貝伐珠單抗注射液-藥品臨床應(yīng)用解讀

貝伐珠單抗注射液公平性目錄內(nèi)用于宮頸癌僅有化療且生存獲益有限，

用于卵巢癌靶向藥僅有PARP抑制劑，

且療效優(yōu)勢(shì)人群為HRD陽

性患者；貝伐珠單抗宮頸癌和卵巢癌適應(yīng)癥納入醫(yī)保將顯著提高患者用藥公平性

，

彌補(bǔ)目錄短板創(chuàng)新性貝伐珠單抗是我國首個(gè)*治療

宮頸癌的靶向藥和治療卵巢癌的抗血管生成藥物，

靶向作用VEGF，

通過

抗血管生成有效控制腫瘤生長(zhǎng)

，

增加腫瘤緩解率安全性貝伐珠單抗在不同適應(yīng)癥之間的安全性特征相似，目前我國上市

12年已累計(jì)約35萬患者使用安維汀?,

安全性良好，不良反應(yīng)可控可管理有效性顯著延長(zhǎng)宮頸癌患者mOS和卵巢癌患者mPFS，

國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦作為首選方案，

在一

線卵巢癌治療中是標(biāo)準(zhǔn)治療方案及基石藥品基本信息宮頸癌和卵巢癌是女性高發(fā)腫瘤，血管生成在疾病生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵作用，貝伐珠單

宮頸癌的靶向藥和治療卵巢癌的抗血管生成

藥物，通過抗血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用目

錄*安維汀用于治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌

，和上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的適應(yīng)癥在中國于2021年11月17日獲批

，在此之前

，在中國獲批用于宮頸癌的有鉑類藥物、紫杉類、拓?fù)涮婵档龋挥糜谏掀ば月殉舶┑挠秀K類藥物、紫杉類、PARP抑制劑等35421抗作為我國首個(gè)治療藥品通用名：

貝伐珠單抗注射液注冊(cè)規(guī)格：

100mg（4ml）/瓶本次目錄調(diào)整中擬新增適應(yīng)癥：

①宮頸癌：貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑或紫杉醇和托泊替康用于持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。

②上皮性卵巢癌、

輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于初次手術(shù)切除后的III

期或

IV

期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的一

線治療。中國大陸首次上市時(shí)間：安維汀?于2010年在中國大陸上市

，宮頸癌和上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌適應(yīng)癥于2021年11月在中國大陸獲批目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：共8家是否為OTC藥品：否說明書用法用量：宮頸癌上皮性卵巢癌推薦用量為

15

mg/kg

，每

3周一次

，靜脈輸注給藥。建議持續(xù)貝伐珠單抗的治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。推薦劑量為

15

mg/kg

每

3

周一次靜脈注射

，與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用

，最多治

療

6

個(gè)周期

，之后為貝伐珠單抗

15

mg/kg

每

3

周一次作為單藥治療

，總共

最多治療22個(gè)周期或直至疾病進(jìn)展

，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。

貝伐珠單抗是我國首個(gè)*治療宮頸癌的靶向藥和治療卵巢癌的抗血管生成藥物*安維汀用于治療持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌

，和上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的適應(yīng)癥在中國于2021年11月17日獲批

，在此之前

，在中國獲批用于宮頸癌的有鉑類藥物、紫杉類、拓?fù)涮婵档龋挥糜谏掀ば月殉舶┑挠秀K類藥物、紫杉類、PARP抑制劑等藥

品基本

信

息基本信息3宮頸癌概述流行病學(xué)

發(fā)病率在我國女性惡性腫瘤中居

第2位1

，新發(fā)病例數(shù)居全國女性生

殖系統(tǒng)腫瘤首位2，持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線治療大陸地區(qū)發(fā)病率：2.46/10萬人

