T∕CACM 005-2016 中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南

前言 引言 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語和定義 4推薦意見和證據(jù)質(zhì)量的定義 5流行病學(xué) 5.3HILI的發(fā)病人群特征 6影響因素 6.2臨床不合理使用 6.3患者機(jī)體因素 6.4中西藥聯(lián)合應(yīng)用問題 7臨床表現(xiàn)和臨床分型 8肝組織病理學(xué)特點(diǎn) 9嚴(yán)重程度分級(jí) 10.2需要鑒別的主要疾病 11診斷策略和方法 11.3HILI診斷流程(見圖1) 附錄A(資料性附錄)RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)分表 附錄B(資料性附錄)藥物性肝損傷用藥調(diào)查表 參考文獻(xiàn) 本標(biāo)準(zhǔn)由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)提出并歸口。本標(biāo)準(zhǔn)起草單位:中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì)、中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中成藥分會(huì)、中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院。本標(biāo)準(zhǔn)起草組負(fù)責(zé)人:肖小河、李秀惠。主要執(zhí)筆人:朱云、王伽伯、李麗、張濤、劉成海、孫克偉、楊華升、郭玉明。參與論證專家(按姓氏筆畫排序):馬安林、王立福、王華寧、王貴強(qiáng)、王憲波、王睿林、王融冰、車念聰、毛德文、勾春燕、尹燕耀、盧秉久、過建春、劉華寶、劉金民、池曉玲、孫鳳霞、孫學(xué)華、孫曉波、李豐衣、李永綱、李芹、李保森、李勇、李曉東、李筠、鄒正升、汪曉軍、宋海波、張瑋、張俊華、張俊富、張萍、陳曉蓉、羅生強(qiáng)、趙文霞、趙艷玲、胡建華、宮嫚、姚樹坤、賀勁松、賈建偉、徐春軍、高月、高月求、高秀梅、郭朋、扈曉宇。技術(shù)顧問:陳可冀、張伯禮、王永炎、周宏灝、劉昌孝、李連達(dá)、錢英、汪承柏、王靈臺(tái)、翁維玉中草藥相關(guān)肝損傷(Herb-inducedliverinjury,HILI)是指由中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷。近年來,隨著中草藥在全球的廣泛應(yīng)用及藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的不斷完善,HILI報(bào)道呈升高趨勢(shì),中草藥相關(guān)因素引起的藥物性肝損傷(Drug-inducedliverinjury,DILI)越來越受到關(guān)注[1]。影響HILI發(fā)生的因素復(fù)雜多樣,有藥物自身因素,也有藥物應(yīng)用不合理及機(jī)體差異性等因素[2]。由于缺少體現(xiàn)中草藥復(fù)雜性特點(diǎn)的HILI診斷規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn),造成目前HILI臨床診斷不準(zhǔn)確等問題。此外,肝損傷藥物的分類比較方式缺少統(tǒng)一認(rèn)識(shí),造成HILI占DILI構(gòu)成比增高[3]。因此,建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的HILI診療指南,對(duì)于明確患者肝損傷與中草藥之間的相關(guān)性,科學(xué)研判國內(nèi)外HILI發(fā)生的客觀性,提高HILI科學(xué)診斷和治療水平,指導(dǎo)臨床合理用藥,減少肝損傷的發(fā)生,同時(shí)促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)健康持續(xù)發(fā)展等具有重要意義。由于HILI在診斷和治療領(lǐng)域尚有諸多問題亟待解決,本部分需要在所獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持下不斷修訂完善。芋1中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療的策略、方法及流程。本標(biāo)準(zhǔn)適用于使用中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷患者的臨床診療。2規(guī)范性引用文件下列文件對(duì)于本標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,僅所注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年10月發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》。