環(huán)孢素滴眼液-藥品臨床應(yīng)用解讀

環(huán)孢素滴眼液(

Ⅲ)?適

應(yīng)

癥：用于治療4歲及以上兒童和青少年的嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎?

規(guī)

格：0.3ml：0.3mg

(0.1%)?性

狀：白色均勻乳狀液體（表面帶有陽(yáng)離子/正電荷）?

藥理分類：

免疫抑制劑，屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。?用法用量：發(fā)病季節(jié)及之后的維持治療推薦劑量為每次1滴，每日4

次，在癥狀和體征得到充分控制后可減至每次1滴，每日

2次，癥狀和體征消失后停用本品，復(fù)發(fā)時(shí)再開始用藥。?

全球獲批情況：

國(guó)外獲批時(shí)間：歐盟2018年7月；加拿大2018年12月；美國(guó)2021年6月

中國(guó)獲批時(shí)間：2022年4月（納入第三批臨床急需境外新藥名單，通

過(guò)優(yōu)先審評(píng)獲批，注冊(cè)分類5.1類新藥）

環(huán)孢素滴眼液(

Ⅲ)（維卡思?

)

3

中國(guó)唯一獲批法定兒童適應(yīng)癥的眼科免疫抑制劑1兒童青少年專用藥2三批《臨床急需境外新藥名單》唯一兒童眼科用藥疾病及未滿足的治療需求疾病及未滿足的治療需求藥品基本信息經(jīng)濟(jì)性公平性價(jià)值綜述有效性安全性創(chuàng)新性體征及典型癥狀明確典型的體征瞼結(jié)膜鵝卵石樣乳頭增生(圖A)或角膜緣的膠凍樣增生（圖B）角膜損害判定方式：典型的眼部嚴(yán)重癥狀包括劇烈瘙癢，強(qiáng)烈畏光，眼部刺痛，異物感，持續(xù)流淚，粘液樣分泌物等。嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎為“重中之重”約占VKC患者的1/4

常見于兒童?

患兒多于4-7歲開始發(fā)病，80%以上發(fā)病于10歲以下兒童；?

患兒發(fā)病后反復(fù)發(fā)作，平均持續(xù)時(shí)間4-8年，治療周期較長(zhǎng)；?根據(jù)每年發(fā)病時(shí)長(zhǎng)，可分為常年性和季節(jié)性兩類（常年性更多）。?

角膜功能持續(xù)損害將導(dǎo)致視力喪失，低齡兒童可能導(dǎo)致弱視；?70%以上學(xué)齡期患兒學(xué)習(xí)和日常生活受到嚴(yán)重影響，患兒及其家長(zhǎng)的生活質(zhì)量顯著降低，社會(huì)負(fù)擔(dān)沉重。?

患者發(fā)生角膜損害可被認(rèn)

定為嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎?

角膜損害包括點(diǎn)狀角膜炎、

片狀角膜脫落、角膜瘢痕、角膜潰瘍等。

春季角結(jié)膜炎是過(guò)敏性結(jié)膜炎五種分型中的一種嚴(yán)重亞型l

季節(jié)性過(guò)敏性結(jié)膜炎l常年性過(guò)敏性結(jié)膜炎l

巨乳頭性結(jié)膜炎疾病及未滿足的治療需求l

春季角結(jié)膜炎(Vernal

keratoconjunctivitis,VKC臨床通過(guò)患兒既往發(fā)作病史、典型

臨床體征及癥狀即可確診?

手檢查看有無(wú)角膜

潰瘍等（圖C）?

實(shí)驗(yàn)室可采取角膜

熒光染色（圖D）“嚴(yán)重性”定義明確診斷方法明確藥品基本信息有效性安全性公平性創(chuàng)新性價(jià)值綜述經(jīng)濟(jì)性l特應(yīng)性角結(jié)膜炎點(diǎn)狀角膜炎

角膜熒光染色-角膜盾形潰瘍ADC)B國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)一致推薦：免疫抑制劑滴眼液為嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎首選用藥糖皮質(zhì)激素滴眼液：僅用于短期搶救治療，禁止長(zhǎng)期使用指南/共識(shí)均建議嚴(yán)格控制使用時(shí)長(zhǎng)并作用藥監(jiān)測(cè)?；純洪L(zhǎng)期使用可能引起白內(nèi)障、

