抗甲狀腺藥與降血糖藥

抗甲狀腺藥與降血糖藥Tobemaster:硫脲類、大劑量碘劑、胰島素和磺酰脲類藥物得藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。Tobefamiliarwith:甲狀腺激素得合成、貯存、釋放及調(diào)節(jié);雙胍類藥物得特點(diǎn)和用途。Tobeknown:胰島素增敏劑、葡萄糖苷酶抑制劑得藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。Professionalterms:Thyroidhormone(TH);Anti-thyroidagents;thioureas;Hypoglycemicagent;insulin目得和要求第28章

甲狀腺激素與抗甲狀腺藥

THandAnti-thyroidagents第1節(jié)甲狀腺激素(Thyroidhormone)【合成、貯存、釋放與調(diào)節(jié)】【作用】1、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育:促生長(zhǎng)激素得釋放并增強(qiáng)其作用;促長(zhǎng)骨及中樞神經(jīng)系統(tǒng)得發(fā)育。2、促進(jìn)代謝:促進(jìn)能量代謝,使產(chǎn)熱、耗氧增加;維持正常糖、脂、蛋白及水鹽代謝。Fig、甲狀腺激素23、對(duì)心血管得影響:提高機(jī)體對(duì)兒茶酚胺得敏感性→興奮心血管系統(tǒng)。作用機(jī)制:【臨床應(yīng)用】1、甲低:替代治療呆小病、黏液性水腫、單純性甲狀腺腫2、治療甲狀腺癌、結(jié)節(jié)性甲狀腺病。負(fù)反饋抑制TSH得分泌→抑制甲狀腺腺泡得生長(zhǎng)。【不良反應(yīng)】過量致甲亢。GoFig、Fig、第2節(jié)抗甲狀腺藥(Anti-thyroidagents)一、硫脲類(Thioureas)

硫氧嘧啶類:甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶咪唑類:甲巰咪唑、卡比馬唑【體內(nèi)過程】吸收:口服易吸收。分布:廣泛。可隨乳汁排泄,可透過胎盤。消除:主經(jīng)肝代謝,少量以原形經(jīng)腎;卡比馬唑需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲巰咪唑后才有活性?？辜谞钕偎?【藥理作用】1、抑制過氧化物酶→抑制TH合成2、丙基硫氧嘧啶抑制脫碘酶→抑制T4轉(zhuǎn)化為T3(迅速降低T3水平,顯效快)3、抑制免疫:可降低血中甲狀腺刺激性免疫球蛋白,故有一定對(duì)因治療作用。特點(diǎn):顯效慢,一般1~2W顯效,2~3M控制癥狀(丙基硫氧嘧啶除外)【臨床應(yīng)用】甲亢1、內(nèi)科治療:為首選藥,部分病人可不再復(fù)發(fā)。Fig、抗甲狀腺藥32、術(shù)前準(zhǔn)備:常規(guī)使用,并于術(shù)前2周加用大劑量碘劑。3、甲亢危象得搶救:與大量碘劑配合(宜選丙基硫氧嘧啶),以減少復(fù)發(fā)?！静涣挤磻?yīng)】1、常見反應(yīng):皮疹,發(fā)熱、瘙癢等,可自消。2、嚴(yán)重反應(yīng):粒缺,再障,黃膽,中毒性肝炎等需立即停藥,定期查血象。3、其她:過量→甲低,甲狀腺腫大,突眼加重;頭痛,肌痛,關(guān)節(jié)痛,淋巴結(jié)腫大等。孕婦慎用,哺乳婦禁用?？辜谞钕偎?【藥物相互作用】1、本類藥可增強(qiáng)口服抗凝血藥得作用。2、磺胺類、磺酰脲類、對(duì)氨基水楊酸、對(duì)氨基苯甲酸、保泰松、巴比妥類、酚妥拉明、妥拉唑啉、維生素B12等可抑制甲狀腺功能,可增強(qiáng)本類藥抗甲狀腺作用?！境Ｓ盟幬铩勘蜓踵奏?propylthiouracil);甲巰咪唑(thiamazole,她巴唑);卡比馬唑(carbimazole,甲亢平)Tab、抗甲狀腺藥5二、碘及碘化物(iodineandiodide)【藥理作用】1、小劑量(100g/d):促進(jìn)T3、T4合成。用于防治因缺碘所致得單純性甲狀腺腫。2、大劑量(5~10mg/d)(1)抑制蛋白水解酶→T3、T4釋放↓。(2)拮抗TSH作用→甲狀腺縮小、變硬、血流↓。(3)抑制過氧化物酶→抑制TH合成特點(diǎn):作用強(qiáng)、快(1~2d顯效,10～15d達(dá)高峰)、不持久(久用“脫逸”)抗甲狀腺藥6【臨床應(yīng)用】1、小劑量:防治單純性甲狀腺腫。2、大劑量:治療甲亢(1)術(shù)前準(zhǔn)備:在用硫脲類得基礎(chǔ)上,術(shù)前2周加用。(2)甲狀腺危象搶救:2周內(nèi)漸減,并與硫脲類合用。(3)防止放射性碘得核污染:體內(nèi)高碘可阻止機(jī)體吸收(放射性)碘。每天攝入30~100mg碘。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)抗甲狀腺藥7【不良反應(yīng)】1、過敏:皮疹、發(fā)熱、皮炎、血管神經(jīng)性水腫等。停藥可消退,必要時(shí)用抗過敏藥。2、慢性中毒:咽喉燒灼感,唾液分泌增加,結(jié)膜刺激癥等。3、誘發(fā)甲亢:久用脫逸可致。因可透過胎盤,進(jìn)入乳汁,影響胎兒、嬰幼兒,故孕婦、哺乳婦禁用?！境Ｓ盟幬铩?/p>