3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。由中藥、天然藥物及其相關(guān)制劑引發(fā)的肝損傷。中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件應(yīng)用同等劑量曾導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑后又發(fā)生的肝損傷。4推薦意見和證據(jù)質(zhì)量的定義[4],對(duì)推薦意見的級(jí)別(表1)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量(表2)進(jìn)行評(píng)估,在推薦意見后以縮寫形式標(biāo)出。表1GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級(jí)推薦強(qiáng)度具體描述強(qiáng)推薦(1級(jí))明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利選擇性推薦(2級(jí))利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)表2GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義證據(jù)級(jí)別定義高質(zhì)量(A)非常確信估計(jì)的效應(yīng)值接近真實(shí)的效應(yīng)值,進(jìn)一步研究也不可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度中等質(zhì)量(B)對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值確信程度中等,估計(jì)值有可能接近真實(shí)值,但仍存在二者不相同的可能性,進(jìn)一步研究有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度2表2(續(xù))證據(jù)級(jí)別定義低質(zhì)量(C)對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值的確信程度有限,估計(jì)值與真實(shí)值可能大不相同。進(jìn)一步研究極有可能改變?cè)摴烙?jì)效應(yīng)值的可信度極低質(zhì)量(D)對(duì)估計(jì)的效應(yīng)值幾乎沒有信心,估計(jì)值與真實(shí)值很可能完全不同。對(duì)效應(yīng)值的任何估計(jì)都很不確定5流行病學(xué)世界范圍內(nèi)仍缺乏對(duì)DILI及HILI發(fā)病率權(quán)威的流行病學(xué)數(shù)據(jù),現(xiàn)有數(shù)據(jù)只是對(duì)特定地區(qū)一定時(shí)間段內(nèi)發(fā)病人口的預(yù)估。由于非商業(yè)性及非處方因素,HILI發(fā)病率較DILI更難估計(jì),HILI總體發(fā)病率仍然未知[5],只能統(tǒng)計(jì)中草藥在所有導(dǎo)致肝損傷藥物中所占的構(gòu)成比。HILI在DILI所占構(gòu)成比在不同國家和地區(qū)的報(bào)道差異很大[6-13],可能與這些文獻(xiàn)多為單中心回顧性調(diào)查研究,或各中心HILI鑒別診斷水平不一有關(guān)。此外,也與導(dǎo)致肝損傷藥物的統(tǒng)計(jì)方式有關(guān)。目前大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道將中草藥作為一個(gè)整體與某一類化學(xué)藥(如抗結(jié)核藥物)、甚至某一種化學(xué)藥(如對(duì)乙酰氨基酚)進(jìn)行比較,忽視中草藥也存在功效不同的分類,從而得出中草藥占導(dǎo)致肝損傷藥物比例較高的片面結(jié)論[3]。中草藥按功效分為解表藥、清熱藥等21大類,化學(xué)藥分為抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物等11大類,將中草藥和化學(xué)藥分別作為一個(gè)整體進(jìn)行并列比較,中草藥引起的肝損傷低于化學(xué)藥[3]。因此,為避免因分類不科學(xué)而導(dǎo)致中草藥占全部肝損傷藥物的比例統(tǒng)計(jì)不準(zhǔn)確,本指南建議對(duì)導(dǎo)致肝損傷藥物進(jìn)行科學(xué)合理的分類。一級(jí)分類將導(dǎo)致肝損傷藥物分為中草藥、化學(xué)藥和生物制劑;二級(jí)分類中草藥可按功效分為解表、清熱、補(bǔ)益等類別,對(duì)應(yīng)于化學(xué)藥分為抗結(jié)核藥物、抗腫瘤藥物等;三級(jí)分類將中草藥和化學(xué)藥的某一具體品種進(jìn)行對(duì)比。