從循證醫(yī)學看肺癌化學治療的進展課件

目前第三代化療藥物廣泛用于臨床。國際上有隨機對照臨床研究將第三代新藥（泰索帝、健擇、泰素）與最佳支持治療（BSC）比較1.化療對晚期NSCLC生存期的影響MST*1年生存率#P值泰索帝17月29％*0.047BSC4.6月19％泰素＋BSC26.8月41％#0.048BSC4.8月39％1.ShepherdFA,JClinOncol.2000;18:2095-2103.2.RansonM,JNatlCancerInst.2000;92:1074-80不同藥物與最佳支持治療(BSC)的比較（1）不同藥物與最佳支持治療(BSC)的比較

（2）MST1年生存率健擇＋BSC35.7月25％BSC5.9月22％諾維本428周32％BSC21周14％AndersonH,BritishJournalofCancer2000;83:447-53TheElderlyLungCancerVinorelbineItalianStudyGroup.

結果顯示這些藥物單藥或聯(lián)用BSC優(yōu)于單用BSC，這說明化療可以延長晚期肺癌患者的生存期

2.化療方案的選擇

NSCLC的化療迄今仍以含鉑方案為主?；颊進ST增加1.5－2.0月，1年生存率提高10％，66％－78％的癥狀得到改善。目前仍然是以鉑類為基礎、聯(lián)合第三代化療的兩藥方案，療效較好，毒副反應較少。

入組人數(shù)緩解率MST1年生存率2年生存率TTPSWOG95091

諾維本/順鉑20228%8.1月36%16%4月泰素/卡鉑20625%8.6月38%15%4月ECOG15942

泰素/順鉑30321%7.8月31%10%3.4月健擇/順鉑30122%8.1月36%13%4.2月泰索帝/順鉑30417%7.4月31%11%3.7月泰素/卡鉑29917%8.2月35%11%3.1月TAX3263

泰索帝/順鉑40832%11.3月46%21%5.5月泰索帝/卡鉑40624%9.1月38%18%5.75月諾維本/順鉑40425%10.1月41%14%5月不同第三代藥物與鉑類聯(lián)用的兩藥方案研究結果

1.Kelly,JClinOncol2001;19:3210-32182.Schiller,NEnglJMed.2002;346:92-83.Fossella,JClinOncol.2003;21:3016-3024.研究結果

TC組GP組NP組IP組可評價例數(shù)1451461451451年生存率51.0%

59.6%48.3%

59.2%MST(月)12.314.811.414.2緩解率32.4%

30.1%33.1%31.0%毒副反應可評價病例1481511461473/4級中性粒細胞減少87.8%

62.9％88.4%83.7%3/4級血小板減少10.8%

35.1%0.7%5.4%2-4級惡心24.3%57.6%47.3%

60.5%2-4級腹瀉4.7%5.3％8.2%

48.3%2-4級感覺神經(jīng)病變

23%00

1.4%Kubota等ASCO2004,#7006研究結果與毒副反應雖然這些方案的療效與毒副反應之間存在一定的差異，但是未發(fā)現(xiàn)某種化療方案具有明顯優(yōu)勢。兩藥方案與單藥方案比較42%48%8.0m10.1mDocetaxelD+DDPGCGLC332%44%9.0m11.0mGemcitabineG+CarboSLUSG233%37%6.7m8.8mPcltxlP+CarboCALGB11年生存率中位生存期方案研究1ProcASCO21:1a(A#2),2002;2ProcASCO21:291a(A#1162),2002;3ProcASCO21:291a(A#1163),20023.化療藥物數(shù)對化療療效的影響三藥和兩藥聯(lián)合方案的比較NRNRNR9.4m9.4m6.4mGem+CisNvb+CisMito+Vlb+CisMelo4NRNR10.2m6.9mGem+CarboMito+Ifos+CisRudd338%33%10.2m8.2mNvb+CisNvb+Ifos+CisSouquet235%31%35%9.0m8.0m8.0mGem+CisGem+Cis+NvbGem+NvbAlberola11年生存率中位生存期治療方案研究1ProcASCO20:308a,2001;2ProcASCO20:225a,2001;3ProcASCO21:292a,2002;4ProcASCO21:302a,2002兩藥方案優(yōu)于單藥方案，有較高緩解率、生存期