復(fù)方碘溶液(Lugo’ssolution,盧戈氏液):含碘量12、65％;碘化鉀(potasiumiodid):含碘量67、5％抗甲狀腺藥8三、放射性碘(Radioiodine,

131I)【藥理作用與臨床應(yīng)用】

射線(99％,射程0、5~2mm):適于不宜手術(shù)或其她藥無效得甲亢。射線(1％,體外可測(cè)):用于甲狀腺攝碘功能檢查及形態(tài)檢查。特點(diǎn):顯效慢(3~4周后顯效),故早期宜合用硫脲類?！静涣挤磻?yīng)】

過量致甲低。白細(xì)胞減少者、兒童、孕婦、哺乳婦、肝腎功能不全者禁?？辜谞钕偎?四、

-R阻斷藥(

-Rblockers)【抗甲狀腺作用】1、對(duì)抗甲亢時(shí)伴有得交感神經(jīng)過度興奮癥狀。2、對(duì)抗交感神經(jīng)興奮所致得甲狀腺激素分泌↑。3、抑制脫碘酶→抑制T4向

T3轉(zhuǎn)化?！九R床應(yīng)用】甲亢輔助治療,以緩解癥狀。五、其她藥物(Otherdrugs)胍乙啶:滴眼可松馳眼瞼平滑肌,緩解突眼。糖皮質(zhì)激素:通過抗炎緩解突眼。第29章

胰島素與口服降血糖藥

Hypoglycemicagent

血糖得調(diào)節(jié):糖尿病得分型:1型:胰島素依賴型

2型:非胰島素依賴型抗糖尿病藥得分類:★胰島素★口服降血糖藥:磺酰脲類;雙胍類;-葡萄糖苷酶抑制藥;胰島素增敏藥;其她類Fig、降血糖藥2第1節(jié)胰島素(Insulin)【來源】胰島細(xì)胞;藥用者可從動(dòng)物胰腺中提取,或半合成或用基因工程技術(shù)生產(chǎn)?！净瘜W(xué)】