5.3HILI的發(fā)病人群特征HILI發(fā)病人群與性別的關(guān)系國內(nèi)外存在爭議。國外文獻(xiàn)報(bào)道,女性是HILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,發(fā)生率顯著高于男性[14];而國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示,男性HILI的發(fā)生率稍高于女性[15,16]。HILI的發(fā)病年齡無特異性,國內(nèi)外報(bào)道均以大于40歲的人群居多[9,13],可能與藥物使用頻率有關(guān),也可能與肝臟藥物代謝酶CYP450的表達(dá)隨年齡變化有關(guān)[17]。推薦意見1:建議對(duì)導(dǎo)致肝損傷藥物進(jìn)行科學(xué)合理的分類比較:一級(jí)分類將導(dǎo)致肝損傷藥物分為中草藥、化學(xué)藥和生物制劑;二級(jí)分類將中草藥、化學(xué)藥分別按功效進(jìn)行分類比較;三級(jí)分類將中草藥和化學(xué)藥的某一具體品種進(jìn)行對(duì)比。(1A)6影響因素6.1中草藥因素a)某些中草藥本身對(duì)肝臟有損傷作用,如菊三七(又名土三七)[18]、雷公藤[19]等。b)某些中草藥同名異物、偽品混用,如臨床誤以土三七作為三七使用而造成肝臟損傷[20]。c)不合理炮制可能增加中草藥肝損傷的風(fēng)險(xiǎn),如生首烏或不規(guī)范炮制何首烏的肝損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于規(guī)范炮制的何首烏[21]。d)中草藥在生長、加工、炮制、儲(chǔ)藏、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)節(jié)上受到污染或發(fā)生變質(zhì),導(dǎo)致中草藥農(nóng)藥殘留、重金屬和微生物毒素等嚴(yán)重超標(biāo)而引發(fā)肝臟損傷[22,23]。6.2臨床不合理使用中草藥的使用應(yīng)以中醫(yī)理論為指導(dǎo),根據(jù)辨證論治選藥組方。用藥對(duì)證、劑量療程恰當(dāng)、配伍得3當(dāng),毒劇藥也可以安全治療疾病。藥不對(duì)證(癥)、超常規(guī)劑量或療程、藥物配伍不當(dāng)?shù)葎t可能增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)[24]。6.3患者機(jī)體因素體質(zhì)、基礎(chǔ)疾病、遺傳差異等因素可能增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)[25]。6.4中西藥聯(lián)合應(yīng)用問題某些中草藥和化學(xué)藥可能存在相互作用而導(dǎo)致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加;部分患者雖然服用中藥,但同時(shí)服用可致肝損傷的化學(xué)藥如他汀類降血脂藥物;某些中成藥實(shí)際為中西藥復(fù)方制劑,并且含有可致肝損傷的化學(xué)藥,如個(gè)別治療感冒的中西藥復(fù)方制劑含有可致肝損傷的對(duì)乙酰氨基酚。嚴(yán)格意義上說,這部分聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致的肝損傷不屬于中草藥及其相關(guān)制劑導(dǎo)致的肝損傷,并且容易出現(xiàn)臨床誤診和輿論誤導(dǎo),應(yīng)注意區(qū)別。7臨床表現(xiàn)和臨床分型中草藥從開始應(yīng)用至發(fā)生肝損傷的中位時(shí)間為1~3個(gè)月。HILI的臨床表現(xiàn)無特異性,可以引起目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型[9]。急性和亞急性HILI臨床表現(xiàn)差異較大,可以僅僅表現(xiàn)為無癥狀的肝臟生化指標(biāo)異常,部分患者出現(xiàn)乏力、食欲不振、惡心、厭油膩、胃脘不適、肝區(qū)疼痛、腹脹等癥狀,膽汁淤積患者可出現(xiàn)皮膚和鞏膜黃染、皮膚瘙癢、大便顏色變淺等。少數(shù)患者可出現(xiàn)肝外過敏癥狀,如發(fā)熱、皮疹、外周血嗜酸性粒細(xì)胞異常升高[13],嚴(yán)重者可進(jìn)展為肝衰竭,甚至發(fā)生死亡。慢性HILI可表現(xiàn)為多種慢性肝病形式,包括慢性肝炎、肝硬化、慢性肝內(nèi)膽汁淤積、硬化性膽管炎、脂肪肝、肝磷脂蓄積癥、肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病(SOS/VOD)、肝腫瘤、特發(fā)性門脈高壓癥等[26]。7.2臨床分型7.2.1根據(jù)發(fā)病機(jī)制分型分為固有型、特異質(zhì)型。固有型肝損傷程度與用藥劑量呈正比,潛伏期短,個(gè)體差異不顯著。特異質(zhì)型只對(duì)少數(shù)特異質(zhì)機(jī)體產(chǎn)生肝毒性,與用藥劑量無相關(guān)性,某些中草藥所致的肝損傷可同時(shí)存在固有型和特異質(zhì)型[1,26,27]。