超30%患者初診時(shí)為局部晚期

(IIB-IVA)3，

復(fù)發(fā)率高

(28%-64%)4，

復(fù)發(fā)患者5年生存率僅3.8%~13%3

我國宮頸癌患者中位發(fā)病年齡是51歲，以

40

～50

歲為最多，近年來宮頸癌的平均發(fā)病年齡在逐漸降低1病因?qū)W

高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌及癌前病變發(fā)生的必要因素1，而HPV

對(duì)p53的抑制和HIF-1α的穩(wěn)定化與宮頸癌中血管生成的主導(dǎo)作用直

接相關(guān)5

血管生成在局部晚期宮頸癌中起著重要作用6，腫瘤新生血管形成與宮頸癌的侵襲性發(fā)展進(jìn)程相關(guān)

，而VEGF參與血管生成的誘導(dǎo)5宮頸癌是我國最常見女性惡性腫瘤之一

，

平均發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)

，

50年來用于

宮頸癌的僅有傳統(tǒng)化療

，

但療效有限

，

存在高度未滿足需求

，

亟需提高對(duì)宮頸癌發(fā)病

機(jī)制的認(rèn)識(shí)

，探索更優(yōu)的替代治療方案

貝伐珠單抗通過阻斷腫瘤新生血管生成

、促進(jìn)血管正常化發(fā)揮抗腫瘤作用12

GOG-0240研究是宮頸癌靶向治療

首個(gè)成功的III期研究5

，化療聯(lián)合貝伐珠單抗mOS達(dá)16.8個(gè)月13

，較傳統(tǒng)化療mOS延長(zhǎng)6-8個(gè)月

目前醫(yī)保目錄內(nèi)用于宮頸癌的僅有化療，其本

質(zhì)是姑息治療

，順鉑聯(lián)合療法被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)一線治療5

單純化療療效有限

，反應(yīng)通常持續(xù)時(shí)間很短，

遠(yuǎn)

期效果不佳，

mOS多為8-10個(gè)月7-11宮頸癌治療選擇

有限，療效不佳貝伐珠單抗特異性結(jié)合VEGF，顯著延長(zhǎng)患者總生存期貝伐珠單抗可填補(bǔ)未滿足需求

1.國家衛(wèi)健委《宮頸癌診療指南》（2022年版）2.中國抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì).中國癌癥雜志,2021,31(06):474-4893.康等，中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2019.29（2）：38-434..XPChaoetal.,

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品基本

信

息GG卵巢癌概述流行病學(xué)

發(fā)病率居我國女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3位1

，病死率居女性生

殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位1

，

Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌一線治療大陸地區(qū)發(fā)病率：2.85/10萬人

最常見的為上皮性卵巢癌（約占90%）2

，超過70%卵巢癌

患者診斷時(shí)已進(jìn)展至晚期3

，其中89%的患者存在腹水4疾病特點(diǎn)

卵巢癌是一種高度血管化腫瘤5，而卵巢血供豐富

，每個(gè)生理周期均存在復(fù)雜的血管新生和血管退化過程

已有證據(jù)表明血管生成是導(dǎo)致卵巢癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素

之一6,7，而VEGF參與血管生成的誘導(dǎo)卵巢癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤

，

病死率居我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤首位

，

有史

以來在卵巢癌中最大一項(xiàng)前瞻性研究ICON5/GOG182表明改善卵巢癌患者的治療困難巨

大

，過去二十年間總體5年生存期只得到了適度改善

【一線初始治療】主要標(biāo)準(zhǔn)化全身化療通常為卡鉑+紫杉醇8，但約70%患者復(fù)發(fā)9

【一線維持治療】

目錄內(nèi)僅有PARP抑制劑，

除尼拉帕利其

他均限BRCA基因突變患者

，且療效優(yōu)勢(shì)人群為同源重組修復(fù)缺陷（HRD）患者10（約占50%11

）

，仍有近一半患者亟

需創(chuàng)新治療方案

，獲得更大程度的臨床獲益

貝伐珠單抗通過阻斷腫瘤新生血管生成、促進(jìn)血管正?；l(fā)

揮抗腫瘤作用

，顯著延長(zhǎng)PFS12

盡管有PARP抑制劑獲批用于卵巢癌的一線維持治療，

貝伐珠

單抗在一線卵巢癌治療中仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療方案及基石8

，對(duì)不存在HRD的患者推薦貝伐珠單抗維持治療10治療選擇有限，療效和適用人群存在高度未滿足需求貝伐珠單抗特異性結(jié)合VEGF，有效發(fā)揮抗腫瘤作用9.GiornelliGH.