由51個(gè)氨基酸組成得多肽激素?！倔w內(nèi)過程】吸收:口服無效;注射給藥吸收速度及維持時(shí)間與制劑有關(guān)。分布:血漿蛋白結(jié)合率1%~10%。消除:主經(jīng)肝、腎、肌肉得胰島素酶滅活(還原二硫鍵為巰基)。Tab、降血糖藥3【藥理作用】1、調(diào)節(jié)代謝作用(1)降血糖:減少來路,增加去路。作用機(jī)制:1)增加去路:①促進(jìn)葡萄糖入胞;②促進(jìn)葡萄糖得氧化與酵解;③促進(jìn)糖原合成;④促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸2)減少來路:抑制糖異生特點(diǎn):可降正常人及各種糖尿病人得血糖(2)促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解Fig、降血糖藥4(3)促進(jìn)蛋白質(zhì)合成并抑制其分解(4)促K+入胞:同時(shí)降低血K+2、促生長(zhǎng)作用:胰島素與IGF-1受體結(jié)合,促進(jìn)生長(zhǎng)3、其她作用:興奮交感神經(jīng)→心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)、骨骼肌血管擴(kuò)張、腎血流量減少?！九R床應(yīng)用】1、各型糖尿病:對(duì)1型為唯一有效藥物;2型在口服降糖藥不能有效控制時(shí)加用;急重病人可靜脈注射普通胰島素。降血糖藥52、強(qiáng)壯療法:用于久病體弱者,促其康復(fù)。3、糾正高鉀血癥或細(xì)胞內(nèi)失鉀:胰島素+葡萄糖(+氯化鉀)4、輔助治療重危病人:胰島素+ATP+CoA(能量合劑)【不良反應(yīng)】1、低血糖:見于過量,未按時(shí)進(jìn)食,進(jìn)食過少,體力活動(dòng)↑;輕者:口服糖水;重者:50％葡萄糖液i、V、降血糖藥62、過敏:少數(shù)出現(xiàn)蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,偶見休克。3、局部反應(yīng):注射局部瘙癢,腫脹,紅斑,硬結(jié)等。需經(jīng)常更換注射部位。4、耐受性(胰島素抵抗):急性耐受與應(yīng)激有關(guān),應(yīng)加大用量,并消除應(yīng)激;慢性耐受原因復(fù)雜,與產(chǎn)生抗胰島素受體抗體或胰島素受體下調(diào)或葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常等有關(guān)。應(yīng)更換制劑或加用胰島素增敏藥,并避免間歇使用。降血糖藥7第2節(jié)口服降血糖藥Oralhypoglycemicagents包括:磺酰脲類、雙胍類、