7.2.2根據(jù)病程分型分為急性、慢性兩類。急性HILI指發(fā)病6個(gè)月以內(nèi)肝功能恢復(fù)到發(fā)病前水平,通常起病急,肝功能恢復(fù)較快;慢性HILI指發(fā)病6個(gè)月后,肝功能未恢復(fù)到發(fā)病前水平或出現(xiàn)慢性肝損傷或門脈高壓的癥狀、體征、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)[1,26]。7.2.3根據(jù)損傷靶細(xì)胞類型分型分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型。具體如下:a)肝細(xì)胞損傷型:ALT逸3伊ULN(正常值上限),且R逸5。d)肝血管損傷型:靶細(xì)胞可為肝竇、肝靜脈及門靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞,其中相對(duì)常見的臨床類型為其中肝細(xì)胞損傷型是HILI最常見的臨床類型。R=(ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/7.2.4中醫(yī)辨證分型HILI中醫(yī)辨證分型目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),可供參考的文獻(xiàn)也極為有限,本部分參照《中醫(yī)內(nèi)科黃疸冶“脅痛冶“積聚冶等病證。中醫(yī)認(rèn)為,肝藏血主疏泄,藥物隨血入肝,受肝之疏泄4而解毒。若先天稟賦異常,肝臟已經(jīng)虧損,藥物易積于肝體蓄積成毒,漸而傷肝,致肝失疏泄,氣機(jī)郁滯;或肝郁及脾,脾失健運(yùn)。另外,藥毒可直接損傷肝體,致氣滯濕阻,肝膽郁熱,或久病入絡(luò)成瘀,肝腎陰血虧虛。HILI病位在肝,也與脾、膽、胃、腎密切相關(guān)。常見中醫(yī)證型有濕熱黃疸、肝郁脾虛、寒濕瘀阻、氣滯血瘀、肝腎陰虛等證型[29]。8肝組織病理學(xué)特點(diǎn)HILI肝組織病理學(xué)表現(xiàn)包括肝細(xì)胞損傷、炎細(xì)胞浸潤、纖維組織增生、膽管損傷和血管病變等非特異性病理改變。與化學(xué)藥導(dǎo)致的肝損傷相比,HILI更易出現(xiàn)融合性壞死、纖維間隔形成和匯管區(qū)淋巴細(xì)胞-漿細(xì)胞浸潤[30]。某些中草藥導(dǎo)致的HILI可表現(xiàn)出相對(duì)特異的肝組織病理學(xué)特征,如土三七導(dǎo)致的肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病(SOS/VOD)[31]。9嚴(yán)重程度分級(jí)采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組制定的DILI診治指南[26],將HILI嚴(yán)重程度分級(jí)(表3)。表3中草藥相關(guān)肝損傷嚴(yán)重程度分級(jí)分級(jí)程度定義0無患者對(duì)暴露中草藥及其制劑可耐受,無肝毒性反應(yīng)1輕度·dL2·dL-1)3重度血清ALT和(或)ALP升高,TBiL逸85郾5滋mol·L-1(或5m4肝衰竭血清ALT和(或)ALP升高,且TBiL逸171滋mol·L-1(或10mg·dL-1)或每日上或肝性腦病或與HILI相關(guān)的其他器官功能衰竭-1(或·dL-1),或肝性腦病或與HILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5致死性因HILI死亡或需接受肝移植才能存活推薦意見2:HILI臨床分型根據(jù)肝毒性機(jī)制分為固有型、特異質(zhì)型(1A);根據(jù)病程長短分為急性、慢性(1A);根據(jù)損傷靶位分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型(1A);中醫(yī)證型常見肝郁脾虛、濕熱黃疸、氣滯血瘀、寒濕瘀阻、肝腎推薦意見3:HILI嚴(yán)重程度分級(jí)分為0~5級(jí):無、輕度、中度、重度、肝衰竭、致死性(1A)。10鑒別診斷10.1鑒別診斷原則在臨床表現(xiàn)和肝組織病理學(xué)等方面,HILI與病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等因素及全身性疾病導(dǎo)致的肝損傷相類似,其鑒別診斷應(yīng)基于詳細(xì)詢問病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等,必要時(shí)行肝組織病理學(xué)檢查[1,26]。10.2需要鑒別的主要疾病抗HSVIgM等血清學(xué)標(biāo)志物,并結(jié)合流行病學(xué)病史及查體化驗(yàn)檢查,排除甲、乙、丙、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒感染導(dǎo)致的肝功能異常。