注射用替莫唑胺-藥品臨床應用解讀

注射用替莫唑胺目錄01藥品基本信息02安全性03有效性04創(chuàng)新性05公平性藥品基本信息01通用名：注射用替莫唑胺注冊規(guī)格：100mg中國大陸首次上市時間：2018年12月24日目前大陸地區(qū)通用名藥品的上市情況：2家全球首個上市國家/地區(qū)及上市時間：美國，2009年2月27日是否為OTC藥品：否參照藥品建議：替莫唑胺膠囊藥品基本信息01適應癥（1)新診斷的多形性膠質(zhì)母細胞瘤，開始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為維持治療。（2)常規(guī)治療后復發(fā)或進展的多形性膠質(zhì)母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。疾病基本情況我國膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率為6.5/10萬。

膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)為主，結(jié)合放療、化療，替莫唑胺是指南推薦的一線化療藥物，采用替莫唑胺同步放化療及輔助化療方案(STUPP方案)(Ⅰ級證據(jù))是國內(nèi)外公認的標準治療方案。用法用量新診斷的多形性膠質(zhì)母細胞瘤：同步放化療期每日劑量為75mg/m2，共42天。維持治療每日劑量為150mg/m2，共5天，停藥23天，28天為一個周期，持續(xù)6個周期。復發(fā)或進展的多形性膠質(zhì)母細胞瘤或間變性星形細胞瘤：每日劑量150mg/m2/日，共5天，然后停藥23天，28天為一個周期，持續(xù)6個周期。安全性02不良反應情況：接受替莫唑胺治療的患者中有49%報道出現(xiàn)一種或多種嚴重或危及生命的不良反應，最常見的是疲勞（13%）、抽搐（6%）、頭痛（5%）和血小板減少（5%）。安全性方面優(yōu)勢和不足：非血液學不良反應，常見的是中-重度疲乏，與單獨放療組差異不大（TMZ同步放化療組和單獨放療組發(fā)生率分別為33%和26%)。血液學不良反應：TMZ同步放化療的3或4級血液學毒性反應發(fā)生率僅7%，整體耐受性良好。有效性03與對照藥品療效方面優(yōu)勢和不足：上市前研究：受試制劑（注射用替莫唑胺）的平均相對生物利用度F值為99.62±5.41%。受試制劑和參比制劑的AUC0-t、AUC0-∞及Cmax的比值分別為：99.48%，99.47%和98.84%。對應的90％置信區(qū)間分別為：97.54%-101.44%（AUC0-t），97.54%-101.44%（AUC0-∞），91.78%-106.45%（Cmax）。兩制劑滿足生物等效性判定標準。上市后與單純放療相比，總生存期、無進展生存期得到顯著延長：替莫唑胺聯(lián)合放療對比單純放療治療老年新診斷膠質(zhì)母細胞瘤患者的總生存期分別為9.3個月和7.6個月HR=0.67，95%CI:0.56-0.80(P<0.001)。無進展生存期分別為5.3個月和3.9個月(P<0.001)。有效性03臨床指南/診療規(guī)范推薦：《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南(2015)》:替莫唑胺是膠質(zhì)瘤化療的一線藥物，對于新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者，強烈推薦術(shù)后替莫唑胺同步放療聯(lián)合替莫唑胺輔助化療至少6個周期(I級證據(jù))。2022年NCCN中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南：替莫唑胺同步放化療+替莫唑胺輔助化療是新診斷膠質(zhì)母細胞瘤、少突膠質(zhì)細胞瘤和突變型星形細胞瘤患者的首選方案，對復發(fā)的患者替莫唑胺仍為首選方案。創(chuàng)新性04創(chuàng)新點：專利方法1(CN201110201186.3)所得制劑含量高、雜質(zhì)少，有助于提高療效，降低不良反應發(fā)生率。專利方法2(CN201010212017.5)所得制劑復溶性好，質(zhì)量更穩(wěn)定。注射劑改變給藥途徑，降低口服制劑因劑量大產(chǎn)生的毒副反應，滿足臨床用藥需求，減輕患者痛苦。腦膠質(zhì)瘤患者發(fā)生吞咽困難的比例較高，應用口服制劑存在困難。此外，膠質(zhì)瘤低齡患兒口服替莫唑胺膠囊也存在困難。化療期間，盡管使用了止吐藥，但仍存在部分患者在服藥后不久發(fā)生嘔吐的情況，降低了替莫唑胺口服膠囊的有效攝入劑量。注射用替莫唑胺減少了惡心嘔吐可能造成的藥物濃度不足的問題。優(yōu)勢：對于術(shù)后存在吞咽困難或意識不清，胃腸道功能障礙、吸收不佳或?qū)诜z囊反應較大的患者，以及低齡患者更適合使用替莫唑胺注射劑，臨床優(yōu)勢明顯。公平性05年發(fā)病患者總數(shù)：中國腦膠質(zhì)瘤患者約9萬例，其中高級別惡性腦膠質(zhì)瘤占70%左右（6.3萬）、低級別腦膠質(zhì)瘤30%左右（2.7萬）。彌補藥品目錄短板：替莫唑胺目前僅口服劑型在國家醫(yī)保目錄，注射劑空白