與兩藥方案比較，三藥方案毒性增加，但是未能提高生存期。

IIIB期NSCLC“DDP/Pac”“DDP/Gem”和“Pac/Gem”非鉑方案療效比較（EORTC08975）

DDP/Pac DDP/GemPac/Gem P值OR% 31 36 27PFS(月) 4.4 5.6 3.9 (0.08)MST(月) 8.1 8.8 6.91yrOS(%) 36 33 27 (0.09)…VanMeerbeecketal.(EORTC),ASCO2001,A-12284.含鉑與非鉑方案的比較Toxicity DDP/Pac DDP/Gem Pac/GemNopts. 159 160 161Gr4neutropenia 8.8 10.6 8.1Gr4thrombocytopenia% 0.6(1) 11.3(36)* 1.9(6)Gr3nausea% 6.3 9.4 3.1*Gr3vomiting% 8 13 5*Gr3sensoryneurotoxicity% 2.5 0.6 0.0Gr3febrileneutropenia% 1.9 2.5 1.2NofToxicdeaths 2 0 4*p<0.05…VanMeerbeecketal.,(EORTC),ASCO2001,A-1228EORTC08975毒副反應2005年ASCO年會關于含鉑與非鉑方案在NSCLC中的療效、毒性比較

泰素＋健擇健擇＋卡鉑P值OS（月）1010.50.841年生存率（％）4341TTP(月)5.05.00.17RR(%)31.528.50.473/4度中性粒細胞降低17％28%<0.0093/4度血小板降低2.5％25%<0.0013/4度貧血5％12.5<0.0013/4度神經(jīng)毒性5％0.5%<0.001P.A.Kosmidis,ProcAmSocClinOncol.2005;23:621s.Abstract7000.歷年來含鉑方案與非鉑方案的療效比較結果不一，總的來講第三代含鉑與非鉑方案的比較，療效相近但是毒性反應較低。捷克肺癌研究組:隨機III期臨床試驗比較

健擇+順鉑vs健擇+卡鉑隨機分組健擇1200mg/m2xd1&8順鉑80mg/m2xd1Q3wks研究終點1毒性2療效(緩解率&生存期)病人情況IIIB/IV期KPS>70先前未接受化/放療器官功能&骨髓儲備正常

Zatloukaletal;ProcASCO21:307a(A#1225),2002健擇1200mg/m2xd1&8卡鉑(AUC5)

xd1Q3wks隨機分層IIBvIV,KPS<v>80MvF,Site5.“順鉑”還是“卡鉑”？捷克肺癌研究組:隨機III期臨床試驗比較

健擇+順鉑vs健擇+卡鉑Zatloukaletal;ProcASCO21:307a(A#1225),20026.1m8.1m40%31%36%

(3%)17%1%4%8%81健擇+卡鉑5.6m8.1m30%

19%14%(1%)15%3%16%11%77健擇+順鉑SurvivalTTPMST1-YG3/4毒性白細胞血小板(出血)

貧血粒缺性惡心/脫發(fā)下降下降發(fā)熱嘔吐病人數(shù)Arm順鉑應用較早，被廣泛使用，但胃腸道和腎毒性較大卡鉑胃腸道毒性低，但血液毒性大卡鉑適用無法耐受胃腸道反應或腎功能欠佳的患者。門診化療可選用卡鉑6.NSCLC的二線化療1999年美國FDA批準泰索帝單藥治療鉑類化療失敗的晚期非小細胞肺癌，泰索帝目前被認為NSCLC二線治療的金標準。Shepherd等方案人數(shù)OS%MST1年生存率泰索帝75mg/m2555.57.5月37%泰索帝100mg/m2496.35.9月19%BSC1004.6月19%ShepherdFA,JClinOncol.2000;18:2095-2103泰索帝3周泰索帝每周TTP(月)2.72.9總體生存期(OS）（月)7.15.43/4度貧血3.3%5.7%3/4中性粒細胞下降8.8%2.3%1年生存期29.2%27.8%CampsC,LungCancer.2003;41:S5.AbstractO-2.為減少泰索帝的毒副反應，有學者對泰索帝每周方案與三周方案進行療效與毒性的比較三周方案的緩解率與每周方案類似，每周方案的毒副反應(特別是中性粒細胞下降方面)小于三周方案因此在臨床過程中，我們對于一般情況欠佳或高齡患者可以選用泰索帝每周方案。Pemetrexed（培美曲賽）與泰索帝的療效比較泰索帝N＝288pemetrexedN＝283RR8.8%9.1%MST(月)7.9%8.3%總體生存期(OS）（月)7.15.41年生存期率29.7%29.7%TTP(月)2.72.9MPFS(月)2.92.9HannaN,JClinOncol.2004May1;22(9):1589-97.pemetrexed（培美曲賽）與泰索帝的毒性比較泰索帝N＝288pemetrexedN＝283P值Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少40.2％5.3％<0.001中性粒細胞減少性發(fā)熱12.7％1.9％<0.001中性粒細胞減少性感染3.3％0％0.004不良事件的住院率