其中甲、戊型肝炎病毒感染注意5詢問不潔飲食史或疫區(qū)居住史,乙、丙型肝炎病毒感染注意冶游史、拔牙史或共用靜脈史,EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒感染注意淋巴結(jié)腫大、皮疹和非典型性淋巴細(xì)胞增多癥等癥狀。4相關(guān)疾病等。檢測(cè)相關(guān)自身抗體(抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗可溶性肝抗原抗體陽性有助于AIH診斷,抗線粒體抗體及亞型M2陽性有助于PBC診斷)以及免疫球蛋白IgA、IgM、IgG,肝臟MR影像學(xué)檢查鑒別原發(fā)性硬化性膽管炎。少數(shù)HILI與AIH的臨床表現(xiàn)相似,且可出現(xiàn)自身抗體,導(dǎo)致兩者鑒別困難。以下3種情況需特別注意:在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)HILI;中草藥誘導(dǎo)的AIH;自身免疫性肝炎樣的HILI(AIH-HILI)。肝組織病理學(xué)檢查是其重要鑒別診斷方法。此外,謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素、觀察患者的應(yīng)答及復(fù)發(fā)情況,也是鑒別方法及治療手段之一。10.2.3酒精性肝病HILI與酒精性肝病的鑒別側(cè)重于飲酒史的詢問。HILI患者的飲酒量應(yīng)低于酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)(折合乙醇量,男性逸40g·d-1,女性逸20g·d-1,持續(xù)5年以上;或2周內(nèi)有大量飲酒史,折合乙醇量逸80g·d-1)。10.2.4非酒精性脂肪性肝病通過BMI、血脂檢測(cè)、腹部B超等排除非酒精性脂肪性肝病。10.2.5遺傳代謝性肝病檢測(cè)銅藍(lán)蛋白、琢-抗胰蛋白酶、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等,排除肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆?抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等遺傳代謝疾病。膽汁淤積型HILI患者,通過腹部B超、CT或MR等影像學(xué)檢查排除肝內(nèi)外膽管阻塞如結(jié)石、腫瘤等疾病,必要時(shí)行內(nèi)窺鏡逆行胰膽管造影(ERCP)。通過腹部B超、CT或MR等影像學(xué)檢查鑒別Budd-Chiari綜合征、肝竇阻塞綜合征等血管性疾病。通過個(gè)人史調(diào)查及體內(nèi)鉛、汞等毒物含量檢測(cè),排除工業(yè)、生活環(huán)境毒物或食物中毒;排除肝臟局部感染、全身性感染(膿毒癥);排除心功能不全、低血壓、休克致肝臟血流動(dòng)力學(xué)異常引起的肝臟損傷。推薦意見4:通過詳細(xì)詢問病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等,將HILI與病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等因素及全身性疾病導(dǎo)致的肝損傷相鑒別(1B),必要時(shí)行肝組織病理學(xué)檢查(2C)。11診斷策略和方法原則上,HILI的診斷可參考ACG推薦的DILI診斷模式及中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組2015年10月發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[26]。由于目前幾乎所有的DILI缺乏特異性臨床特點(diǎn)和病理學(xué)表現(xiàn),ACG推薦的DILI診斷主要依靠“排除法冶,即肝損傷發(fā)生前有藥物應(yīng)用史并排除病毒、酒精、免疫、遺傳代謝等其他導(dǎo)致肝損傷原因[1],如果再次應(yīng)用導(dǎo)致肝損傷藥物后出現(xiàn)肝損傷,即再激發(fā)事件是評(píng)價(jià)DILI關(guān)聯(lián)性非常強(qiáng)的診斷依據(jù)[32,33]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組推薦6RousselUclaf因果關(guān)系評(píng)估法(RUCAM)用于藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的評(píng)價(jià)[26]。事實(shí)上,與化學(xué)藥導(dǎo)致的DILI相比,中草藥與肝損傷之間的因果關(guān)系判斷更加復(fù)雜,HILI診斷難度更大,更需慎重[3,5]。