青光眼等并發(fā)癥，還有可能導(dǎo)致真菌感染，角膜上皮愈合延遲。無(wú)法滿足長(zhǎng)期規(guī)

范化治療的需求。嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎是Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)共同參與從作用機(jī)制及長(zhǎng)期治療需求角度，現(xiàn)有治療手段無(wú)法滿足需求抗過(guò)敏基礎(chǔ)用藥：抗組胺/肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑/雙效藥物，對(duì)Ⅳ型超敏效果不佳

僅針對(duì)I型超敏反應(yīng)，無(wú)法有效抑制IV型超敏反應(yīng)。尤其嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎角膜上皮損害程度嚴(yán)重，基礎(chǔ)用藥無(wú)法有效抑制病情發(fā)展。推薦環(huán)孢素用于嚴(yán)重性春

季角結(jié)膜炎的治療,可減少

激素使用。（證據(jù)質(zhì)量：

I+，高；推薦強(qiáng)度：強(qiáng)）疾病及未滿足的治療需求環(huán)孢素A滴眼液可作為嚴(yán)

重性春季角結(jié)膜炎首選

用藥。2018年中國(guó)過(guò)敏性結(jié)膜炎診

斷和治療專家共識(shí)2022年中國(guó)春季角結(jié)膜炎的

發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展2020年國(guó)際過(guò)敏性結(jié)膜炎

的診斷和治療（ICON）2018年美國(guó)結(jié)膜炎首選治療模式安全性價(jià)值綜述創(chuàng)新性有效性經(jīng)濟(jì)性公平性

中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志推薦環(huán)孢素用于春季角結(jié)

膜炎的治療。免疫抑制劑為治療嚴(yán)重性

春季角結(jié)膜炎的首選。環(huán)孢素是控制春季角結(jié)膜

炎的首選用藥。2017年英國(guó)春季角結(jié)膜炎管理指南藥品基本信息免疫抑制劑Ⅳ型超敏反應(yīng)（遲發(fā)型）Ⅰ型超敏反應(yīng)（速發(fā)型）International

ConsensusICON他克莫司滴眼液無(wú)法定兒童適應(yīng)癥，嚴(yán)重程度不明確無(wú)可比的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)國(guó)內(nèi)上市后未完成三期臨床，歷次說(shuō)明書均未載入關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。唯一可查日本臨床試驗(yàn)僅持續(xù)4周，受試者包含多種過(guò)敏性結(jié)膜炎患者，

對(duì)照干預(yù)措施、主要療效指標(biāo)與環(huán)孢素滴眼液(

Ⅲ

)

均不相同，無(wú)法

形成直接/間接療效對(duì)比。說(shuō)明書不良反應(yīng)高達(dá)64%，點(diǎn)眼痛明顯，含防腐劑不利于角膜損傷恢復(fù)。環(huán)孢素滴眼液(

Ⅲ)參天公司用于治療4歲及以上兒童和青少年的嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎0.3ml：0.3mg

(0.1%)陽(yáng)離子水包油納米乳劑（三項(xiàng)中國(guó)專利）不含防腐劑

環(huán)孢素滴眼液環(huán)孢素滴眼液(Ⅱ)

沈陽(yáng)興齊用于角結(jié)膜干燥癥相關(guān)的眼部炎癥所導(dǎo)致的淚液生成減少的患者0.4ml：0.2mg

(0.05%)陰離子納米乳劑不含防腐劑華北制藥等多家用于預(yù)防和治療眼角膜移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng)3ml：30mg（1%）油溶液含防腐劑?

環(huán)孢素滴眼液(

Ⅲ)是唯一在獲批適應(yīng)癥中有明確的兒童適用年齡及明確的疾病嚴(yán)重程度的免疫抑制劑?現(xiàn)有醫(yī)保目錄免疫抑制劑滴眼液中無(wú)具有法定兒童適應(yīng)癥的可比藥品

他克莫司滴眼液

千壽抗過(guò)敏治療效果不明顯的春季角結(jié)膜炎患者，應(yīng)在觀察到眼瞼結(jié)膜巨大乳頭增殖時(shí)使用0.1%（5ml：5mg）混懸液含防腐劑與其他環(huán)孢素滴眼液相比通用名不同、適應(yīng)癥不同、濃度不同體現(xiàn)眼科藥物開發(fā)特殊性疾病及未滿足的治療需求藥品基本信息防腐劑適應(yīng)癥性

