注射用伊米苷酶-藥品臨床應(yīng)用解讀

注射用伊米苷酶目錄01藥品基本信息02安全性03有效性05公平性04創(chuàng)新性101藥品基本信息*藥品通用名稱(中文、含劑型)注射用伊米苷酶醫(yī)保藥品分類與代碼XA16ABY060B001010178450*是否為獨家是*藥品類別西藥*當前是否存在專利糾紛否*說明書全部注冊規(guī)格400單位/瓶*上市許可持有人GenzymeEuropeB.V.*說明書全部適應(yīng)癥/功能主治注射用伊米苷酶適用于確診為非神經(jīng)病變型（I型）和慢性神經(jīng)病變型（III型）戈謝病且有顯著非神經(jīng)系統(tǒng)病變臨床表現(xiàn)的患者的長期酶替代療法。

戈謝病的非神經(jīng)系統(tǒng)病變臨床表現(xiàn)包括一種或多種以下病癥：

a.排除其他原因?qū)е碌呢氀?，如缺鐵性貧血

b.血小板減少

c.排除其他原因?qū)е碌墓遣?，如維生素D缺乏癥

d.肝腫大或脾腫大*說明書用法用量靜脈滴注，滴注時間為1~2小時。劑量應(yīng)根據(jù)患者個體情況調(diào)整。初始劑量范圍為2.5U/kg，每周3次，到60U/kg，每2周一次*說明書中聯(lián)合用藥規(guī)定無*中國大陸首次上市時間2008/11/26

*注冊證號/批準文號S20140067*全球首個上市國家/地區(qū)美國*全球首次上市時間1994/5/23*是否為OTC藥品否參照藥品名稱無參照藥品選擇理由目錄內(nèi)尚無治療戈謝病的酶替代治療藥物201藥品基本信息疾病

基本情況大陸地區(qū)發(fā)病率情況戈謝病已被納入2018年中國《第一批罕見病目錄》，國內(nèi)專家根據(jù)新生兒發(fā)病率預(yù)估，中國人群的患病率低于全球平均水平，每10萬人中患病人數(shù)僅為0.2~0.5例（患病率約為1/50萬~1/20萬）,目前中國已診斷的戈謝病患者僅約460位。戈謝病是一種由于葡萄糖腦苷脂酶缺陷引起的罕見的、消耗性的、嚴重的、可造成多臟器損害的遺傳代謝性疾病，若不進行有效干預(yù)會致殘或危及生命。戈謝病分為非神經(jīng)病變型（Ⅰ型）和急性神經(jīng)病變型（Ⅱ型）和慢性神經(jīng)病變型（Ⅲ型）。包括中國的東南亞地區(qū)Ⅲ型患者占比可高達30%以上1，主要與基因突變型相關(guān)2。疾病介紹未滿足的

治療需求目錄內(nèi)尚無治療戈謝病的酶替代治療藥物。相比全球，中國有更高比例的III型戈謝病患者，因此尤其缺乏III型戈謝病、孕產(chǎn)婦可安全使用的治療藥物納入醫(yī)保。中國兒童戈謝病診治專家共識（2021），中華兒科雜志,2021,59(12):1025-10312020中國成人戈謝病診治專家共識302安全性在約3%的伊米苷酶患者中出現(xiàn)了提示為超敏反應(yīng)的癥狀，包括呼吸困難、咳嗽、蕁麻疹/血管性水腫、瘙癢、皮疹等。這些癥狀一般對抗組織胺藥物和/或皮質(zhì)類固醇治療有效。來自150例妊娠的有限經(jīng)驗（主要基于自發(fā)報告和文獻查閱）表明，伊米苷酶的使用有利于控制孕婦的基礎(chǔ)戈謝病,對胎兒沒有致畸毒性。2~16歲之間患者中的安全性和有效性已經(jīng)明確。大量的及對照良好的成年和兒童患者的注射用伊米苷酶臨床試驗證據(jù)以及醫(yī)學(xué)文獻和上市后長期用藥經(jīng)驗中獲得的其它資料支持本品用于此年齡組患者。藥品說明書收載的安全性信息伊米苷酶于1994年在美國首次上市以來，已在全球90多個國家/地區(qū)獲批。中國、美國和歐洲等藥監(jiān)部門近5年內(nèi)沒有發(fā)布關(guān)于本品的安全性警告、黑框警告、撤市等信息。從國內(nèi)外的臨床研究和通過廣泛的上市后安全性累積數(shù)據(jù)審查，伊米苷酶的重要已識別風(fēng)險為包括超敏反應(yīng)的輸注相關(guān)反應(yīng)和各種輸注部位反應(yīng)。國內(nèi)外不良反應(yīng)