除常見的不合理使用原因外,中草藥常常與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用,但有時(shí)不易發(fā)現(xiàn)和區(qū)分,我國有相當(dāng)數(shù)量的中西藥復(fù)方制劑從藥品名稱上看不出含有化學(xué)藥成分(如維C銀翹片、感冒靈顆粒等均含可致肝損傷的對(duì)乙酰氨基酚),還存在一些中藥制劑或產(chǎn)品非法添加化學(xué)藥成分的情況,臺(tái)灣地區(qū)也有報(bào)道24%的中成藥混雜有化學(xué)藥成分[34],因而臨床上很難確定致病藥源是否為中草藥,容易發(fā)生HILI誤診。此外,部分中草藥藥名混亂、質(zhì)量參差不齊導(dǎo)致中草藥混偽品存在;某些中草藥存在殘留農(nóng)藥及重金屬和微生物毒素等有毒物質(zhì);特別是HILI臨床診斷過程中,病史采集主要依據(jù)無醫(yī)學(xué)背景患者的口述,對(duì)可能導(dǎo)致肝損傷的中草藥組成、來源、劑量等資料記錄不詳,更缺少對(duì)導(dǎo)致肝損傷中草藥進(jìn)行生藥學(xué)基源鑒定和質(zhì)量檢測(cè),也是導(dǎo)致HILI誤診的重要原因;中草藥肝毒性相關(guān)資料較少,機(jī)制尚未闡釋清楚,加大了HILI診斷難度?？蓪⑴R床標(biāo)本送至有條件的單位,通過檢測(cè)可疑中草藥的體內(nèi)特征代謝物及特異性生物標(biāo)志物有可能確定致肝損傷的具體藥源[18],但目前這部分研究開展較少。針對(duì)存在的上述問題,建議在DILI診斷流程的基礎(chǔ)上,加強(qiáng)中草藥應(yīng)用史的詳細(xì)調(diào)查,將中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況的甄別、可疑導(dǎo)致肝損傷中草藥的生藥學(xué)基源鑒定和質(zhì)量檢測(cè)、有害物質(zhì)污染的檢測(cè)、中草藥體內(nèi)特征代謝物和生物標(biāo)志物的分析等納入HILI診斷中,形成HILI客觀診斷證據(jù)鏈,診斷的可靠性取決于證據(jù)的客觀性及完整性,HILI證據(jù)鏈越完整,診斷結(jié)果越可靠[35]。11.2診斷方法11.2.1HILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)Consortium,iSAEC)建議的DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[36]:11.2.2排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因HILI鑒別診斷需要排除病毒性、免疫性、酒精性、遺傳代謝性、膽道疾病、血管疾病等原因?qū)е碌母螕p傷。同時(shí)要注意鑒別慢性肝病急性發(fā)作與慢性肝病基礎(chǔ)上合并HILI。RUCAM評(píng)分(見附錄A)是目前廣泛應(yīng)用于DILI臨床診斷的評(píng)分系統(tǒng),中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)[39]。本部分推薦RUCAM評(píng)分逸3分考慮為肝損傷與中草藥存在相關(guān)性。11.2.4排除聯(lián)合用藥臨床治療中,中草藥常與化學(xué)藥聯(lián)合應(yīng)用,由于不能明確分辨兩者的肝毒性,臨床診斷只能歸為不明藥源DILI。目前排除HILI主要依靠病史采集方法,由于大部分患者無醫(yī)學(xué)背景,臨床醫(yī)師在病史采集過程中可能存在一定的主觀偏倚。故而,推薦使用《藥物性肝損傷用藥調(diào)查表》(見附錄B)進(jìn)行病史采集。11.2.5獲取并核實(shí)導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑資料獲取并核實(shí)中草藥及其相關(guān)制劑的批準(zhǔn)文號(hào)、處方組成、購買來源、炮制方法、用法用量及余留藥材等信息。711.2.6排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污染對(duì)于中成藥或中草藥保健品,通過查詢產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)核實(shí)真?zhèn)巍?duì)于中藥材和飲片、粉劑、提取物等,送至有中草藥鑒定或檢驗(yàn)條件的機(jī)構(gòu),進(jìn)行動(dòng)植物基原或礦物種類鑒定、排除混偽品,包括DNA分子標(biāo)記鑒定、藥材性狀鑒別、組織或粉末顯微鑒別、化學(xué)成分分析、外來有害物質(zhì)檢測(cè)等生藥學(xué)鑒定和質(zhì)量檢測(cè)方法。其中,對(duì)于中藥材和飲片,可主要采用藥材性狀鑒別、組織或粉末顯微鑒別,以及DNA分子標(biāo)記鑒定、化學(xué)成分分析等;對(duì)于粉碎的中草藥,主要采用粉末顯微鑒別或DNA分子標(biāo)記鑒定、化學(xué)成分分析等;對(duì)于提取物,可通過化學(xué)成分分析方法如色譜法、色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法等加以鑒別。