狀規(guī)

格廠

家通用名安全性有效性公平性價(jià)值綜述創(chuàng)新性經(jīng)濟(jì)性VEKTIS研究是一項(xiàng)三期RCT隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，證明了0.1%環(huán)孢素陽(yáng)離子乳劑治療嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎的有效性和安全性。（入組患者均為4歲以上兒童及青少年嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎患者）有效控制疾病進(jìn)展避免后續(xù)視力損傷或失明4個(gè)月治療期，與賦形劑組相比，高劑量組和低劑量組療效復(fù)合評(píng)分分別顯著提升54%及44%。（客觀指標(biāo)，主要反映角膜上皮損傷改善程度）快速緩解主觀癥狀顯著提高患兒生活質(zhì)量?主要典型癥狀評(píng)分均在第一

個(gè)月就顯著改善（畏光、瘙

癢和粘液性分泌物）?

患兒生活質(zhì)量評(píng)分顯著改善注：治療組分別為：高劑量組（一天四次）和低劑量組（一天兩次）；賦形劑組除不含0.1%環(huán)孢素藥物外，遞送系統(tǒng)與治療組相同（即也有一定潤(rùn)滑作用）。?環(huán)孢素滴眼液(

Ⅲ)是現(xiàn)有三批《臨床急需境外新藥名單》中唯一的兒童眼科用藥?

納入臨床急需理由：嚴(yán)重性春季角膜結(jié)膜炎可致角膜功能損害甚至導(dǎo)致視力喪失。本品可為對(duì)現(xiàn)有療法不耐受或無(wú)效的患者提供新的有效治療手段。?歐洲EMA審評(píng)意見：環(huán)孢素滴眼液(Ⅲ)可有效改善角膜損傷并緩解疾病癥狀；大部分不良反應(yīng)都是輕度的，且在滴眼后很快消失；本品具有正向獲益，推薦予以批準(zhǔn)上市。?有效改善角膜損傷并緩解疾病癥狀?減少激素使用，療效長(zhǎng)期穩(wěn)定?

患兒癥狀體征持續(xù)穩(wěn)定改善，超過(guò)80%患者未使用糖皮質(zhì)激素?

生活質(zhì)量得到持續(xù)穩(wěn)定改善，

治療組患者滿意率高達(dá)91.7%?

2018年起全球陸續(xù)上市?

已先后在歐盟、美國(guó)、中國(guó)獲批與賦形劑組相比，高劑量組和低

劑量治療組糖皮質(zhì)激素使用療程

數(shù)顯著降低50%和47%《臨床急需境外新藥名單》

優(yōu)先審評(píng)審批2020.11

2021.062018.12加拿大2020.03瑞士2021.06美國(guó)2022.04.29

中國(guó)獲批疾病及未滿足的治療需求顯著減少糖皮質(zhì)激素使用降低后續(xù)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)藥品基本信息

8個(gè)月隨訪療效長(zhǎng)期穩(wěn)定公平性經(jīng)濟(jì)性創(chuàng)新性價(jià)值綜述安全性2018.07歐盟:含英國(guó)有效性長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月三期臨床試驗(yàn)顯示安全性結(jié)果良好?治療組未發(fā)生任何與本品相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。?常見不良反應(yīng)輕，

均為一過(guò)性反應(yīng)，消失快。?

局部暴露，無(wú)任何患者的全身環(huán)孢素濃度高于安全上限。?無(wú)肝腎毒性，

未報(bào)告丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或肌酐的臨床相關(guān)變化。?眼內(nèi)壓保持穩(wěn)定，

無(wú)眼壓升高風(fēng)險(xiǎn)。?改善“最佳矯正視力”并保持穩(wěn)定。專為兒童及青少年

研發(fā)無(wú)防腐劑，角膜毒性低，充分保護(hù)角膜損傷的患兒眼

表健康全球上市4年真實(shí)世界充分驗(yàn)證兒童及青少年使用安全無(wú)任何安全警告、黑框警告或撤市信息安全性疾病及未滿足的治療需求藥品基本信息價(jià)值綜述公平性創(chuàng)新性經(jīng)濟(jì)性有效性藥物遞送系統(tǒng)創(chuàng)新專利藥物遞送系統(tǒng)顯著提升環(huán)孢素生物利用度l

創(chuàng)新遞送系統(tǒng)有效解決環(huán)孢素疏水性問題，

顯著提升環(huán)

孢素在角膜濃度及耐受度l

擁有三項(xiàng)中國(guó)專利，專利最長(zhǎng)有效期至2027年?