10.5％6.4％0.092丙氨酸轉氨酶增高7.9％1.4％<0.001與泰索帝相比，pemetrexed療效相似，但在毒性反應上要小，2004年已授美國FDA批準pemetrexed用于NSCLC的二線治療MST1年生存率≥70歲9.05月37.9%＜70歲8.53月29.1%P值0.29≥70歲的患者PS評分均為0或1分，化療前各項器官功能指標均在正常范圍LangerCJ,JNatlCancerInst2002;94:173-181比較≥70歲與＜70歲兩組晚期（Ⅲ期與Ⅳ期）NSCLC患者接受鉑類聯(lián)合化療的臨床結果7、老年病人（≥70歲）的化療高齡但一般情況較好的NSCLC患者可以耐受含鉑化療，年齡不是限制化療的唯一因素。GvsGCbinPS=2NSCLCPatient

—AprospectiverandomizedphaseIIstudy

P.A.Kosmidis,ASCO2004,#7058

G單藥組(n=51)

GCB組（n=51)P值%疾病控制率(OR+SD)4(25)14(35)0.14TTP(月）2.984.070.36MST(月)4.86.70.491年生存率17.8200.8%中性粒細胞減少3(4)級2(0)5(2.5)<0.0001%血小板減少3(4)級0(0)5(2.5)0.05%貧血3(4)級2(0)7.5(0)0.05%總體感覺改善64651.0%至少一項癥狀改善71670.798.對PS＝2病人的化療就臨床受益，TTP,MST和1年生存率來說，GCb并不優(yōu)于G單藥，且毒性較大。ECOG1599:紫杉醇/卡鉑vs健擇/順鉑

在PS2的患者中的隨機II期臨床研究W.J.Testeretal,ASCO2004,A#7055隨機分組健擇1000mg/m2xd1，8順鉑60mg/m2xd1Q3wks病人情況N=103PS2

紫杉醇200mg/m2

卡鉑AUC6Q3wksW.J.Testeretal,ASCO2004,A#7055療效PCbGC

毒副反應3(4)級PCb

例/%GC

例/%可評價病例數(shù)3840可評價病例數(shù)5147ORR16%

25%粒缺51(26)%

33(11)%SD47％35%血小板減少12(0)%1(5)%TTP(月)4.2

4.8乏力10(2)%1(0)%MST(月)6.1

6.8神經(jīng)毒性8(0)%01年生存率19％

25%所有4/5級毒副反應39%

26%ECOG1599:紫杉醇/卡鉑vs健擇/順鉑

在PS2的患者中的隨機II期臨床研究一般狀況較差（PS=2）的患者可以考慮選用化療。另外需要說明的是，由于腫瘤本身造成PS差的患者使用化療的益處較佳非鉑方案可以適用于一些一般情況欠佳的老年患者

MVP-3 MVP-6 n=155 n=153ORR 31% 38%

TTP 5月 5月SURVIVAL Median 6月 7月p=.40Smithetal.JCO19:1336,2001

隨機臨床試驗MVPx6vsMVPX39.晚期NSCLC的化療周期以及時間

TCx4 ToProgresion n=114 n=116CYCLES 4

4ORR 21% p=n.s.SURVIVAL Median 7.8mos p=n.s.1-yr,2-yr 32%,15%Socinskietal.ProcASCO20:309a,2001(Abst1232)隨機臨床試驗TAXOL/CARBOx4vsTOPROGRESSION化療的最佳周期仍有待進一步研究。并非化療周期越長，患者得益越多?；熉?lián)合ZD1839和安慰劑療效比較（Intact1,Intact2)未見療效差別（Gefitinib聯(lián)合健擇＋順鉑（GP）與泰素＋卡鉑（TC）治療NSCLC患者）Gefitinibmg/天RR(％)TTP1年生存率MST

