AbMole腫瘤研究綜述（三）：腫瘤代謝與表觀遺傳中的“明星”抑制劑

AbMole腫瘤研究綜述（三）：腫瘤代謝與表觀遺傳中的“明星”抑制劑代謝的異常是腫瘤細(xì)胞的生物特征之一，如有氧糖酵解、特殊的氨基酸和脂肪酸代謝等。這些變化不僅僅為腫瘤的快速生長和轉(zhuǎn)移提供了能量，也驅(qū)動了腫瘤和微環(huán)境的相互作用。另一方面，表觀遺傳修飾是基因表達(dá)調(diào)控的重要機(jī)制，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和RNA調(diào)節(jié)等多種形式。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與遺傳和表觀遺傳變化密切相關(guān)。AbMole為大家盤點那些在腫瘤代謝研究和腫瘤表觀遺傳學(xué)研究中最常用到的一些小分子抑制劑。圖1糖代謝、脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝的重要靶點ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]腫瘤代謝研究的抑制劑靶向腫瘤糖代謝的抑制劑葡萄糖為生物合成提供了能量，也是碳骨架的主要來源，細(xì)胞中糖代謝包括氧化磷酸化和糖酵解。腫瘤細(xì)胞存在Warburg效應(yīng)，即主要以有氧糖酵解的形式進(jìn)行供能，并產(chǎn)生乳酸。一些參與葡萄糖代謝的酶如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）、乳酸脫氫酶、PI3K/AKT/mTOR信號通路等是腫瘤代謝研究的熱門靶點。抑制葡萄糖攝取可以干擾腫瘤細(xì)胞的糖代謝，STF-31、BAY-876等強(qiáng)效GLUT1抑制劑已被用于多種腫瘤的抑制，BAY-876還對GLUTI具有納摩爾級的IC50值。2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）是一種靶向己糖激酶的糖酵解抑制劑，可顯著抑制糖酵解及ATP合成，破壞蛋白質(zhì)的N-糖基化，增加腫瘤細(xì)胞對其他抑制劑的敏感性。3-溴丙酮酸則是己糖激酶II的抑制劑，可有效針對肝癌細(xì)胞。乳酸脫氫酶（LDHA）是Warburg效應(yīng)的關(guān)鍵酶，GSK2837808A在2.6nM時即可對LDHA表現(xiàn)出抑制效果，GNE-140等也是作用于LDHA的特效抑制劑。靶向腫瘤氨基酸代謝的抑制劑腫瘤細(xì)胞內(nèi)往往會出現(xiàn)氨基酸代謝的重編程，一般由異常表達(dá)的氨基酸代謝酶進(jìn)行催化，這種變化可進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤免疫逃逸或者腫瘤細(xì)胞的惡性程度。谷氨酰胺代謝是氨基酸代謝的關(guān)鍵，V-9302是基于谷氨酰胺骨架開發(fā)出的谷氨酰胺類似物，也是一種高效的ASCT2（谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）拮抗劑，可阻斷谷氨酰胺的攝取。DON則是一種谷氨酰胺分解的抑制劑，對多種谷氨酰胺降解酶如PPAT、PFAS等均具有抑制作用。惡性腫瘤的特征之一是色氨酸分解代謝的增強(qiáng)，而色氨酸是T細(xì)胞活化的必備氨基酸，腫瘤細(xì)胞通過IDO（吲哚胺2,3-雙加氧酶）分解色氨酸促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，因此Necrostatin-1、3-TYP、Indoximod(NLG-8189)、Navoximod(NLG-919)、Epacadostat(INCB024360)等IDO抑制劑也被稱為免疫代謝類抑制劑。靶向腫瘤脂質(zhì)代謝的抑制劑脂質(zhì)代謝的重編程是一個新發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤標(biāo)志。脂質(zhì)吸收、儲存以及合成的增加發(fā)生在各種癌癥中，并促進(jìn)了腫瘤的快速生長。

脂肪生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子（SREBPs）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）和

ATP檸檬酸酯酶（ACLY）等在多種腫瘤細(xì)胞中存在表達(dá)上調(diào)的情況。Fatostatin可以抑制SREBPs的活化及其下游的FASN，因此可抑制脂肪的生成，除此之外，Betulin、Denifanstat(TVB-2640)

