胰島素自身免疫綜合征診治專家共識（2024版）解讀課件

胰島素自身免疫綜合征診治專家共識（2024版）解讀202X匯報人：XXX匯報時間：202X目錄疾病概述01臨床表現(xiàn)02診斷要點03鑒別診斷04治療方案05預后評估06疾病概述01202X定義胰島素自身免疫綜合征（IAS）是一種罕見的自身免疫性疾病，以自發(fā)性低血糖為主要特點，患者體內(nèi)存在高滴度的胰島素自身抗體（IAA），導致血糖波動。該病于1970年由日本學者Hirata首次報道，因此也稱為Hirata病。流行病學IAS在東亞人群發(fā)病率更高，2017—2018年日本全國性調(diào)查顯示，IAS的預估發(fā)病率為0.017/100000。中國、韓國等國家也有較多病例報道，而高加索人群及非裔人群較少見。臨床意義IAS若診治不及時，可因反復發(fā)作低血糖或高低血糖波動引發(fā)不良臨床結(jié)局，甚至危及生命。該共識的制定旨在規(guī)范IAS的臨床診治，提高醫(yī)務人員對該病的認識和診療水平。定義與命名IAS存在遺傳易感性，與人類白細胞抗原（HLA）密切相關(guān)，其中HLA-DRB1*0406相關(guān)性最強，多見于亞洲人群。不同種族間HLA易感基因型的差異可能是IAS在亞洲人群發(fā)病率相對西方人群更高的原因之一。遺傳背景IAS多發(fā)生在有自身免疫性疾病背景的患者中，如格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎等。藥物是IAS的主要誘因，最常見于含巰基藥物，如甲巰咪唑；此外，病毒感染也是IAS的另一大誘因。IAS引起血糖波動的機制可能與IAA和內(nèi)源性胰島素結(jié)合形成胰島素/自身抗體復合物有關(guān)，導致游離胰島素濃度變化，從而引發(fā)血糖波動。IAS中的IAA對胰島素的親和常數(shù)較低，結(jié)合能力強，表現(xiàn)出低親和力和高結(jié)合容量的特點。易感人群及誘因機制研究發(fā)病機制臨床表現(xiàn)02202X包括心悸、手抖、出汗、饑餓感等，這些癥狀是機體對低血糖的生理反應，提示血糖水平可能已降至較低水平。低血糖已被證明可增加心臟病患者的全因死亡率，因此及時識別和處理這些癥狀至關(guān)重要。交感神經(jīng)興奮癥狀包括乏力、頭暈、意識模糊、視物模糊、復視、構(gòu)音障礙等，部分患者可有焦慮、胡言亂語等精神神經(jīng)癥狀，甚至可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作甚至昏迷。持續(xù)性嚴重低血糖可導致腦死亡，對患者的神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的損害。中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀I(lǐng)AS患者低血糖可在任何時間發(fā)生，常與進餐時間有關(guān)，大多在餐后3~5小時，也有患者出現(xiàn)空腹低血糖，甚至不可預測的低血糖發(fā)作。低血糖發(fā)作頻率不定，可為偶爾發(fā)作，也可頻繁發(fā)作，甚至一天數(shù)次，給患者的生活帶來極大困擾。發(fā)作特點低血糖型血糖波動特點IAS患者典型的表現(xiàn)是餐后高血糖和隨后發(fā)生的低血糖，若行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），OGTT-2h血糖往往超過11.1mmol/L，但此時不能診斷糖尿病。糖化血紅蛋白濃度可能會隨著低血糖發(fā)作的頻率及嚴重程度、血糖水平的波動而變化，有些患者的糖化血紅蛋白可能正常甚至升高。與合并癥的關(guān)系對于合并系統(tǒng)性自身免疫疾病的IAS患者，低血糖可以發(fā)生在其他自身免疫疾病相關(guān)癥狀之前、同時或之后，且可合并存在自身免疫性疾病相關(guān)的內(nèi)分泌腺體或其他器官和系統(tǒng)受損的臨床表現(xiàn)。