臨床腎性貧血治療效果不佳發(fā)生機制、常見原因及解決對策

臨床腎性貧血治療效果不佳發(fā)生機制、常見原因及解決對策腎性貧血是慢性腎臟?。–KD）患者的常見并發(fā)癥之一，其發(fā)生率隨腎功能惡化顯著升高。非透析CKD患者中約51.5%存在腎性貧血，而CKD5期和透析患者的發(fā)生率分別超過90%和98%。貧血不僅導(dǎo)致CKD患者生活質(zhì)量下降，還與心血管事件、疾病進展加速及全因死亡率增加密切相關(guān)。盡管現(xiàn)有治療手段不斷進步，我國腎性貧血的達標(biāo)率仍不理想，透析患者中僅有約40.7%的血紅蛋白（Hb）能達到≥110g/L的目標(biāo)值。

腎性貧血的發(fā)生機制腎性貧血的發(fā)病機制復(fù)雜，主要包括三方面：紅細(xì)胞生成減少：腎臟分泌的促紅細(xì)胞生成素（EPO）不足是核心因素，同時鐵缺乏（絕對性或功能性）、尿毒癥毒素蓄積、慢性炎癥狀態(tài)、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等進一步抑制骨髓造血功能。紅細(xì)胞破壞增加：尿毒癥毒素導(dǎo)致紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降，壽命縮短；甲狀腺功能亢進、氧化應(yīng)激等加速紅細(xì)胞破壞。紅細(xì)胞丟失：透析失血、頻繁化驗抽血及胃腸道隱性失血是常見原因。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，海平面水平地區(qū)，成年男性Hb<130g/L、成年非妊娠女性<120g/L、成年妊娠女性＜110g/L即可診斷貧血。

臨床需注意鑒別其他類型貧血（如缺鐵性貧血、慢性病貧血），通過檢測血清鐵蛋白（SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)等指標(biāo)明確病因。

現(xiàn)有治療藥物及局限性

1.促紅細(xì)胞生成素（ESAs）

ESAs是腎性貧血的常用藥物，包括短效制劑（如重組人EPO，rHuEPO）、長效制劑（達依泊汀α）及第三代持續(xù)性EPO受體激活劑（甲氧聚二醇重組人EPO）。

ESAs治療存在劑量依賴性低反應(yīng)問題。約30%患者需超常規(guī)劑量治療，且可能誘發(fā)高血壓、血栓形成等副作用。

2.鐵劑治療

CKD貧血患者鐵缺乏的發(fā)生率高達50%，維持性血液透析患者的缺乏率更高。鐵劑分為口服鐵劑和靜脈鐵劑兩大類：口服鐵劑對機體鐵代謝的影響更接近于生理狀態(tài)，治療安全便捷，發(fā)生過敏和感染的風(fēng)險低，但吸收率低（僅1%~

10%），可能會引起胃腸道副作用（惡心、便秘）；靜脈鐵劑可以避免口服鐵劑的胃腸道不良反應(yīng)和口服藥物對鐵劑吸收的影響，雖能快速糾正鐵儲備，但可能誘發(fā)過敏反應(yīng)，且持續(xù)大劑量靜脈鐵劑治療可增加心血管事件和感染風(fēng)險。

3.低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）

HIF-PHI類藥物（如羅沙司他）通過模擬低氧環(huán)境，促進內(nèi)源性EPO生成并改善鐵利用，尤其適用于炎癥性貧血和功能性鐵缺乏患者。但部分患者仍存在療效不佳問題，可能與藥物代謝差異或合并癥相關(guān)。治療效果不佳的原因及對策

1.鐵缺乏絕對鐵缺乏：50%以上CKD患者存在鐵儲備不足（血清鐵蛋白SF<100μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度TSAT<20%），主要因透析失血、鐵攝入不足或吸收障礙導(dǎo)致。

功能性鐵缺乏：約30%患者SF正常（500～800μg/L）但TSAT<20%，因慢性炎癥促使鐵調(diào)素升高，導(dǎo)致鐵元素被禁錮于巨噬細(xì)胞和肝臟，無法釋放至骨髓造血。

解決策略：

2.ESAs低反應(yīng)性指足量ESAs治療1個月后Hb未顯著上升（增幅<10g/L），或需增加劑量50%以上維持靶目標(biāo)（如rHuEPO劑量>300U/kg/周）。

ESAs低反應(yīng)性的病因：最常見病因為鐵缺乏，其他病因包括合并炎性疾病、慢性失血、甲狀旁腺功能亢進、纖維性骨炎、鋁中毒、血紅蛋白病、惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、溶血、透析不充分、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、脾功能亢進、rHuEPO抗體介導(dǎo)的PRCA、左卡尼汀缺乏等情況。

解決策略：①評估患者ESAs低反應(yīng)性的類型，篩查潛在病因，針對ESAs低反應(yīng)性的特定病因進行治療。②對于處理和治療病因疾病后仍存在ESAs

低反應(yīng)性的患者，建議采用個體化方案進行治療，并評估Hb下降、繼續(xù)ESAs

治療和輸血治療的風(fēng)險。③ESAs治療初始和獲得性治療反應(yīng)低下患者，最大劑量不應(yīng)高于初始劑量或穩(wěn)定劑量（基于體重計算）的2倍。④評估ESAs

冷鏈運輸和保存的規(guī)范性。⑤酌情考慮換用rHuEPO-β注射液或長效制劑。⑥酌情糾正左卡尼汀缺乏。⑦酌情考慮HIF-PHI治療改善鐵利用及EPO敏感性。

3.炎癥狀態(tài)

炎癥性貧血，也被稱為慢性病貧血，發(fā)病率居貧血發(fā)病原因的第2位，僅次于缺鐵性貧血。炎癥因子通過上調(diào)鐵調(diào)素，阻斷鐵釋放至骨髓，同時抑制EPO受體表達，形成雙重抵抗。透析患者因尿毒癥毒素蓄積及微炎癥狀態(tài)，炎癥性貧血發(fā)生率較高。

診斷炎癥性貧血可依據(jù)sTfR/logSF比值，sTfR/logSF<1提示炎癥性貧血，sTfR/logSF>2提示缺鐵性貧血合并炎癥性貧血（功能性鐵缺乏）。

解決策略：主要原則是控制原發(fā)疾?。ǜ腥?、自身免疫病、腫瘤）；此外，羅沙司他對炎癥指標(biāo)升高的患者也能有效升高和維持Hb水平。

4.

EPO抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙（PRCA）

對于ESA治療過程中出現(xiàn)進行性嚴(yán)重貧血的患者，如滿足Hb每周5～10g/L的速度下降，伴網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)<10×10?/L，而外周血的血小板和白細(xì)胞計數(shù)正常，骨髓幼紅細(xì)胞系列顯著減少，甚至完全缺乏，粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞系列增生正常，血清抗EPO抗體檢測陽性，則可確診EPO抗體介導(dǎo)PRCA。

與ESA制劑（尤其是rHuEPO-α）的免疫原性相關(guān)，發(fā)生率約0.02%～0.03%，但病情危重需緊急干預(yù)。

解決策略：確診后立即停用所有的ESAs制劑，必要時輸血維持Hb，糾正嚴(yán)重貧血；也可試用免疫抑制治療，潑尼