中草藥混偽品鑒定過程中,注意某些中草藥相關(guān)制劑,特別是粉劑和膠囊劑可能非法摻入化學(xué)藥成分。中草藥及其相關(guān)制劑可能殘留農(nóng)藥、重金屬和微生物毒素等有害物質(zhì),由于這些有害物質(zhì)本身具有肝毒性,因此建議將中草藥及其相關(guān)制劑(尤其是非正規(guī)渠道購買)送至有資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu),根據(jù)《中國藥典》相關(guān)規(guī)定檢測(cè)農(nóng)藥殘留、重金屬和微生物毒素,以排除有害物質(zhì)污染對(duì)HILI的誤診。11.2.7檢測(cè)體內(nèi)中草藥特征代謝物對(duì)于無法獲得導(dǎo)致肝損傷中草藥及其相關(guān)制劑余留藥物或資料的情況,在條件允許的情況下,收集患者血液、尿液等臨床生物標(biāo)本,檢測(cè)體內(nèi)中草藥特征代謝物,以輔助診斷HILI并確定致病中草藥藥源。11.2.8檢測(cè)中草藥肝損傷的特異性生物標(biāo)志物在條件允許的情況下,收集患者血液、尿液等臨床生物標(biāo)本,篩查和檢測(cè)中草藥肝損傷的體內(nèi)特異性生物標(biāo)志物,以確定診斷HILI。11.2.9確定中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件發(fā)生發(fā)生中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件患者,確定診斷HILI。淤肝功能異常前有中草藥及其相關(guān)制劑應(yīng)用史,生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)以下情況之一:于排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因,如病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等;榆排除聯(lián)合應(yīng)用中有明確肝毒性或相互作用引發(fā)藥物肝毒性的西藥;虞能夠獲取并核實(shí)導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑資料(包括余留藥材、批準(zhǔn)文號(hào)、處方組成、用法用量等);愚能夠鑒定中草藥基原,排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污染;輿檢測(cè)出體內(nèi)中草藥特征代謝物;余發(fā)生中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件;俞檢測(cè)出中草藥肝損傷的體內(nèi)特異性生物標(biāo)志物。臨床診斷:疑似診斷+榆+虞(或愚或輿);確定診斷:疑似診斷+余;臨床診斷+俞。8圖1中草藥相關(guān)肝損傷診斷流程圖(注:虛框內(nèi)部分可在有條件的實(shí)驗(yàn)室開展)推薦意見5:HILI臨床診斷在DILI診斷流程的基礎(chǔ)上,加強(qiáng)中草藥應(yīng)用史的詳細(xì)調(diào)查,將中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況甄別、可疑導(dǎo)致肝損傷中草藥基源鑒定和質(zhì)量檢測(cè)、有害物質(zhì)污染檢測(cè)、中草藥體內(nèi)代謝物和生物標(biāo)志物分析等納入HILI診斷中,形成HILI客觀診斷證據(jù)鏈,診斷的可靠性取決于證據(jù)的客觀性及證據(jù)鏈的完整性。(1A)推薦意見6:在用藥史調(diào)查方面,推薦使用《藥物性肝損傷用藥調(diào)查表》方式進(jìn)行客觀的病史采集,獲取并核實(shí)導(dǎo)致肝損傷中草藥及其相關(guān)制劑的批準(zhǔn)文號(hào)、處方組成、購買來源、炮制方法、用法用量及余留藥材等信息。(1B)推薦意見7:對(duì)于能收集到的導(dǎo)致肝損傷中草藥及其相關(guān)制劑,排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污染。可收集患者血尿等臨床標(biāo)本,到有實(shí)驗(yàn)室條件的單位,篩選和檢測(cè)導(dǎo)致肝損傷中草藥體內(nèi)特征代謝物及特異性生物標(biāo)志物。(1A)推薦意見8:中草藥及其相關(guān)制劑再激發(fā)事件有助于HILI確定診斷。(1A)9HILI治療方案與DILI基本相同[26],包括停藥、藥物治療等,進(jìn)展至肝衰竭或肝功能失代償可考慮人工肝支持,必要時(shí)行肝移植治療。13.2具體治療方法對(duì)于疑似HILI患者,當(dāng)肝臟生化指標(biāo)迅速升高時(shí),應(yīng)立即停用可疑中草藥的使用,大部分HILI患者在停用導(dǎo)致肝損傷中草藥后預(yù)后較好,肝功能可恢復(fù)正常,如因病情需要不能停藥者,應(yīng)予減量?？