麻醉藥理學 鎮(zhèn)靜催眠與安定藥

第二章Sedative-hypnotic-tranquilizers鎮(zhèn)靜催眠與安定藥

在這世界上，若你最喜歡的地方是手術室，那就成為一名外科醫(yī)生；在一家醫(yī)院，若你最喜歡的地方是手術室，那就成為一名麻醉醫(yī)生。”





“麻醉是科學、醫(yī)療知識、操作技能的混合體，它充滿變數(shù)，又十分有趣。想想看，你能穿著寬松的睡衣褲，聽著音樂，與外科醫(yī)生吹牛打屁的同時，忙于處理你的病人，感覺如何？”

外科醫(yī)生治病





麻醉醫(yī)生保命

Anesthesiologist

(麻醉醫(yī)師)2009年6月25日凌晨，私人醫(yī)生穆雷為幫助杰克遜睡眠，在凌晨1時30分，他為杰克遜服用普通安定片，但沒有效果；凌晨2點鐘，他為其注射了氯羥安定；凌晨3點，杰克遜仍未入睡，穆雷為其注射咪唑安定。隨后幾小時，穆雷還為其使用其他藥物。當天上午10時40分，在杰克遜的一再要求下，穆雷為杰克遜注射了25毫克的異丙酚。

/culture/health/200908/10427.aspx概念催眠藥(hypnotic):促進和維持近似生理性睡眠的藥物。鎮(zhèn)靜藥(sedative):僅能消除煩躁、恢復平靜情緒的藥物。統(tǒng)稱為鎮(zhèn)靜催眠藥劑量的變化，不同的作用生理睡眠非快動眼睡眠時相（NREMS,non-rapid-eyemovementsleep

）：人體的感官敏銳度降低、肌肉放松,動作減少心跳呼吸頻率減慢,大腦活動相對靜止。分1-4期。3、4期稱慢波睡眠——與夜驚、夜游有關快動眼睡眠時相（REMS,rapid-eyemovementsleep

）大腦活動與清醒時同樣積極.有益于記憶的恢復、大腦的開發(fā)和維護。——與夢境有關

正常生理性睡眠：非快動眼睡眠(NREMS)快動眼睡眠(REMS)3期1期2期4期慢波睡眠(SWS)BDZ

目前常用鎮(zhèn)靜催眠藥都有不同程度抑制快波睡眠，以致影響記憶和學習。特別是巴比妥類，長期應用停藥后REMS反跳延長，引起病態(tài)焦慮，易怒，失眠，多夢，驚恐，呼吸、循環(huán)系統(tǒng)反應導致停藥困難（被迫重新用藥）；苯二氮卓類影響較小，故為首選。分類鎮(zhèn)靜催眠藥分類：苯二氮卓類Benzodiazepines：（抗焦慮藥）

地西泮、咪唑安定巴比妥類Barbiturates：硫噴妥新型藥物：唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆安定藥(tranquilizer):消除焦慮和緊張，不明顯抑制大腦皮層的藥物。強安定藥（抗精神病藥）：如吩噻嗪類、丁酰苯類

弱安定藥（抗焦慮藥）：如苯二氮卓類苯二氮卓類

Benzodiazepines，BZ基本化學結構：1，4苯駢二氮卓不同衍生物之間，其藥理作用各有側重。分類：長效激動藥：地西泮diazepam/安定中效激動藥：硝西泮nitrazepam短效激動藥：三唑侖triazolam

咪達唑侖midazolam反向激動藥：β-CCE拮抗藥：氟馬西尼flumazenil

體內(nèi)過程口服吸收良好；肌注吸收慢而不規(guī)則；緊急時靜注作用血漿蛋白結合率較高主要在肝臟代謝長期用藥可致蓄積某些藥物的代謝產(chǎn)物仍有生物活性，且t1/2更長存在腸肝循環(huán)藥理作用與臨床應用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥、抗癲癇中樞肌松作用對心血管系統(tǒng)的影響：對呼吸系統(tǒng)的影響：（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗焦慮：作用強大對邊緣系統(tǒng)的選擇性較高鎮(zhèn)靜催眠（與巴比妥類比較)

