超聲聯(lián)合載藥微泡改善腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)免疫療效的研究進(jìn)展2025

超聲聯(lián)合載藥微泡改善腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)免疫療效的研究進(jìn)展2025近年來，腫瘤免疫治療已成為針對晚期惡性腫瘤而由于腫瘤微環(huán)境(tumormicroenvironmen雜性，免疫治療在臨床腫瘤治療中有效率僅為25%~30%[1]。為提高免疫治療效率，借助超聲微泡作為載體，利用其主動靶向和(或)被動靶向TME,在低強(qiáng)度超聲照射下通過直接殺傷、免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)血管正?；确绞桨l(fā)揮局部抗腫瘤作用。本文就低強(qiáng)度超聲介導(dǎo)載藥微泡改善TME、01TME及腫瘤免疫治療現(xiàn)狀腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞胞毒性CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞功能耗竭、抗原提呈細(xì)胞成熟和功能缺陷、腫瘤免疫抑制細(xì)胞數(shù)目增多等一系列因瘤生長需要建立新生血管提供氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VE子(hypoxia-induciblefactor,HIF)等促血新生的腫瘤血管結(jié)構(gòu)紊亂、表皮細(xì)胞覆蓋缺陷致血管屏障能力減弱、腫瘤間質(zhì)液壓力增加，殊TME的存在導(dǎo)致的免疫治療低下這一難題，超聲聯(lián)合載藥微泡體系被開發(fā)，并通過相關(guān)機(jī)制以提高腫瘤免疫療效(圖1)。腫瘤相關(guān)抗原、腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡識別、殺傷腫瘤細(xì)胞個細(xì)塞cm腫宿細(xì)胞v2巨噬蓋特化為1類DAMPs:損傷相關(guān)模式分子(damage-associatedmolecularpatterns);PD-1:程序性死亡受體-1(programmeddeathreceptor-1);PD-L1:程序性死亡配體-1(programmeddeath-ligand1);MHC:主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex);TCR:T細(xì)胞受體(Tcellreceptor);NK:自然殺傷細(xì)胞(naturalkiller02超聲介導(dǎo)微泡生物學(xué)效應(yīng)超聲靶向微泡破壞(ultrasound-targetedmicrobubbledestruultrasonication金納米顆粒(goldnanoparticles,GNPs),超順磁性氧化鐵NPs(superparamagneticironoxide加其他材料(聚乙二醇)等方法可以提高靶向藥物遞送治療效果[9]。有機(jī)03超聲聯(lián)合載藥微泡改善TME增強(qiáng)免疫反應(yīng)中的APC包括樹突狀細(xì)胞(dendriticcell,DC)、M1型腫瘤相關(guān)巨噬了使用含cyclicGMP-AMP分子的納米復(fù)合物偶聯(lián)微泡靶向APC,在超聲引導(dǎo)下激活胞質(zhì)DNA感受器環(huán)鳥苷酸腺苷酸合成酶-干擾素基因刺激因是目前APC中功能最強(qiáng)、唯一能夠顯著刺激初始T細(xì)胞活化和增殖的細(xì)腫瘤抗原mRNA和免疫刺激劑TriMixmRNA微泡，在超聲空化作用下增強(qiáng)DC轉(zhuǎn)染，調(diào)節(jié)DC抗原呈遞功能，可顯著抑制腫瘤生長和復(fù)發(fā)，這表明基于超聲空化刺激的基因轉(zhuǎn)染系統(tǒng)可能為DC疫苗發(fā)展帶來新的希望。M2表型極化為M1表型，影響TAM介導(dǎo)的吞噬作用，調(diào)控腫瘤生長、抗原呈遞細(xì)胞的功能，通過模式識別受體識別激活T細(xì)胞，增加腫瘤細(xì)胞原和DAMPs的釋放，激活了TME和引流淋巴結(jié)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)全身抗腫瘤免疫和免疫記憶，并對腫瘤生長和復(fù)發(fā)產(chǎn)生持久的抑制作用。