蓽p輕肝臟損傷,促進(jìn)肝細(xì)胞再生,改善肝臟功能,常用藥物包括:a)抗炎保肝藥物:甘草酸制劑、水飛薊素、雙環(huán)醇等;b)抗氧化藥物:谷胱甘肽、硫普羅寧等;c)促進(jìn)膽汁排泌藥物:熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。盡管上述藥物已有一些臨床試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)于DILI的有效性,但仍缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)[1,26]。13.2.2.2中醫(yī)辨證論治目前中醫(yī)藥治療HILI有一些文獻(xiàn)報(bào)道,但多見于單中心、小樣本的病例對(duì)照研究,尚缺少高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[29]。中醫(yī)治療HILI以辨證論治為原則,辨證分型治療可參考本部分。濕熱黃疸型治則為清熱利濕退黃,寒濕瘀阻型治則為溫化寒濕、活血化瘀,氣滯血瘀型治則為疏肝理氣、活血化瘀,肝腎陰虛型治則為滋補(bǔ)肝腎。治療宜選用安全性好、療效確切的中藥湯劑或中成藥制劑。也可采用辨證與辨病相結(jié)合方法進(jìn)行診治。13.2.2.3糖皮質(zhì)激素尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究,應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證,可用于超敏反應(yīng),或自身免疫征象明顯,或停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)繼續(xù)惡化的患者,應(yīng)充分權(quán)衡治療獲益和可能的不良反應(yīng)[1]。人工肝支持治療可應(yīng)用于重度HILI或肝衰竭患者,但有待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。對(duì)于急性和/或亞急性肝衰竭患者,應(yīng)考慮緊急肝移植治療。推薦意見9:治療HILI包括停藥(1A)、保肝藥物治療(2B),進(jìn)展至肝衰竭或肝功能失代償可考慮人工肝支持(2B),必要時(shí)肝移植(1B)。減少HILI發(fā)生重在預(yù)防。首先要重視中草藥的肝毒性,加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)及廣大群眾的宣教,提高對(duì)HILI的認(rèn)識(shí)。提高中醫(yī)醫(yī)師的中醫(yī)辨證論治整體水平,對(duì)開中成藥的西醫(yī)醫(yī)師進(jìn)行中醫(yī)辨證論治的相關(guān)培訓(xùn),以避免因辨證論治失誤導(dǎo)致的HILI。對(duì)已有肝損傷報(bào)道的中草藥慎重選用,嚴(yán)格限制劑量與療程,用藥過程中定期監(jiān)測(cè)肝功能。對(duì)長期服用中草藥的既往有慢性肝病基礎(chǔ)或老年患者,加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)。對(duì)既往出現(xiàn)HILI患者應(yīng)避免再次使用與導(dǎo)致肝損傷中草藥有相同或相似化學(xué)成分的其他中草藥。(資料性附錄)淤計(jì)分項(xiàng)目肝細(xì)胞型膽汁淤積型或混合型分值初次用藥非初次用藥初次用藥非初次用藥服藥至起病時(shí)間(d)停藥至起病時(shí)間(d)+1+1+1+1停藥后病程ALT自峰值的降幅+30-2ALP或膽紅素自峰值的降幅持續(xù)存在或升高或無資料+10危險(xiǎn)因素?zé)o飲酒0有飲酒或妊娠+1無飲酒或妊娠0年齡(歲)其他藥物無合并用藥或缺少相關(guān)資料有合并用藥且時(shí)間有提示性肝毒性藥物且時(shí)間有提示性有其他致肝損傷證據(jù)的藥物(如再激發(fā)反應(yīng)陽性)0-1-2-3無合并用藥,或缺少相關(guān)資料有合并用藥且時(shí)間有提示性肝毒性藥物且時(shí)間有提示性有其他致肝損傷證據(jù)的藥物(如再激發(fā)反應(yīng)陽性)0-1-2-3其他原因完全排除組玉于及組域盂完全排除組玉非藥物性因素高度可能+10-2-3完全排除組玉及組域完全排除組玉非藥物性因素高度可能+10-2-3既往信息產(chǎn)品說明有相關(guān)記載有文獻(xiàn)報(bào)告,但產(chǎn)品說明無記載未知+10產(chǎn)品說明有相關(guān)記載有文獻(xiàn)報(bào)告,但產(chǎn)品說明無記載未知+10藥物再激發(fā)反應(yīng)可疑陽性未做或無法判斷+3+1-20可疑陽性未做或無法判斷+3+1-20總分判斷標(biāo)準(zhǔn):>8高度相關(guān);6~8很可能有關(guān);3~5可能有關(guān);1~2可能無于組玉包括HAV,HBV,HCV(急性),膽道梗阻,酒精中毒,2周內(nèi)有低血壓、休克或肝臟缺血史盂組域包括自身免疫性肝病、CMV,EBV,皰疹病毒感染