這種復雜的臨床表現(xiàn)增加了IAS診斷和治療的難度，需要醫(yī)務人員具備全面的臨床思維和綜合分析能力。臨床診斷意義這種高低血糖交替的模式是IAS的重要臨床特征之一，有助于與其他低血糖病因進行鑒別診斷。在診斷IAS時，需綜合考慮患者的血糖波動情況，避免因單一血糖指標而誤診或漏診。高低血糖交替出現(xiàn)診斷要點03202X低血糖癥診斷標準存在交感神經(jīng)興奮和（或）中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的癥狀或體征，靜脈血漿葡萄糖≤2.8mmol/L，進食或靜脈推注葡萄糖后癥狀或體征好轉(zhuǎn)。對于無自發(fā)低血糖發(fā)作的患者，應考慮進行72h饑餓試驗誘發(fā)低血糖，以進一步明確診斷。IAS診斷標準生化檢測應符合內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖癥的標準：在血漿靜脈葡萄糖≤2.8mmol/L時，胰島素≥3μU/ml（18pmol/L），C肽≥0.6ng/ml（0.2nmol/L），胰島素原≥5pmol/L，尿酮體陰性或血β羥丁酸≤2.7mmol/L。IAS患者存在胰島素明顯升高，常超過100μU/ml，且大部分患者胰島素/C肽、胰島素/胰島素原摩爾比>1，但也有部分患者不存在這種“分離現(xiàn)象”。臨床診斷流程低血糖癥病因復雜，IAS為少見病因之一，需綜合結(jié)合病史、癥狀、體征、輔助檢查等進行綜合判斷，具體診斷及鑒別診斷流程如共識中圖1所示。診斷過程中需仔細詢問患者的用藥史、自身免疫性疾病史、病毒感染史等，同時建議篩查自身抗體、M蛋白、病毒感染指標等檢查以協(xié)助評估IAS可能的誘因。診斷標準胰島素、C肽、胰島素原及酮體測定當靜脈血漿葡萄糖水平≤2.8mmol/L時，胰島素、C肽、胰島素原的分泌通常受到抑制，若此時胰島素>3μU/ml，則考慮為高胰島素血癥性低血糖癥。酮體也是低血糖癥鑒別診斷的指標之一，小劑量的胰島素即可有效抑制酮體產(chǎn)生，低血糖癥時如合并酮體升高，則考慮非高胰島素血癥性低血糖癥可能。IAA檢測推薦所有高胰島素血癥性低血糖癥患者進行IAA檢測，IAA陽性或滴度升高提示存在IAA，但IAA檢測可能出現(xiàn)假陰性，因此IAA陰性不能完全除外IAS。IAA的檢測方法包括免疫印跡法、酶聯(lián)免疫法、微量平板放射免疫法等，其中微量平板放射免疫法是目前國際標準化工作者推薦檢測IAA的方法。PEG沉淀試驗和凝膠層析分離試驗推薦有條件的實驗室，特別是IAA測定結(jié)果無法幫助確診或排除IAS的情況下進行PEG沉淀試驗或凝膠層析分離試驗來協(xié)助臨床診斷。兩種方法均可間接證明體內(nèi)存在胰島素-胰島素抗體免疫復合物，PEG沉淀試驗操作較簡單，可作為初篩試驗；凝膠層析分離試驗操作相對復雜，對技術(shù)要求較高，可作為確診試驗。檢測方法鑒別診斷04202X該病是另一種內(nèi)源性高胰島素性低血糖的原因，通常在餐后出現(xiàn)低血糖，更好發(fā)于男性，發(fā)病率比胰島素瘤低，IAA陰性是重要的鑒別診斷依據(jù)。在鑒別時需注意患者的臨床表現(xiàn)、血糖波動特點以及相關(guān)檢查結(jié)果，避免誤診。除了上述兩種疾病外，還需與其他可導致自發(fā)性低血糖發(fā)作的疾病進行鑒別診斷，如外源性胰島素使用所致的低血糖、其他藥物引起的低血糖、B型胰島素抵抗綜合征、先天性高胰島素血癥以及非高胰島素血癥性低血糖的多種其他病因等。每種疾病的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)和檢查結(jié)果都有其特點，需根據(jù)具體情況進行綜合分析和判斷。非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征其他需鑒別的疾病胰島素瘤是一種最常見的需要與IAS鑒別的疾病，其患病率相對較高且與IAS臨床表現(xiàn)相似。