治療指數(shù)高對肝藥酶無明顯作用誘導對REMS時相影響小，NREMS第2期延長，第4期縮短連續(xù)應用依賴性輕有特異性拮抗藥

——取代巴比妥類比在鎮(zhèn)靜催眠方面應用（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗焦慮：作用強大對邊緣系統(tǒng)的選擇性較高鎮(zhèn)靜催眠（與巴比妥類比較)

治療指數(shù)高對肝藥酶無明顯作用誘導

對REMS時相影響小，NREMS第2期延長，第4期縮短連續(xù)應用依賴性輕有特異性拮抗藥

——取代巴比妥類比在鎮(zhèn)靜催眠方面應用2468時間h慢波睡眠SWSNREMS1.2期3.4期快動眼睡眠REMS瞌睡期淺睡期3期:深睡期

夜驚夜游癥

4期：沉睡期

nightterrorssomnambulism清醒異相睡眠正相睡眠多夢低幅快波高幅慢波低幅快波BDZ巴比妥類（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗驚厥、抗癲癇：安定、三唑侖尤為明顯，用于多種原因所致的驚厥機制：不能減少原發(fā)病灶的異常放電,但限制該放電向周圍的擴散，主要與其增強GABA能神經(jīng)功能有關臨床輔助治療破傷風、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥地西泮靜脈注射是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選方法其他類型癲癇發(fā)作以硝西泮、氯硝西泮療效較好（一）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用中樞性肌肉松弛作用用于治療中樞或局部病變引起的肌張力增強和肌痙攣一般不影響正?；顒幼饔脧姸热酰荒軉为氂糜谕饪剖中g順行性遺忘（二）對心血管系統(tǒng)作用BP↓藥物劑量、給藥途徑機體用藥時狀態(tài)心肌收縮力影響小，HR輕度↑心肌耗氧量↓：心臟前、后負荷降低對心功不全和冠心病人有利低血容量、心力衰竭等一般狀態(tài)不良病人，慎用（三）對呼吸系統(tǒng)的作用呼吸抑制輕有時出現(xiàn)一過性呼吸暫停靜脈注射過快劑量過大作用機制GABAA受體：是Cl－

通道的門控受體α亞單位——苯二氮卓類結合位點β亞單位——GABA結合位點機制：BZ＋BZ受體GABA＋GABA受體Cl－

通道開放頻率增加Cl－

內(nèi)流↑，超極化突觸前和突觸后抑制作用機制BZ受體分布：皮質最密其次邊緣系統(tǒng)和中腦再次腦干和脊髓邊緣系統(tǒng)～：抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用中腦網(wǎng)狀結構～：減弱網(wǎng)狀結構對脊髓反射的易化腦皮質～：抗驚厥作用臨床麻醉中應用麻醉前用藥部位麻醉輔助用藥預防和治療局麻藥中毒全麻誘導和維持復合麻醉的組成成分增強全麻藥的作用減少全麻藥用量防止某些麻醉藥（如氯胺酮）不良反應不良反應中樞性反應

1連續(xù)小劑量：頭昏、嗜睡、乏力等

1大劑量：共濟失調(diào)

——駕駛員等機械操作人員禁用呼吸和循環(huán)抑制

——小于6月嬰兒及重癥肌無力患者禁用急性中毒：氟馬西尼救治依賴性：長期服用致畸：——前3月的妊娠婦女禁用（通過胎盤屏障）毒性低，安全范圍大地西泮diazepam理化性質溶于有機溶媒

(丙二醇、苯甲醇等)——刺激性較強：選用較粗大靜脈和稀釋后注射體內(nèi)過程po吸收完全而迅速；im吸收緩慢，效果不肯定；iv脂溶性高，很快再分布；血漿蛋白結合率90％t1/21～2d；與芬太尼或哌替啶合用t1/2降低大部分在肝生物轉化；代謝產(chǎn)物有活性，且t1/2更長易通過胎盤：禁用待產(chǎn)婦地西泮diazepam臨床麻醉中應用麻醉前用藥：po5～10mg輔助用藥：增強效果;減少藥物（如司可林、氯胺酮）不良反應心律轉復和內(nèi)鏡檢查全麻誘導不良反應嗜睡、眩暈、頭痛等：長期服用或劑量過大偶可躁動、譫妄、興奮：毒扁豆堿血栓性靜脈炎依賴性：長期服用；（停藥）戒斷癥狀咪唑安定midazolam理化性質溶于水（pH<4）：唯一BZ類藥物生理pH條件下，親脂性堿基釋出體內(nèi)過程