提升在眼表的擴(kuò)散速度陽(yáng)離子水包油納米乳劑遞送系統(tǒng)Novasorb??

延長(zhǎng)在眼表的停留時(shí)間靜電吸引

應(yīng)用創(chuàng)新兒童及青少年專用，顯著提升舒適度及依從性嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎絕大多數(shù)為兒童患者，患兒反復(fù)發(fā)作，治療周

期較長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)可長(zhǎng)期維持治療的適合兒童使用的藥物。激

素僅可用于短期治療，0.1%他克莫司滴眼液無(wú)法定兒童適應(yīng)癥，環(huán)

孢素滴眼液(

Ⅲ)

彌補(bǔ)了該領(lǐng)域的臨床及目錄短板。在春季角結(jié)膜炎治療領(lǐng)域中

，環(huán)孢素滴眼液(Ⅲ)是唯一具有法定兒童適應(yīng)癥的免疫抑制劑滴眼液。創(chuàng)新藥物遞送系統(tǒng)：乳劑的水相可增加淚膜水層。油相與淚膜天然脂質(zhì)層融合使脂質(zhì)層增厚，減少淚液蒸發(fā)。穩(wěn)定淚膜，滋潤(rùn)角膜。在為期12個(gè)月，受試者為4歲及以上兒童和青少年的三期RCT臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好安全性。不含防腐劑，角膜毒性低。l

擁有法定兒童適應(yīng)癥，臨床急需，填補(bǔ)治療空白l

創(chuàng)新藥物遞送系統(tǒng)，提升舒適度和依從性，

確保療效疾病及未滿足的治療需求l

專為兒童青少年研發(fā)，長(zhǎng)期用藥安全性好藥品基本信息安全性公平性經(jīng)濟(jì)性?

增加在眼表的擴(kuò)散面積有效性價(jià)值綜述創(chuàng)新性藥品基本信息對(duì)兒童眼健康影響深遠(yuǎn)符

合

保

基

本

原

則彌

補(bǔ)

目

錄

短

板臨床及醫(yī)保易于管理?

2022年6月國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于兒童健康促進(jìn)工作情況的報(bào)告》指出兒童用藥

適宜劑型、適宜規(guī)格依然有限；

《十四五全國(guó)眼健康規(guī)劃（2021-2025）》

提出關(guān)注兒童青少年重點(diǎn)人群，聚焦角膜盲等重點(diǎn)眼病。?環(huán)孢素滴眼液（III）是三批《臨床急需境外新藥清單》

中唯一的兒童眼病

創(chuàng)新治療藥物，

專為兒童青少年研發(fā)，可有效逆轉(zhuǎn)兒童角膜損傷，

避免兒

童角膜盲，符合國(guó)家政策導(dǎo)向，納入醫(yī)保有助于提升兒童公共健康水平。?適用人群精準(zhǔn)，城鄉(xiāng)居民醫(yī)保門診報(bào)銷，

實(shí)際基金支出非常有限，基金及

患者可負(fù)擔(dān)。?節(jié)約疾病進(jìn)展及激素使用帶來(lái)的其他醫(yī)療支出；同時(shí)避免因患兒視力下降

或角膜盲造成的社會(huì)間接負(fù)擔(dān)。?醫(yī)保目錄內(nèi)尚無(wú)法定兒童適應(yīng)癥的免疫抑制劑類嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎治療

藥品。環(huán)孢素滴眼液（III）專為兒童青少年研發(fā)，彌補(bǔ)現(xiàn)有目錄短板，

充

分滿足兒童用藥對(duì)安全、有效、適宜的迫切需求。?

春季角結(jié)膜炎的患病人群、體征及癥狀典型，臨床易于鑒別診斷。?“嚴(yán)重性”定義清晰，指征明確，

適應(yīng)癥人群年齡范圍明確，

醫(yī)保管理難

度小。疾病及未滿足的治療需求公平性藥品基本信息創(chuàng)新性安全性經(jīng)濟(jì)性有效性價(jià)值綜述?

免疫抑制劑為嚴(yán)重性春季角結(jié)膜炎的首選用藥；?

因臨床價(jià)值突出，列入《臨床急需境外新藥名單》品