鑒別依據(jù)包括影像學檢查發(fā)現(xiàn)胰腺占位性病變、核素顯像提示占位病灶放射性攝取增高、IAA測定陰性以及低血糖發(fā)作時血清胰島素與C肽的升高程度匹配等。胰島素瘤需鑒別的疾病病史與癥狀分析詳細詢問患者的病史，包括低血糖發(fā)作的時間、頻率、誘因、伴隨癥狀等，有助于初步判斷低血糖的可能病因。例如，胰島素瘤患者低血糖多在空腹或運動后發(fā)生，而IAS患者低血糖可在任何時間發(fā)生，且常與進餐時間有關(guān)。實驗室檢查結(jié)果比較不同疾病的實驗室檢查結(jié)果，如血糖、胰島素、C肽、胰島素原、酮體、IAA等指標的變化，是鑒別診斷的關(guān)鍵。通過分析這些指標的水平及其相互關(guān)系，可以進一步縮小鑒別范圍，明確診斷。影像學及其他檢查對于胰島素瘤等有占位性病變的疾病，影像學檢查如胰腺灌注CT、胰腺高分辨MRI等具有重要價值。此外，核素顯像等檢查也可為診斷提供有力支持，需根據(jù)患者的具體情況選擇合適的檢查方法。010203鑒別要點治療方案05202X運動指導因運動會加重低血糖，所以，建議IAS患者避免劇烈運動和空腹運動，可在餐后進行少量低強度運動。聯(lián)合持續(xù)葡萄糖監(jiān)測（CGM）系統(tǒng)和自我血糖監(jiān)測（SMBG）可兼顧血糖監(jiān)測的準確性和依從性，降低嚴重低血糖發(fā)作風險。飲食調(diào)整伴有低血糖的IAS患者建議少食多餐，以每日5~6餐為宜，飲食種類方面，建議以低升糖指數(shù)類食物為主，抑制餐后早期胰島素大量分泌。對于反復發(fā)作低血糖患者需進一步強化支持治療，具體包括進食生玉米淀粉和持續(xù)靜脈輸注葡萄糖溶液等，可減少甚至避免低血糖發(fā)作。藥物輔助使用α-葡萄糖苷酶抑制劑可延緩碳水化合物吸收，預防餐后高血糖，從而在降低IAS患者的血糖波動方面顯示出不同程度的益處。在上述對癥治療手段仍無法改善反復發(fā)作嚴重低血糖病情時，可考慮應用胰高血糖素升糖治療。對癥治療所有服用外源性藥物誘發(fā)的IAS，應停用可能誘發(fā)的藥物，多數(shù)IAS患者可在數(shù)月內(nèi)自行緩解。雖然尚沒有研究比較停藥和維持誘發(fā)藥物對IAS緩解率的影響，但現(xiàn)有文獻報道的藥物誘導的IAS患者均在起病早期停藥。對于停用誘發(fā)藥物后癥狀仍無法自發(fā)緩解或者不能停用誘發(fā)藥物的患者，需加用免疫抑制治療。首選半量至足量糖皮質(zhì)激素治療，如潑尼松和甲潑尼龍，如糖皮質(zhì)激素治療仍無法緩解，可考慮單獨應用或聯(lián)合應用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等，療程1~2月。如藥物治療無效，可嘗試血漿置換降低血清IAA濃度，減少低血糖發(fā)作。血漿置換是一種有效的治療方法，尤其適用于對藥物治療無反應或不能耐受藥物治療的患者。停用誘因藥物免疫抑制治療血漿置換對因治療預后評估06202X緩解率IAS自發(fā)緩解率高，多數(shù)患者在數(shù)月內(nèi)可自行緩解，但也有部分患者病程較長，需長期治療和觀察。自發(fā)緩解的具體時間因個體差異而異，與患者的病情嚴重程度、治療方法、是否去除誘因等因素有關(guān)。影響因素停用誘發(fā)藥物是IAS自發(fā)緩解的重要因素之一，藥物誘導的IAS患者在停藥后低血糖緩解時間約在停藥后數(shù)周至數(shù)月。此外，患者的免疫狀態(tài)、是否存在其他自身免疫性疾病等也可能影響IAS的預后。自發(fā)緩解情況隨訪監(jiān)測對于IAS患者，即使病情緩解，仍需定期隨訪監(jiān)測血糖、胰島素、C肽等指標，以便及時發(fā)現(xiàn)病情變化，調(diào)整治療方案。隨訪過程中還需關(guān)注患者的生活方式、飲食習慣、藥物使用等情況，給予相應的指導和建議。健康教育加強對IAS患者的健康