po、im、iv、鼻腔和直腸給藥脂溶性高t1/22～3h生物轉化迅速；代謝產(chǎn)物活性弱，且t1/2短無蓄積：可持續(xù)脈靜滴注可通過胎盤；不受西咪替丁影響藥理作用抗焦慮、催眠、抗驚厥、肌松和顯著順行性遺忘作用強度較地西泮大輕度降低腦的耗氧量、血流量和灌注壓對呼吸有一定抑制作用

——對COPD病人的呼吸抑制明顯，增強中樞抑制藥對呼吸的抑制循環(huán)影響輕微本身無鎮(zhèn)痛作用，可增強麻醉藥的鎮(zhèn)痛作用咪唑安定midazolam臨床用途麻醉前用藥部位麻醉輔助用藥全麻誘導和維持：尤適于心血管手術、顱腦手術內(nèi)鏡檢查、診斷性操作和治療性操作（如心律轉復）ICU病人鎮(zhèn)靜

——即使用于心臟手術病人，對血流動力學的影響小咪唑安定midazolam新型中效激動藥高效：鎮(zhèn)靜、催眠作用比硝西泮強2.4～4.0倍起效迅速，安全性大多用于治療焦慮、失眠、緊張、恐懼及癲癇發(fā)作麻醉前1hpo2～4mg艾司唑侖estazolam

氟馬西尼flumazenil

（安易醒anexate）競爭性BZ受體阻斷藥：與受體結合，無內(nèi)在活性t1/2＝50min；小量分次iv或靜脈持續(xù)滴注臨床應用麻醉后拮抗BZ類藥的殘余作用BZ類藥過量中毒的診治要求使用了BZ類藥的ICU病人恢復意識BZ類受體反向激動藥代表藥：β-CCE、β-carboline單獨藥理應用時，產(chǎn)生與激動藥相反的藥理效應反向激動藥與激動藥共存時，拮抗激動藥的作用可被氟馬西尼對抗部分反向激動藥：sarmazenil

——可以拮抗完全反向激動藥三態(tài)模型來解釋巴比妥類Barbiturates概述巴比妥酸5位碳上的兩個氫原子和2位碳上的氧被不同基團取代的的衍生物作用強度、起效和維持時間與取代的基團有關

巴比妥類（Barbiturates）按脂溶性高低分類：長效類：苯巴比妥巴比妥中效類：戊巴比妥異戊巴比妥短效類：司可巴比妥超短效類：硫噴妥巴比妥酸的衍生物體內(nèi)過程po后吸收速率、血漿蛋白結合率、通過血-腦屏障的速率與脂溶性呈正相關血漿pH↓，則藥物解離↓嚴重酸中毒病人的敏感性↑尿液堿化，則藥物解離↑排出↑t1/2長，蓄積，在肝硬化病人t1/2延長藥理作用和臨床應用對CNS作用鎮(zhèn)靜催眠：REMS↓，停藥后REMS↑

機制：大腦皮層和腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的突觸傳遞↓

Cl－通道開放時間↑超極化突觸前Ca2＋依賴性的遞質釋放抗驚厥、抗癲癇：苯巴比妥較突出麻醉：地位漸被BZ類藥代替（苯巴比妥鈉、硫噴妥鈉）藥理作用和臨床應用對呼吸系統(tǒng)作用降低呼吸中樞對CO2的敏感性