發(fā)生情況目錄內(nèi)尚無治療戈謝病的酶替代治療藥物。尚無同時適用戈謝Ⅰ型和Ⅲ型的其他藥物獲批。與目錄內(nèi)同類藥品安全性方面的

優(yōu)勢與不足403有效性試驗類型試驗對照藥品試驗階段對主要臨床結(jié)局指標或替代性指標改善情況：單個樣本量足夠的RCT1阿糖苷酶（伊米苷酶上一代產(chǎn)品）上市前天然（阿糖苷酶）和重組（伊米苷酶）酸性β-葡萄糖苷酶的酶替代療法在治療上相似，均改善了Ⅰ型戈謝病患者的疾病表現(xiàn)單臂臨床試驗2無上市后與治療基線相比，伊米苷酶治療Ⅰ型戈謝病患者的內(nèi)臟、血液學(xué)和骨骼等指標明顯改善，伊米苷酶治療4年，6個關(guān)鍵目標（貧血、血小板減少、肝腫大、脾腫大、骨痛、骨危象）達標率均在70%以上單臂臨床試驗3無上市后在脾切和未脾切的Ⅰ型戈謝病患者中，血液、內(nèi)臟和骨骼等指標改善在伊米苷酶10年治療期間均得到了長期維持單臂臨床試驗4無上市后伊米苷酶是Ⅰ型戈謝病的一種有效的長期治療方法。在長期觀察中，早期治療期間出現(xiàn)的改善可通過持續(xù)治療維持20年單臂臨床試驗5無上市后對有癥狀的Ⅰ型戈謝病患者使用伊米苷酶治療可改善戈謝病的骨骼表現(xiàn)，包括骨痛和骨危象。此外，伊米苷酶還能降低骨骼事件的風(fēng)險，包括梗死和溶解性病變，并增加腰椎和股骨頸的骨密度(BMD)非RCT隊列研究6無上市后伊米苷酶能有效地增加Ⅰ型戈謝病患者的BMD，對BMD的長期改善效果與劑量呈正相關(guān)，伊米苷酶治療12個月期間，腰椎BMD有改善趨勢。伊米苷酶治療8年后，患者BMD顯著改善(P<0.001)非RCT隊列研究7無上市后Ⅰ型戈謝病患者的自然病程中，疾病早期即有明顯骨量減少；青春期未達到峰值骨量可能會阻礙正常成人峰值骨量（通常在30歲早期）的實現(xiàn)。伊米苷酶可改善所有年齡組的BMD，對年輕患者效果更佳單臂臨床試驗8無上市后72例各型戈謝病患者于北京兒童醫(yī)院治療結(jié)果證實，ERT可改善戈謝病患者全身癥狀：糾正貧血、血小板減少，使肝脾體積回縮，體格發(fā)育，骨痛緩解，從而提高其生存質(zhì)量。單臂臨床試驗9無上市后伊米苷酶治療5年可持續(xù)改善Ⅲ型戈謝病患兒的體征和癥狀，包括血液、臟器和骨骼的疾病表現(xiàn)單臂臨床試驗10無上市后在相對高劑量下，伊米苷酶(ERT)逆轉(zhuǎn)Ⅲ型戈謝病患者的幾乎所有全身表現(xiàn)。大多數(shù)接受ERT治療的患者在神經(jīng)方面不會惡化伊米苷酶唯一獲批具有I型和III型戈謝病治療臨床研究證據(jù)和真實世界應(yīng)用經(jīng)驗，已在全球90多個國家和地區(qū)成功上市，超過6,000多例治療經(jīng)驗。臨床試驗/

真實世界證據(jù)GrabowskiGA,etal.AnnInternMed.1995;122(1)33-39WeinrebNJ,etal.AmJHematol.2008;83(12)890-895WeinrebNJ,etal.JInheritMetabDis.2013;36(3)543-553NealJ.Weinreb,etal.MolecularGeneticsandMetabolism132(2021)100–111SimsKB,etal.ClinGenet.2008;73(5)430-440SimsKB,etal.ClinGenet.2008;73(5)430-440MistryPK,etal.BloodCellsMolDis.2011;46(1)66-72段彥龍,等.中華兒科雜志.2006;44(9)653-656El-BeshlawyA,etal.MolGenetMetab.2017;120(1-2)47-56AltarescuG,etal.JPediatr.2001;138(4)539-547503有效性臨床指南/診療規(guī)范推薦情況推薦內(nèi)容中國兒童謝病診治專家共識(2021)12008年伊米苷酶在國內(nèi)獲批上市，用于治療Ⅰ型戈謝病，2017年獲批Ⅲ型戈謝病非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的治療。