-葡萄糖苷酶抑制藥、胰島素增敏藥等。主用于輕、中度2型糖尿病。一、磺酰脲類(Sulfonylurea)已發(fā)展了兩代:第1代(甲苯磺丁脲、氯磺丙脲);第2代(格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特等),因效價(jià)較高,不良反應(yīng)較少目前常用。降血糖藥8【體內(nèi)過程】吸收:口服易吸收,但食物及高血糖可減少其吸收。分布:血漿蛋白結(jié)合率高(90%~99%),分布容積小(約0、2L/kg),可透過胎盤。消除:主經(jīng)肝代謝后經(jīng)腎排出?！舅幚碜饔谩?、降血糖作用機(jī)制:降血糖藥9(1)刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素(2)抑制胰島素與血漿蛋白得結(jié)合(3)抑制肝對(duì)胰島素得消除(4)促生長(zhǎng)抑素釋放→抑制胰高血糖素分泌特點(diǎn):①可降低正常人及殘存胰島功能﹥30%得糖尿病人得血糖;②作用慢而持久2、氯磺丙脲尚促進(jìn)抗利尿激素分泌【臨床應(yīng)用】1、胰島功能未全喪失之2型輕、中度糖尿病Fig、降血糖藥102、對(duì)胰島素有耐受性得糖尿病:減少胰島素用量。3、氯磺丙脲可用于治療尿崩癥?！静涣挤磻?yīng)】1、胃腸反應(yīng)(4%):上腹不適、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。2、過敏:皮疹,光敏性皮炎,可與磺胺交叉過敏。3、其她:(1)少數(shù)人出現(xiàn)粒細(xì)胞、血小板減少,溶血性貧血,肝損害。宜定期查血象和肝功。降血糖藥11(2)大量可致持久性低血糖:格列苯脲較明顯。肝腎功不良者、孕婦、白細(xì)胞減少者、對(duì)磺胺過敏者禁用?！境Ｓ盟幬铩柯然潜?chlorpropamide)、格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)等作用類似藥:瑞格列奈(repaglinide)其特點(diǎn)就是顯效快,維持時(shí)間短,適于每餐前用藥,以防止餐后血糖過高。Tab、降血糖藥12二、雙胍類(Biguanides)【藥理作用】1、降血糖作用機(jī)制:(1)抑制腸道對(duì)葡萄糖得吸收(2)促進(jìn)周圍組織對(duì)葡萄糖得攝取和酵解(3)提高靶組織對(duì)胰島素得敏感性(4)抑制胰高血糖素得釋放或胰島素拮抗物得作用。降血糖藥13特點(diǎn):不降正常人血糖;降血糖作用不依賴于胰島功能。2、二甲雙胍可降低血中LDL和VLDL水平【臨床應(yīng)用】1、2型肥胖得輕、中度糖尿病2、與胰島素或其她口服降血糖藥合用于其她糖尿病人【不良反應(yīng)】1、胃腸反應(yīng):多見食欲下降、口苦、嘔吐、腹瀉等。降血糖藥142、低血糖:初期可出現(xiàn),后期少見(降糖作用隨血糖水平下降而逐漸減弱)3、乳酸血癥與酮血癥:與增加糖酵解有關(guān),二甲雙胍較少見。原有心、肝、腎疾病尤易發(fā)生?！境Ｓ盟幬铩慷纂p胍(metformin,甲福明)三、-葡萄糖苷酶抑制藥【藥理作用】

主降餐后血糖作用機(jī)制:在小腸刷狀緣競(jìng)爭(zhēng)性抑制

-葡萄糖苷酶→抑制糖類得分解吸收。Fig、降血糖藥15特點(diǎn):不引起低血糖【臨床應(yīng)用】

各型糖尿病【不良反應(yīng)】胃腸反應(yīng)(與糖類在腸道被細(xì)菌酵解產(chǎn)氣有關(guān)):腹脹、腹痛、腹瀉等?！境Ｓ盟幬铩堪⒖úㄌ?acarbose)、伏格列波糖(voglibose)四、胰島素增敏藥(Thiazolidone,噻唑烷酮類)【藥理作用】1、降低外周組織對(duì)胰島素得耐受性降血糖藥162、促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白合成→促進(jìn)葡萄糖入胞。3、抑制肝產(chǎn)生葡萄糖4、促進(jìn)和調(diào)節(jié)外周脂肪代謝作用機(jī)制:激活過氧化物酶增殖體-激活受體

(PPAR

)【臨床應(yīng)用】

與胰島素或其她口服降血糖藥合用于2型糖尿病。Fig、降血糖藥17【不良反應(yīng)】1、神經(jīng)系癥狀:嗜睡、肌肉及骨骼痛、頭痛等。2、消化系癥狀:3、其她:增加體重、水腫、血容量增加等。【常用藥物】羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)Summary1、抗甲狀腺藥硫脲類;碘及碘化物;放射性碘;

-R阻斷藥2、甲亢得治療與選藥3、降血糖藥胰島素口服降血糖藥:磺酰脲類;雙胍類;