Springerplus.2016;5(1):119710..卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（2021年版）11.中國抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì).上皮性卵巢癌PARP抑制劑相關(guān)生物標(biāo)志物檢測(cè)的中國專家共識(shí)[J].

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KatarinaCerne,

Borut

Kobal,OvarianCancer

-From

Pathogenesis

toTreatment,

Chapter197-214藥

品基本

信

息GG5

【宮頸癌】

相比單純化療

貝伐珠單抗聯(lián)合化療不良反應(yīng)事件可控，

未發(fā)現(xiàn)新的安全

性信號(hào)

不良反應(yīng)發(fā)生率存在顯著差異的有：

①瘺管

，這些患者既

往均接受過放療

，且無因此導(dǎo)致急診手術(shù)、

敗血癥或死亡；②高血壓

，通常情況下通過口服抗高血壓藥物就可進(jìn)行充

分控制；③≥3級(jí)蛋白尿，

罕見發(fā)生；④≥3級(jí)血栓栓塞

，

放療的晚期損傷為微血管損傷，既往接受過放療的患者若

考慮接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療

，血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能

增加

【上皮性卵巢癌】

相比單純化療

貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療卵巢癌安全性與在其他腫瘤中的結(jié)果相似

，且

大多數(shù)不良反應(yīng)是在初始治療期而非維持治

療期報(bào)告

不良反應(yīng)發(fā)生率存在顯著差異的有：①≥2級(jí)高血壓，

通過

藥物可控制；②≥3級(jí)蛋白尿、動(dòng)脈栓塞、

3級(jí)以上出血、

中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，

罕見發(fā)生貝伐珠單抗在不同適應(yīng)癥之間的安全性特征相似

，

目前我國上市12年已累計(jì)約35萬患者使用安維汀?

,其中1300名宮頸癌和卵巢癌患者

，

不良反應(yīng)可控可管理

總體安全性良好，各國家或地區(qū)藥監(jiān)部門5年內(nèi)未發(fā)布任何安全性警

告、

黑框警告、

撤市信息

中國患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示

，在多種腫瘤中，聯(lián)合貝伐珠單抗治療

，

患者獲益大于風(fēng)險(xiǎn)

安維汀在我國上市使用已逾10年，

臨床對(duì)癥處理經(jīng)驗(yàn)豐富

，其治療

期間的不良反應(yīng)可控，

安全性良好

【不良反應(yīng)】在各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受貝伐珠單抗治療的患者

，發(fā)生頻率最高的藥物不良反應(yīng)為高血壓、疲乏或乏力、腹瀉和腹痛

【藥物相互作用】沒有觀察到合用的化療與貝伐珠單抗代謝之間存在具有臨床意義的相互作用。沒有觀察到貝伐珠單抗對(duì)其他抗腫瘤藥物

的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生具有臨床意義影響。貝伐珠單抗與蘋果酸舒尼

替尼聯(lián)合使用治療的患者中報(bào)告了數(shù)例可逆性微血管溶血性貧血。與目錄內(nèi)同類藥品安全性方面的主要優(yōu)勢(shì)和不足藥品說明書收載的安全性信息國內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況

安全性圈6

有效性信息

臨床試驗(yàn)

：

國際多中心、雙盲、

Ⅲ期GOG-0240研究顯示1

，較順鉑/托泊替康+紫杉醇，

貝伐珠單抗組mOS顯著延長(zhǎng)3.