INTACT125050.2（CR3.0％）5.85月41％9.86月50049.7（CR2.1％）5.55月43％9.92月安慰劑44.8（CR0.9％）5.98月45％11.07月INTACT225035.0（CR2.3％）5.32月41％9.82月50032.1（CR0.6％）4.67月37％8.74月安慰劑33.5（CR1.0％）5.06月42％9.92月10.化療聯(lián)合靶向藥物治療初治晚期NSCLC

—TALENT和TRIBUTE安慰劑Gemzar+Cisplatin×6cycleErlotinib150mg/dayGemzar+Cisplatin×6cycle

TRIBUTER.S.Herbstetal,ASCO2004,A#70111059pts初治PS0,1Erlotinib150mg/dayPaclitaxel+Carboplatin×6cycle安慰劑Paclitaxel+Carboplatin×6cycleTALENTU.Gatzemeieretal,ASCO2004,#70101172pts初治PS0,1隨機分組隨機分組化療＋Erlotinnib組vs化療

—TALENT和TRIBUTEErlotinnib組95%CI安慰劑組

95%CIOS(天)301274-315309282-343TTP(天)167146-183179154-202

Erlotinnib組安慰劑組HR(95%CI)P值OS(月)10.810.60.99(0.86;1.16)0.95ORR21.519.3—0.36ORDuration(月)5.55.00.85(0.62;1.17)0.32TTP(月)5.14.90.94(0.81;1.080.36TALENTTRIBUTE在各種治療肺癌的靶向治療藥物中，Gefitinib和Erlotinib均有聯(lián)合化療的隨機對照研究結果均為陰性，未見聯(lián)合應用可以增效的結果，但表型有無EGFR突變、性別、吸煙及用藥順序可能會影響效果，有待今后深入。

Arm

病例數(shù)

3/4毒副反應

療效白細胞下降血小板下降惡心/嘔吐乏力感染皮疹腹瀉緩解率TTP(月)

Cetuximab+NP4364.3%7.1%16.7%16.7%11.9%4.8%2.4%

31.7%4.7

NP4351.2%4.7%14.0%2.3%4.7%0020.0%4.2R.Roselletal,ASCO2004,A#7012Cetuximab+NVB-DDPvsNVB-DDP

加用Cetuximab總緩解率高于對照組（31.7%∶20%）但差別無統(tǒng)計學意義泰素＋卡鉑＋bevacizumab與泰素＋卡鉑的比較

療效毒性RR％PFSMST4/5中性粒細胞降低％血栓及血栓形成％出血％治療相關死亡泰素＋卡鉑104.5月10.2月16.431.02例泰素＋卡鉑＋bevacizumab276.4月12.5月243.84.19例P值<0.0001<0.00010.0075RosellR,ProcAmSocClinOncol.2004;23:618.Abstract7012.2005年ASCO年會中有獲得陽性的生物靶點與化療合用的結果，使與會人注目RR、無進展生存期、及MST均以聯(lián)用bevacizumab組為好，P值有意義，毒性反應，中性粒細胞、血栓形成及出血以bevacizumab聯(lián)用化療組高5例死亡原因與出血有關，均在聯(lián)用bevacizumab組Bevacizumab誘致出血主要發(fā)生在鱗癌和中央型，試驗均為非鱗癌患者，提示bevacizumab應該選用于非鱗癌患者。11.小細胞肺癌的化療EP方案被認為是小細胞肺癌最常用的規(guī)范方案，具有較好的療效，且毒性較低。近年治療小細胞肺癌的新藥能否獲得更好的結果呢？2005年ASCO年會有大樣本的報道TP（95％CI）EP（95％CI）HRP值MST（月）39.3（37.4－42.4）40.5（37.1－43.6）1.060.47341年生存率（％）31.4（26.4－37）39.3（26.8－30）MTTP（月）24.1（22.1－25.1）25（24.1－26.9）1.190.02CR(例/%)25/22021/251OR(%)63（58.2－67.8）68.9（64.3－73.4）J.R.Eckardt,ProcAmSocClinOncol.2005;23:621sAbstract7003.1.拓撲替肯聯(lián)合順鉑（TP）與EP方案在廣泛期小細胞肺癌中的隨機比較2.Irinotecan(CPT-11，I)＋順鉑與EP方案的隨機比較

IPEPMST（月）9.310.21年生存率（％）3536.1MTTP（月）4.14.6RR(%)52513/4度中性粒細胞降低(%)3686貧血(%)5113/4度血小板降低(%)419腹瀉(%)210N.H.Hanna,ProcAmSocClinOncol.2005;23:622s.Ab