對心血管系統(tǒng)作用較大劑量抑制血管運動中樞、擴張小動脈BP↓酶誘導作用苯巴比妥作用最強增加卟啉的生成，禁用于急性間歇性紫質癥

不良反應后遺效應：宿醉反應hangover呼吸抑制：急性中毒的主要之死原因急性中毒處理：洗胃、導瀉、利尿、堿化尿液呼吸、循環(huán)支持耐受性：誘導肝藥酶使自身降解加速；神經(jīng)組織對藥物適應依賴性：戒斷癥狀變態(tài)反應苯巴比妥phenobarbital長效巴比妥類，易溶于水，pH9.7po吸收完全，30～40min起效，維持6～8ht1/2平均90h，久用易蓄積中毒酶誘導作用：停藥后仍可持續(xù)一段時間增強其他CNS抑制藥的作用抗癲癇阻滯癲癇放電擴散抑制病灶內(nèi)神經(jīng)元放電異戊巴比妥amobarbital中效po吸收迅速，15～30min起效，維持3～6ht1/2約為14～40h與對乙酰氨基酚類合用，增加肝中毒危險與Ca拮抗劑合用，可引起血壓下降與吩噻類和四環(huán)類抗抑郁，可降低驚厥閾主要用于催眠、鎮(zhèn)靜、抗驚厥和麻醉前給藥司可巴比妥secobarbital短效Po易吸收，15min生效，維持2～3ht1/2約為20～28h適用于不易入睡的患者也可抗驚厥苯二氮卓類與巴比妥類的比較苯二氮卓類巴比妥類CNS作用選擇性高低特異性受體BZ受體無特異性拮抗劑氟馬西尼無對氯離子通道增加開放頻率延長開放時間抗焦慮作用強弱對REMS影響小大依賴性弱強抑制呼吸循環(huán)輕重肝藥酶誘導作用弱強治療指數(shù)大小中毒時特殊搶救措施氟馬西尼堿化血液、尿液新型鎮(zhèn)催眠藥代表藥：唑吡坦zolpidem

：咪唑吡啶類佐匹克隆zopiclone

：吡咯環(huán)酮類

扎來普隆zaleplon

：吡唑嘧啶類

提高睡眠質量，用于治療失眠無明顯耐受性、依賴性和反跳現(xiàn)象某些方面較BZ類優(yōu)越吩噻嗪類phenothiazines又名：抗精神病藥antipsychoticdrugs基本結構：吩噻嗪核po吸收利用度低血漿蛋白結合率高t1/2約為10～20h經(jīng)肝代謝藥理作用安定、抗精神病作用—中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-皮層通路DA-R對內(nèi)分泌影響—結節(jié)漏斗部～鎮(zhèn)吐—延髓催吐化學感受區(qū)～影響體溫調(diào)節(jié)—下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞～錐體外系癥狀—黑質紋狀體～BP↓、抗膽堿和組胺—α-R、M-R和H1-R增強麻醉性鎮(zhèn)痛藥的作用主要用于治療精神病的躁狂癥狀嘔吐防治：（暈動病除外）不良反應較多以往廣泛用于麻醉前給藥和麻醉輔助用藥除異丙嗪外，逐漸被丁酰苯類取代臨床應用不良反應一般反應中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、無力等M-R阻斷癥狀：口干、無汗、便秘、視力模糊等

α-R阻斷癥狀：鼻塞、BP下降、直立性低BP錐體外系反應：長期大量用藥神經(jīng)松弛藥惡性綜合癥：自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定的癥狀：BP變化、心律失常高熱、意識模糊、全身骨骼肌張力

轉氨酶和肌酸磷酸酶升高非去極化肌松藥可使骨骼肌松弛氯丙嗪chlorpromazine理化性質：局部刺激性較強體內(nèi)過程po吸收慢而不規(guī)則，im迅速吸收血漿蛋白結合率90％，易通過血-腦屏障通過胎盤，可使新生兒中樞抑制個體差異大藥理作用CNS顯著控制躁狂狀態(tài)；（正?？诜┝浚╂?zhèn)靜增強其他中樞抑制藥的效應抑制體溫調(diào)節(jié)功能；防止低溫時寒戰(zhàn)鎮(zhèn)吐；抑制呃逆增加催乳素的分泌；抑制促性腺激素、生長激素、糖皮質激素和抗利尿激素的分泌

對延髓呼吸中樞(－)；對哌替啶引起呼吸抑制有對抗作用增強肌松藥作用藥理作用自主神經(jīng)系統(tǒng)阻斷α-R：★對高血壓/服用降壓藥的病人，BP下降顯著★體位性低血壓；用藥后忌劇烈改變體位★糾正：NA較好，Adr不宜易發(fā)生心動