伊米苷酶在2歲以上兒童患者中的有效性和安全性明確。中國戈謝病多學(xué)科診療專家共識(2020)2患者貧血、血小板減少、肝脾腫大、骨痛、骨危象相關(guān)指標可明顯改善,治療效果可穩(wěn)定持續(xù)4年。伊米苷酶安全性良好中國成人戈謝病診治專家共識(2020)3伊米苷酶可明顯改善Ⅰ型，Ⅲ型戈謝病患者的臨床癥狀體征，維持正常生長發(fā)育，提高生活質(zhì)量罕見病診療指南(2019)4推薦伊米苷酶根據(jù)患者的嚴重程度、病情進展、合并癥的發(fā)生等情況進行風(fēng)險評估。中國戈謝病診治專家共識(2015)5伊米苷酶有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實其療效和安全性，并能有效用于骨病治療?？擅黠@改善Ⅰ型戈謝病患者的臨床癥狀體征，維持正常生長發(fā)育，提高生活質(zhì)量，治療越早，療效越好。美國Ⅰ型戈謝病兒童患者治療和監(jiān)測推薦共識6Ⅰ型戈謝病使用伊米苷酶的酶替代療法反應(yīng)良好，可清除蓄積的戈謝細胞，肝脾體積回縮，改善或解除貧血和血小板減少，減少骨痛，增加骨礦化和骨重塑。國際兒童戈謝病患者骨病評估和監(jiān)測推薦(2008)7目前Ⅰ型戈謝病的標準治療是使用伊米苷酶的酶替代療法（ERT）。可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)戈謝病相關(guān)骨病的治療方法的可用性提高了兒童早期診斷和疾病管理的必要性。國際GD專家組修改的兒童戈謝病管理推薦(2013)8伊米苷酶顯著縮小肝脾體積，解除貧血和血小板減少，恢復(fù)生長和青春期正常開始，改善骨密度并緩解骨痛、骨危象和預(yù)防骨折，并使疾病生物標志物水平正?；瘹W洲修改的神經(jīng)病變型戈謝病管理推薦(2009)9對于慢性神經(jīng)病變型戈謝病兒童，在確診后應(yīng)盡快開始ERT治療。在成人中，30~60U/kg/2周的劑量就足夠。伊米苷酶是目前唯一獲批可同時適用于I型和III型戈謝病治療的特效和標準藥物，國內(nèi)外權(quán)威指南臨床指南/共識/診療規(guī)范均有推薦。中國人群及全球匯總的臨床有效性數(shù)據(jù)趨勢一致。

基于III型戈謝病申請上市的《技術(shù)評審報告》結(jié)果顯示，在接受過伊米苷酶治療的126名中國患者中的25人為III型。伊米苷酶治療的療效在評價的血液學(xué)、內(nèi)臟和骨骼參數(shù)方面均較好。骨痛和骨危象與基線相比有明顯的改善。國家藥品評審中心

《技術(shù)評審報告》臨床指南/共識/

診療規(guī)范推薦ChinJPediatr,December2021,Vol.59,No.12MedJPUMCH,2020,11(6):682-697中華醫(yī)學(xué)雜志,2020;100(24)1841-1849罕見病診療指南(2019年版)中華兒科雜志2015年4月第53卷第4期CharrowJ,etal.JPediatr.2004;144(1)112-120MistryPK,etal.MaasM,etal.SkeletalRadiol.2008;37(3)185-188KaplanP,etal.EurJPediatr.2013;172(4)447-458VellodiA,etal.JInheritMetabDis.2009;32(5)660-664904創(chuàng)新性創(chuàng)新程度唯一獲批可同時適用于I型和Ⅲ型戈謝病的酶替代治療(ERT)特效藥：伊米苷酶除適用于I型戈謝病患者外，同時填補了Ⅲ型患者無藥可醫(yī)的空白，包括中國的東南亞地區(qū)Ⅲ型患者占比可高達30%以上1，維拉苷酶α在中國僅獲批Ⅰ型適應(yīng)癥針對戈謝病病因，改變患者的自然病程：作用機制獨特,重組酶經(jīng)甘露糖受體進入巨噬細胞溶酶體補充患者體內(nèi)缺乏的酶，與人體天然葡萄糖腦苷脂酶氨基酸序列高度一致高度復(fù)雜和高成本的DNA重組技術(shù):酶替代療法藥物需要利用活細胞制造，通過修飾達到更長的半衰期、更有效的活性、抗降解或靶向特定器官、組織。從生物反應(yīng)器發(fā)酵液中純化制備酶的過程十分復(fù)雜，需要高度復(fù)雜和高成本的質(zhì)控以保持最終產(chǎn)品的生物活性并確保足夠的產(chǎn)量，如嚴格控制溫度、營養(yǎng)、生產(chǎn)時間等許多其他因素應(yīng)用創(chuàng)新特殊人群使用：伊米苷酶有利于控制孕婦的基礎(chǔ)戈謝病，對胎兒沒有致畸毒性。在2~16歲患者中的安全性和有效性也已經(jīng)明確。劑量可個體化調(diào)整：劑量應(yīng)根據(jù)患者個體情況調(diào)整。初始劑量范圍為2.5U/kg，每周3次，到60U/kg，每2周一次3。中國兒童戈謝病診治專家共識（2021），中華兒科雜志,2021,59(12):1025-1031注射用伊米苷酶中國說明書10對公共健康的影響彌補目錄短板戈謝病已被列入2018年發(fā)布的國家《第一批罕見病目錄》，中國已診斷的患者僅有400多位，不會出現(xiàn)診斷患者的突然激增，對基金影響將極其有限。將伊米苷酶列入醫(yī)保是全民醫(yī)療保障體系逐步健全、