血漿置換治療在急性壞死性腦病中的應用2025

血漿置換治療在急性壞死性腦病中的應用2025急性壞死性腦病(acutenecrotizingencephalopathy,ANE)由Mizuguchi等[1]在1995年首次描述，是感染觸發(fā)的腦病綜合征的常見類型[2]。ANE常見于亞裔兒童，成人也有報道。大多數(shù)ANE患者的典型臨床病程可分為3個階段：前驅(qū)感染期、急性腦病期和恢復期。前驅(qū)感染期患者表現(xiàn)為感染中毒癥狀，以急性高下來的1~3d內(nèi)，患者進入急性腦病期，神經(jīng)系統(tǒng)功能快速進行性惡化，表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、意識障礙加重、昏迷甚至癇持續(xù)狀態(tài)等[3]。多數(shù)患者預后較差，病死率可達14.3%~70%[4-6]。1ANE的病理生理機制ANE的發(fā)病機制至今尚未完全明確[7]。感染是ANE明確的誘發(fā)因素，但臨床研究并未發(fā)現(xiàn)病毒直接侵害神經(jīng)系統(tǒng)的證據(jù)身性免疫應答異常引起的細胞因子風暴可能是ANE的重要發(fā)病機制[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)，ANE患者急性期血清和腦脊液中多種炎癥細胞因子明顯升高，伴有自然殺傷細胞激活[9]。炎癥造成病變部位血管壁通透增加興奮性毒性風險，腦組織脂肪在線粒體中毒和(或)代謝損害相關(guān)。重度ANE患者除了嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)受損，能異常[10]。2ANE的治療方案括免疫調(diào)節(jié)治療、抗細胞因子治療及對癥支持治療等[11-12]。其中常用的免疫調(diào)節(jié)治療包括糖皮質(zhì)激素沖擊治療、靜脈用丙種球蛋白exchange,PLEX)。多項研究表明，早期(24h內(nèi))類固醇、IVIG治療可能會改善ANE患者預后。在無腦干病變的患者中，ANE預后較好與早期(24h內(nèi))類固醇治療之間存在明顯的相關(guān)性。但這些治療在減輕的風險。3PLEX的原理和臨床應用離器將患者血液中的血漿與細胞成分分離，并用膠體置換溶液鮮冷凍血漿和白蛋白)替換患者血漿和血液其他成分如特定血漿蛋白僅可以清除體內(nèi)中、小分子物質(zhì)，同時清除大分子血漿蛋白成分(自身抗體、免疫復合物、脂蛋白、纖維蛋白原、冷球蛋白、內(nèi)毒素、細胞因子、a2-巨球蛋白)等致病性物質(zhì)[13]。雙重濾過血漿置換是在PLEX技術(shù)的基礎(chǔ)上形成的一種新型血將一級分離出來的致病血漿再通過更小孔徑的膜型血漿成分分離器進行免疫吸附是在PLEX的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的另腎臟疾病等，取得了令人滿意的效果[14]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病是PLEX在兒科年齡組中的一個重要適應證[15-16]。2023年美國單采治療協(xié)會 (ASFA)發(fā)布的第九版指南[17]中，推薦17種神經(jīng)內(nèi)科疾病可以將PLEX作為治療選擇：包括急/慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、重癥肌無力、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、急性癥、自身免疫性自主神經(jīng)功能障礙等。此外，也藥性癲癇等疾病患者治療有效的文獻報道[15-16]。4PLEX治療殺傷病原菌的作用，理論上對ANE患者有效，特別是病情嚴重[如ANE應差的患者[18]。ANE患者也常合并肝功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血，通過外源血漿，有助于補充凝血因子。但目前有關(guān)PLEX治療ANE的研Li等[18]對我國4個PICU進行的一項多中心回顧性研究中，納入2014至2020年的29例ANE患兒，其中PLEX組10例，非PLEX組19例。8例患兒在入住PICU24h內(nèi)進行了首次PLEX,2調(diào)節(jié)治療反應不佳，在入院后48~72h接受了PLEX。在PLEX治療3d亡的9例患兒均為非PLEX組。非PLEX組死亡人數(shù)多于PLEX組，雖報道了2007至2020年土耳其一家醫(yī)院PICU住院的9例ANE患兒，接受免疫調(diào)節(jié)治療和PLEX的6例患兒均存活，其中2例在免疫調(diào)節(jié)治療無臨床改善時接受了PLEX治療，但均遺留輕至重度神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；3例僅接受免疫調(diào)節(jié)治療但未行PLEX的患兒因子水平。Ranganathan等[20]對美國3例新型冠狀病毒感染相關(guān)成人腦病患者進行了PLEX治療，臨床表現(xiàn)和腦電圖均顯著改善。Kawashima等[21]對日本3例流感相關(guān)腦病患者使用了甲強龍沖擊和PLEX治療，患者血清白細胞介素(interleukin,IL)-6水平顯著下降，最終均康復且無嚴重后遺癥。Okajima等[22]對日本2例流感相關(guān)ANE患兒使用了靜脈注射甲潑尼龍聯(lián)合PLEX治療，2例患兒升高的IL-6和IL-10水平在治療后均降低，且分別在4周內(nèi)和3個月后神經(jīng)功能完全恢復。