(guò)度殺滅法，提高了產(chǎn)品的無(wú)菌保障水平。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：在國(guó)家藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加了鋁鹽、半胱氨酸、甲硫氨酸亞砜、焦谷氨酸及色氨酸有關(guān)物質(zhì)等檢測(cè)項(xiàng)目，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制高于原有標(biāo)準(zhǔn)，最大程度提高藥品的安全性。在腎功能不全患者使用時(shí)，可采用外周靜脈給藥，也可采用中心靜脈給藥，增加了給藥途徑，減少了給藥次數(shù)。透析時(shí)在透析結(jié)束前60~90分鐘由透析回路的靜脈一側(cè)注入，給患者帶來(lái)了極大的便利，總體上提高了患者的依從性。應(yīng)用創(chuàng)新04.創(chuàng)新性05.公平性營(yíng)養(yǎng)不良可引起患者治療耐受性下降，治療機(jī)會(huì)減少，還會(huì)導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加、并發(fā)癥增加，發(fā)病率和死亡率增加，住院時(shí)間延長(zhǎng)，生存期縮短。營(yíng)養(yǎng)不良是疾病發(fā)生、進(jìn)展以及心血管事件與死亡的危險(xiǎn)因素，不僅嚴(yán)重影響治療效果、降低患者生活質(zhì)量，還造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失和社會(huì)醫(yī)療資源的浪費(fèi)。營(yíng)養(yǎng)治療作為臨床治療及康復(fù)的基礎(chǔ)手段之一，國(guó)內(nèi)外大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，合理、有效地提供營(yíng)養(yǎng)支持，可明顯提高患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)和免疫狀況，減少術(shù)后并發(fā)癥和感染的發(fā)生，提高患者救治率、降低病死率，降低藥占比及醫(yī)療支出，具有積極意義。因此，關(guān)注患者的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題，將營(yíng)養(yǎng)治療貫穿于整個(gè)治療過(guò)程，對(duì)于提高疾病整體診治水平、延緩疾病進(jìn)展、改善患者預(yù)后以及減少醫(yī)療費(fèi)用支出有著非常重要的意義。所治療疾病對(duì)公共健康的影響05.公平性腎病患者中，營(yíng)養(yǎng)不良人數(shù)眾多，且大多為收入較低的基層百姓，在因病致窮的情形下，醫(yī)療費(fèi)用過(guò)高對(duì)他們是雪上加霜。在醫(yī)保資源公平性的倡導(dǎo)下，更多的患者在臨床上可以使用具有良好療效且價(jià)格合理的藥物，參保人員合理的用藥需求得到了保障。在使用本品后，可以為患者減少疾病帶來(lái)的痛苦，提高生存質(zhì)量，保障了患者的基本生活。符合“?；尽痹瓌t臨床中，慢性腎病患者，缺少更安全有效的氨基酸制劑。本品作為腎病治療型氨基酸藥物，用于腎臟病的全部周期，增加了藥品目錄中用于腎病的氨基酸制劑，為腎病患者中營(yíng)養(yǎng)不良人群的治療提供了更安全有效的氨基酸制劑。彌補(bǔ)目錄短板該品適應(yīng)癥明確、用法用量詳盡，在臨床得到合理應(yīng)用的情況下，將對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況的改善和疾病的預(yù)后提供極大的幫助，患者用藥依從性高，臨床管理更便利。臨床管理難度05.公平性17AA-Ⅱ氨基酸數(shù)量增加，對(duì)腎病患者療效顯著，能使更多的患者受益。17AA-Ⅱ由天津藥物研究院歷時(shí)16年，研發(fā)該產(chǎn)品，前期投入了大