、Cerulenin、TVB-3166等抑制劑均可抑制脂質(zhì)的從頭合成。NDI-091143、SB-204990、Lithiumcitrate等因其高效的ACLY抑制活性已經(jīng)在抗腫瘤領(lǐng)域中備受關(guān)注。鐵死亡因作為一種潛在的抗腫瘤靶點而被重點研究，脂質(zhì)代謝與鐵死亡之間也存在著密切的關(guān)系，含有多不飽和脂肪酸（PUFA）的脂質(zhì)是鐵死亡發(fā)生的基礎(chǔ)之一。其中長鏈酰基輔酶a合成酶4（ACSL4）是鐵死亡與脂肪酸代謝的重要交叉靶點，PRGL493等ACSL4調(diào)節(jié)劑對于鐵死亡和其抗腫瘤機(jī)制的研究具有重要意義。腫瘤表觀遺傳研究的抑制劑針對表觀遺傳的抑制劑主要包括以下幾類：DNA甲基化酶（DNMT）抑制劑、組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑、異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑、增強(qiáng)子Zeste同源物2（EZH2）抑制劑以及BET抑制劑。圖2表觀遺傳的幾種修飾類型ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Tao</Author><Year>2024</Year><RecNum>16</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>16</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1736312986">16</key><keyapp="ENWeb"db-id="">0</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Tao,Lei</author><author>Zhou,Yue</author><author>Luo,Yuan</author><author>Qiu,Jiahao</author><author>Xiao,Yuzhou</author><author>Zou,Jiao</author><author>Zhang,Yu</author><author>Liu,Xingchen</author><author>Yang,Xinyu</author><author>Gou,Kun</author><author>Xu,Jing</author><author>Guan,Xinqi</author><author>Cen,Xiaobo</author><author>Zhao,Yinglan</author></authors></contributors><titles><title>Epigeneticregulationincancertherapy:Frommechanismstoclinicaladvances</title><secondary-title>MedComm–Oncology</secondary-title></titles><periodical><full-title>MedComm–Oncology</full-title></periodical><volume>3</volume><number>1</number><dates><year>2024</year></dates><isbn>2769-6448 2769-6448</isbn><urls></urls><electronic-resource-num>10.1002/mog2.59</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[2]DNMT抑制劑DNMT在基因組DNA甲基化中起著至關(guān)重要的作用，它含有三個亞類，DNMT1可維持復(fù)制過程中甲基化位點的遺傳穩(wěn)定性，DNMT3a和DNMT3b可催化新的甲基化位點形成。DNMT的異常表達(dá)與腫瘤的形成高度相關(guān)，并且表觀遺傳也會影響免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能。目前DNMT抑制劑可分為兩類：第一種是核苷類似物（能夠組裝進(jìn)DNA從而將DNMTs限制在DNA上），第二種則是非核苷類似物（直接結(jié)合DNMTs的催化結(jié)構(gòu)域）；Azacitidine、Decitabine等屬于第一種，而SGI-1027、γ-Oryzanol、CM-272、GSK-3685032、GSK-3484862等是直接作用于DNMT的抑制劑。HDAC抑制劑組蛋白去乙?；?HistoneDeacetylase,HDAC)是一類蛋白酶,對染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮著重要的作用，細(xì)胞中組蛋白的去乙?；揎椏蓪?dǎo)致抑癌基因的表達(dá)受阻。HDAC抑制劑可通過提高染色質(zhì)特定區(qū)域組蛋白乙?；?，進(jìn)而影響相關(guān)基因的表達(dá)，甚至誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。Valproicacid、Mocetinostat、LMK-235、Quisinostat、TMP195等均是高效的HDAC抑制劑，對HDAC的多種亞型均具抑制效果，具有廣泛的抗腫瘤活性。Vorinostat、Romidepsin、Belinostat、Panobinostat、Tucidinostat等也是重要的HDAC抑制劑，在細(xì)胞實驗、動物實驗等多層次均表現(xiàn)出強(qiáng)效的HDAC抑制活性和抗腫瘤活性。IDH抑制劑異檸檬酸脫氫酶（IDH）是糖代謝過程中的一種酶，同時也在表觀遺傳中起到了重要作用，IDH催化產(chǎn)生的α-KG是DNA去甲基化酶和組蛋白去甲基化酶的重要輔酶。IDH突變在腫瘤發(fā)展中起關(guān)鍵作用，AGI-5198、Enasidenib、Ivosidenib等是IDH的強(qiáng)效抑制劑，可作用于IDH的不同突變體，如IDH1-R132H、IDH1-R132C等多種類型的突變。EZH2抑制劑EZH2主要負(fù)責(zé)在組蛋白H3的第27位賴氨酸殘基（H3K27）上進(jìn)行三甲基化修飾，從而抑制特定基因的表達(dá)。這種修飾在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)干細(xì)胞自我更新等方面發(fā)揮著重要功能。EZH2的異常表達(dá)促進(jìn)腫瘤的形成和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化基因的表達(dá)。Tazemetostat、GSK343、GSK126、UNC1999等是EZH2的有效抑制劑，可在納摩爾級的濃度下抑制EZH2的活性。BET抑制劑溴結(jié)構(gòu)域和額外末端結(jié)構(gòu)域(bromodomainandextraterminaldomain,BET)家族蛋白是新型的抗腫瘤靶點。BET蛋白通過結(jié)合組蛋白乙?；稽c，招募相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)多種疾病相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，BET與致癌基因（如MYC、BCL-2）以及促纖維化基因的高表達(dá)有關(guān)。Apabetalone、I-BET151、GSK1324726A等被開發(fā)用于抑制BET的活性，可作用于BET家族的BRD2、BRD3、BRD4等多種亞型。參考文獻(xiàn)ADDINEN.REFLIST[1] STINEZE,SCHUGZT,SALVINOJM,etal.Targetingcancermetabolisminthe