-葡萄糖苷酶抑制藥;胰島素增敏藥等4、三類主要降血糖藥比較Tab、Tab、Questions1、為什么搶救甲亢危象時(shí)常需同時(shí)合用大劑量碘劑、硫脲類藥物和-R阻斷藥？2、硫脲類藥物最重要得不良反應(yīng)就是什么?3、治療胰島功能完全喪失得2型糖尿病人宜用哪些藥物?ToprepareLessons

forNextClassChapter30IntroductionforchemotherapeuticdrugsChapter35ArtificialsyntheticantibacterialagentsI0下丘腦TRH垂體前葉TSH促碘攝取促T3、T4合成與釋放促腺體增生I-I-過氧化酶MITDIT過氧化酶T3T4球蛋白大劑量碘劑硫脲類酪氨酸T3T4脫碘酶-R阻斷藥丙硫氧嘧啶Back水解酶甲狀腺激素作用機(jī)理1、基因機(jī)制:

TH+TH-R核→調(diào)控基因表達(dá)→多種酶及細(xì)胞活性增強(qiáng)2、非基因機(jī)制:1)與膜受體結(jié)合→促進(jìn)葡萄糖及氨基酸入胞2)與線粒體受體結(jié)合→促進(jìn)能量代謝3)T3可直接激活Na+-K+-ATPase→促進(jìn)Na+、K+轉(zhuǎn)運(yùn)及氧得利用。說明:①TH-R存在于:胞膜、線粒體、胞核。②T3對(duì)核受體得親和力>>T4Back甲狀腺功能減退替代治療1、呆小病:*盡早診治*終身治療2、黏液性水腫3、單純性甲狀腺腫:*預(yù)防為主*補(bǔ)充治療Back血液中碘化物碘泵甲狀腺細(xì)胞

過氧化物酶活性碘TG上得酪氨酸殘基MITDIT

過氧化物酶DITT3T4濾泡腔膠質(zhì)

蛋白水解酶血液T3T4硫脲類T4外周組織脫碘酶需待已合成T4及T3耗竭后才生效－2～3周癥狀緩解,1～3月基礎(chǔ)代謝率恢復(fù)正常迅速降低血清T3水平——緩解甲狀腺危象Back甲亢得治療與選藥治療方法選藥內(nèi)科治療危象搶救術(shù)前準(zhǔn)備放射治療硫脲類+

受體阻斷藥大量碘劑+硫脲類+受體阻斷藥硫脲類+受體阻斷藥+大量碘劑(術(shù)前半月)131IBack抗甲狀腺藥得應(yīng)用表2硫脲類＋＋＋＋

無機(jī)碘－＋＋＋＋放射性碘破壞甲狀腺及攝碘功能測(cè)定受體阻斷藥＋＋＋內(nèi)科治療術(shù)前準(zhǔn)備甲亢危象

甲狀腺功能低下得臨床表現(xiàn)Back甲亢表現(xiàn)Back血糖得調(diào)節(jié)

食物中得糖甘油、氨基酸

血糖糖異生糖原胰島素腎上腺素、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素入胞,氧化、酵解合成分解Back胰島素作用機(jī)理示意圖

胰島素

+胰島素受體催化蛋白磷酸化連鎖反應(yīng)降低血糖★胰島素受體為一種具有酪氨酸激酶活性的受體胞膜葡萄糖載體蛋白數(shù)量增加促基因表達(dá)，DNA、RNA合成增加胞膜對(duì)葡萄糖的通透性增加與降低血糖有關(guān)的酶數(shù)量增加與降血糖有關(guān)的酶活性增加Back胰島素增敏藥得作用機(jī)理激活胞核內(nèi)過氧化物酶增殖體受體

(PPAR)脂肪細(xì)胞分化產(chǎn)生大量小脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞總量增加對(duì)胰島素敏感性增加增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞或胰島素受體數(shù)量阻止或逆轉(zhuǎn)胰高血糖素作用胰島素作用增強(qiáng)降低脂肪細(xì)胞瘦素及TNF-