Erdogan等[23]為土耳其1例7歲的呼吸道合胞病毒感染相關(guān)ANE患兒進行了5次PLEX,患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善。Sekhar等[24]對印度1例11歲登革熱相關(guān)ANE患兒進行了甲潑尼龍聯(lián)合PLEX治療，還有一些研究中，雖然提及在ANE患兒治療過程中使用了PLEX,但是未進行分組，也未明確說明死亡患兒是否接受了PLEX[25-27],無法評估PLEX的臨床價值。在較早的一些報道中，僅給予甲潑尼龍聯(lián)合IVIG治療的ANE病例中，預后結(jié)果不一。任長紅等[28]報道了3例新型冠狀病毒感染相關(guān)ANE患兒，均未行PLEX治療，僅通過糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG治療，所有患兒均存活。Lee等[29]報道了韓國12例發(fā)病年齡在6~93個月的ANE兒童，均使用了類固醇，其中4例給予IVIG;最終2例出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，3例死亡。許丹等[4]報道的10例ANE患兒中，均給予甲潑尼龍及IVIG抑制炎癥反應，未行PLEX治療，最終7例死亡。5PLEX治療的實施鑒于ANE的腦損傷在數(shù)小時內(nèi)進展，早期和積極的免疫調(diào)節(jié)治療對改善預后至關(guān)重要[30]。如果臨床懷疑ANE,即使影像學異常輕微，也應及生前進行皮質(zhì)類固醇等免疫調(diào)節(jié)治療可能會改變疾病進程并改善臨床結(jié)局，治療最好在ANE發(fā)作后12~24h內(nèi)盡快開始[31-32]。神經(jīng)系統(tǒng)恢復時間與PLEX開始時機的相關(guān)性良好。但是，臨床上對ANE患者及始CT掃描經(jīng)常未見異?；蛘唢@示輕微的丘腦異常；其次，通常這些患兒診的基層醫(yī)院兒科因為設(shè)備和技術(shù)的限制，往往難以迅速實施PLEX。因此，有必要提高廣大基層醫(yī)務人員對ANE的認識，同時為危重患兒建立一個快速和安全的醫(yī)院間轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，讓患兒在入住重癥監(jiān)護病房后24h療效果不佳的新型冠狀病毒感染相關(guān)ANE病例，在第20天開始PLEX治療，患者的神經(jīng)系統(tǒng)狀況逐漸改善，在第35天拔管并出院接受康復治療。提示PLEX治療也不必拘泥于時間，可以根據(jù)臨床需要做出選擇。5.2PLEX治療方式選擇膜式血漿分離法是目前臨床最常用的PLEX治療方式。在PLEX技術(shù)附，相比較PLEX,其清除炎癥因子的選擇性更強，效率更高，因無需補漿過程中有效循環(huán)血容量的波動。但目前尚未見到應用于ANE的相關(guān)研究報道。5.3PLEX治療劑量和療程PLEX的療效通常與患者血漿置換量有關(guān)。對于大多數(shù)PLEX適應證，每次治療的血漿置換量為患者血漿量的1~1.5倍。單次PLEX治療后，致病炎癥因子濃度降低，但其生成可能因血中濃度議間隔24~48h再次行PLEX治療，維持持續(xù)清除。大多數(shù)情況下，兩彈速度和治療間隔則由半衰期決定。一般來說，如果產(chǎn)生速度適中，在7~10d內(nèi)，清除超過90%的致病物質(zhì)至少需要5次治療；若致病物質(zhì)生成迅速，可能需增加治療劑量[34]。在2023版本的ANE診治方案中推薦實施1~3次PLEX[6]。臨床也經(jīng)常會根據(jù)患者病情的復雜性采取集成血液凈化技術(shù)。對接受報道了1例5歲的ANE患兒接受持續(xù)腎臟替代治療成功的案例，患兒體研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素吸附除了可吸附內(nèi)毒素外，因子，減輕其引起的器官損傷，改善血流動力學和預后。王瑩等[36]對3例ANE患兒確診8h內(nèi)予甲潑尼龍沖擊治療聯(lián)合PLEX,2例在8hIL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-a等炎癥因子均顯著下降，這2例患兒最終存活，但遺留不同程度后遺癥，另1例患兒常規(guī)治療7d后簽字離院，失2001年起采取聯(lián)合治療，包括抗病毒藥物、大劑量IVIG、激素沖擊、大劑量抗凝血酶Ⅲ、頭部低溫和PLEX,使病死率從2001年的30%降至5.6PLEX的不良反應PLEX相對安全，但技術(shù)本身需要留置中心靜脈血傳染病傳播等[14]。此外，PLEX也會對某些藥物的血藥濃度產(chǎn)生不同藥之前進行PLEX。6目前存在的問題對ANE療效的研究仍存在諸多局限性，可能導致結(jié)果偏倚：(1)均為回顧性研究和病例報道，樣本量小，數(shù)據(jù)是基于患者并未被隨機分配到PLEX組和非PL接受啟動PLEX;且發(fā)現(xiàn)PLEX治療益處的研究更有可能被發(fā)表。(3)并沒有對患兒進行ANE亞型分析，不同亞型對治療反應不同；也沒有對患兒進行ANE-SS評分比較，導致基礎(chǔ)情況不同。(4)未具體介紹PLEX方案細節(jié)。(5)部分ANE患者是從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)入，技術(shù)限制可