Um等[17]報(bào)道了一種觸發(fā)不依賴RIPK3/MLKL通路的壞死性凋亡的納泡，超聲空化引起細(xì)胞膜解體、生物活性DAMPs釋放，刺激DC成熟和CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活，進(jìn)而提高機(jī)體抗腫瘤免疫能力。因此，超聲聯(lián)合載藥微泡可通過靶向APC激活相關(guān)信號通路、促進(jìn)DC轉(zhuǎn)染、誘導(dǎo)TAM向促炎表型極化、促使腫瘤細(xì)胞釋放DAMPs等機(jī)制增強(qiáng)抗原呈3.2超聲聯(lián)合載藥微泡靶向免疫檢查點(diǎn)促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤止T細(xì)胞過度激活而導(dǎo)致自身免疫性損傷。腫瘤細(xì)胞具備激活免疫檢查點(diǎn)信號通路以主動逃脫機(jī)體的免疫監(jiān)視與殺傷的子阻斷劑(immunecheckpointblockade,ICB)是腫瘤免疫治療的有效策略之一，其中靶向程序性死亡受體-1(proreceptor-1,PD-1)/程序性死亡配體-1(programmeddeath-ligand單克隆抗體和負(fù)載多西紫杉醇(docetaxel,DTX)多功能微泡系統(tǒng)，聯(lián)CD8+T和CD4+T細(xì)胞的增殖、降低細(xì)胞因子VEG設(shè)計(jì)了一種攜帶PD-L1抗體和二氫卟吩e6(chlorine6,Ce6)的靶向進(jìn)Ce6在腫瘤部位的聚集與釋放，并通過超聲介導(dǎo)Ce6聲敏效應(yīng)促進(jìn)腫出一種將PD-L1靶向的IL-15mRNA納米療法和UTMD結(jié)合的治療策相關(guān)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1通路、誘導(dǎo)免疫原性死亡3.3超聲聯(lián)合載藥微泡調(diào)節(jié)TME免疫抑制狀態(tài)型TAM、髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derivedsuppressorc和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcell,Treg)。Abe等[23]研究發(fā)現(xiàn)超聲重塑腫瘤免疫抑制狀態(tài)并增強(qiáng)PD-L1阻斷免疫治療，DTX除了激活抗腫降低MDSCs比例，從而提高ICB的療效。Huang等[25]開發(fā)了一種概念驗(yàn)證的MAUT治療方法，通過超聲效應(yīng)減輕腫瘤缺氧、促進(jìn)抗腫瘤治浸潤腫瘤、提高IFN-y分泌水平，有望在臨床免疫治療中展示更好的抑癌療反應(yīng)較差的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為對免疫治療反應(yīng)較好的“熱腫瘤”,從而3.4超聲聯(lián)合載藥微泡改善腫瘤血管和降低腫瘤間質(zhì)液壓誘發(fā)短暫性VN,然后抑制腫瘤新生血管形成加重腫瘤缺氧。為了在不改注和藥物滲透。同時(shí)，超聲灌注成像提供了一種簡單、無創(chuàng)間窗的方法，增加了VN在臨床癌癥應(yīng)用中Lin等[29]通過UTMD將M2型TAM極化為M1型來重塑血管正?；湍[瘤細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)收縮和硬化、腫瘤血性淋巴管等因素，均會導(dǎo)致腫瘤間質(zhì)液壓(intersititialfluidpressure,IFP)升高，引起藥物輸送障礙[30]。Zhang等[31]研究采用3種不同聲壓(分別代表低、中、高強(qiáng)度的超聲)的低頻超聲治療，來確定腫瘤IFP兔VX2移植瘤模型，微泡超聲空化通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少腫瘤血逸出，有效地改變了腫瘤IFP,且未引起腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)中如膠原纖維和管結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及壞死，有效降低IF綜上所述，超聲聯(lián)合載藥微泡調(diào)節(jié)TME、增強(qiáng)免疫療效的機(jī)制呈現(xiàn)出高抗原提呈及免疫細(xì)胞浸潤，調(diào)節(jié)免疫抑制微環(huán)泡設(shè)計(jì)、抗腫瘤機(jī)制以及所用腫瘤模型匯總見表1,為深入探討其作用效空化效應(yīng)、顯著增加抗原和DAMPs的空化效應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞釋放DAMPs、的壞死性凋亡的納泡空