5個(gè)月（16.8vs13.3個(gè)月）

，

mPFS顯著延長(zhǎng)2.2個(gè)月系統(tǒng)評(píng)價(jià)或薈萃分析：

對(duì)1999-2015年期間發(fā)表的23篇文獻(xiàn)

，進(jìn)行的系統(tǒng)性回顧及網(wǎng)絡(luò)meta分析

，顯示

與所有不含貝伐珠單抗的治療相比，

聯(lián)合貝伐珠單抗具有可

延長(zhǎng)OS的趨勢(shì)2CDE技術(shù)評(píng)審報(bào)告：

GOG-0240研究是宮頸癌靶向治療首個(gè)成功的III期研究，證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)、難治或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者一線治療中療效確切臨床指南/診療規(guī)范推薦：NCCN：宮頸癌,2022.V1首選方案ESMO：宮頸癌,20201A類推薦中國抗癌協(xié)會(huì)子宮頸癌診斷與治療指南,2021首選方案婦科腫瘤抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體臨床應(yīng)用指南，20201類推薦貝伐珠單抗聯(lián)合化療vs單純化療

，

顯著延長(zhǎng)持續(xù)性、

復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性

宮頸癌患者mOS與mPFS

，

國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦作為首選方案1.

Krishnansu

S.Tewarietal.,

Lancet.

2017;390(10103):1654-16632.Virginia

MRosenetal.,

IntJGynecol

Cancer

.

2017;27(6):1237-12467有效性 臨床試驗(yàn)

：國際多中心、隨機(jī)、

Ⅲ期GOG-0218研究顯示

，較卡鉑+紫杉醇

，貝伐珠單抗組mPFS（因CA-125進(jìn)展和NPT刪失）

顯著延長(zhǎng)6.2個(gè)月（18.2vs12個(gè)月）

1，Ⅳ期（占70%）和腹水（占89%）患者mOS分別顯著延長(zhǎng)10.2與3.4個(gè)月2,

3 CDE技術(shù)評(píng)審報(bào)告：

盡管PARP抑制劑獲批用于卵巢癌的一線維持治療，

貝伐珠單抗在一線卵巢

癌治療中仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療方案及基石

GOG-0218研究證實(shí)

，貝伐珠單抗與化療同步治療完成后繼續(xù)接受貝伐珠單抗單藥治療可為患者提供實(shí)質(zhì)性獲益

健康相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)價(jià)表明，

接受較長(zhǎng)時(shí)間貝伐珠單抗治療患者的結(jié)局略好

臨床指南/診療規(guī)范推薦：NCCN：卵巢癌,2022.V1首選方案中國抗癌協(xié)會(huì)卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南,2021首選方案CSCO卵巢癌，20211級(jí)推薦婦科腫瘤抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體臨床應(yīng)用指南，20201類推薦安維汀?+化療→安維汀?一線及維持治療

腹水

患者

，mOS達(dá)

43.3

個(gè)月HR（95%

CI）

：0.75（

0.59-0.95

）32.6

42.8研究時(shí)間（月）研究時(shí)間（月）貝伐珠單抗聯(lián)合化療vs單純化療

，顯著延長(zhǎng)晚期卵巢癌患者mPFS及Ⅳ期

及腹水卵巢癌患者mOS

，

國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦作為首選方案中位PFS顯著延長(zhǎng)6.2個(gè)月疾病進(jìn)展或

死亡風(fēng)險(xiǎn)降

低

38%時(shí)間（月）*剔除CA-125進(jìn)展后PFS

，CA-25進(jìn)展：CA-125升高至最低值或正常值上限的2倍或2倍以上

有效性信息

有效性安維汀?+化療→安維汀?一線及維持治療

IV期

患者

，mOS達(dá)

42.8

個(gè)月1.貝伐珠單抗注射液藥品說明書2.Tewari

KSetal.,JClinOncol.

2019;37(26):2317-2328.3.

Ferriss

JSetal.,Gynecol

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2015;139(1):17-22.39.9

43.3估算的PFS率OS率OS率P

=

0.0358已有證據(jù)表明血管生成在宮頸癌和卵巢癌中起著重要作用

，貝伐珠單抗靶向作用VEGF

，通過抗血管生成持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)

，提高療效?貝伐珠單抗阻止VEGF與其受體結(jié)合5?貝伐珠單抗具有持久的清除半衰期（約20天），有助于持續(xù)控制腫瘤65.

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