他汀類藥物的臨床藥學與匹伐他汀(力清之R)的臨床地位(-30)

1、他汀類藥物的臨床藥學與 匹伐他?。η逯┑呐R床地位,黃仲義 上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學與臨床藥理科,Source: American Society of Health Systems Pharmacists: Patient Concerns National Survey Research Report, 1999.,N=1008,表示關(guān)心,初級保健中患者最關(guān)心的問題,一個在繁忙的臨床工作中經(jīng)常被忽視的問題！,3,危及生命的藥物相互作用,伊曲康唑+特非那定 卡馬西平+地爾硫卓 克拉霉素+麥角胺 環(huán)磷酰胺+吲哚美辛 依那普利+別嘌呤醇 洛伐他丁+吉非貝齊 氨甲喋呤+萘普生 對乙酰胺基芬+

2、華法林 胺碘酮+地高辛 卡馬西平+紅霉素 西咪替丁+美散酮 環(huán)丙沙星+茶堿 雷尼替丁+麻醉椒(Kava) 環(huán)孢素+地爾硫卓 地高辛+阿普唑侖 地高辛+紅霉素,地高辛+伊曲康唑 地高辛+喹尼丁 布洛芬+鋰鹽 氨甲喋呤+復方新諾明 美托洛爾+氟西汀 咪達唑侖+舒芬太尼 硝苯地平+鎂 諾氟沙星+茶堿 苯妥英+胺碘酮 苯妥英+氯霉素 苯妥英+西咪替丁 普萘洛爾+氟西汀 羅紅霉素+地高辛 索他洛爾+地爾硫卓 鏈霉素+泮庫溴銨 布洛芬+芬太尼,*,*,因藥物相互作用而撤市或限制使用的藥物,特非那丁 Terfenadine 1998 米拉地爾 Mibefradil 1998 阿斯咪唑 Astemizole

3、（息斯敏） 1999 格帕沙星 Grepafloxacin 1999 西沙比利 Cisapride （普瑞博思） 2000 曲格列酮 Troglitazone 2000 西立伐他汀 Cerivastatin（拜斯亭） 2001,合并多種心血管用藥日漸增多,急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI 、阿司匹林、受體阻滯劑和降脂藥情況的10年變遷,Spencer et al, American Heart Journal 2005,150(4):838-842,70%以上的病人同時合用兩種以上的藥物,0,25,50,75,100,2,4,8,正在應用藥物數(shù),發(fā)生相互作用比例(%),18%,50%,9

4、0%,Williams et al. Ir J Med Sci. 1999. Weideman et al. Hosp Pharm. 1998;33:835-840.,藥物間相互作用的預測因素 年齡 在75歲以上患者中， 有47%同時應用 5種藥物 疾病的嚴重性 慢性病,聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物間相互作用的機率,7,藥物相互作用的機理性分類,藥物互相作用,藥代動力學 （pharmacokinetics）,藥效學 （pharmacodynamics）,在吸收，分布，代謝，排泄中，藥物濃度的變化,藥效學的拮抗和協(xié)同 增強或減弱作用,藥效學35%,細胞色素P450（CYP）96%,抑制70%,其他4%,其他

5、7%,N,O,H,H,O,C,O,2,N,a,O,F,O,H,H,O,C,O,2,N,a,H,O,O,O,O,O,H,O,O,O,N,O,H,H,O,C,O,2,N,a,F,N,O,H,H,O,C,O,2,-,H,N,O,F,2,C,a,2,+,N,O,H,H,O,C,O,2,-,F,2,C,a,2,+,普伐他汀 pravastatin,辛伐他汀 simvastatin,氟伐他汀 fluvastatin,西立伐他汀 cerivastatin,阿托伐他汀 atorvastatin,匹伐他汀pitavastatin,瑞舒伐他汀 rosuvastatin,N,N,N,S,O,O,O,H,H,O,C,

6、O,2,-,F,2,C,a,2,+,他汀類的結(jié)構(gòu),日本：半合成,美國：半合成,美國：全合成,美國：全合成,日本：全合成 （2003年上市）,日本：全合成 （2002年上市）,德國：撤出市場,他汀類的藥代動力學比較,Medical Consultation 43(9):1015,*：用首過代謝模型的推斷值,他汀類藥物藥動學數(shù)據(jù),10,匹伐他汀的代謝途徑,M-2（脫氫內(nèi)酯）,力清之 匹伐他汀,內(nèi)酯 （主要代謝物） 無藥理學活性,M-9 （丙酸衍生物）,（共軛體）,M-13（8-OH）,CYP2C9,UGT*,F,COOH,OH,OH,N,HO,OH,F,N,O,O,*UGT:UDP(Uridine

7、 diphosphate) glucuronosyl transferase,11,匹伐他汀的體內(nèi)動態(tài)（略圖）,十二指腸,主要 糞便排泄,口服,匹伐他汀,膽汁 排泄,再吸收,肝臟,組織,腎臟,吸收良好,極少受 代謝作用,長血漿半衰期,尿排泄量很少,對肝臟具有高度選擇性的分布,反復腸肝循環(huán),肝攝取匹伐他汀90%以上是經(jīng)過一種特異性分布于肝細胞基底膜上的轉(zhuǎn)運蛋白有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1 ( SLCO1B1)轉(zhuǎn)運的,在藥物代謝中起重要作用的CYP,CYP3A4亞族，參與全部藥物的50%以上的代謝 CYP2D6約為30% CYP2C9約占10% CYP1A2約占4% CYP2A6和CYP2C19分別占

8、2%,根據(jù)藥物的代謝途徑 選擇藥物相互作用小的他汀類,CYP3A,CYP2C9,硫酸化為無活性產(chǎn)物 從腎排出,洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 體內(nèi)60%以上的藥物,氟伐他汀 匹伐他汀 僅2%,普伐他汀,活性或 非活性代謝產(chǎn)物通過膽汁 或尿液排出,瑞舒伐他汀,CYP2C8,P-糖蛋白水平相互作用,CYP 450 酶水平相互作用,98%原型腸道排出,各種他汀與其它藥物發(fā)生相互作用比例,Alexandra E. Ratz Bravo, et al Drug Safety 2005; 28 (3): 263-275,相互作用的發(fā)生率,超級他汀 全能冠軍,力清之的起始劑量僅為2mg 卓越的療

9、效+良好的安全性,16,對20,000例日本患者 大型前瞻性調(diào)查研究對于LIVALO的安全性和有效應 使用成績調(diào)查 ,LIVES Study,今回報告部分,PMS,long term special study,0,3m,1year,2year,方法,- 觀察口服藥物3月內(nèi)的情況作為上市后的再評價 -觀察口服藥物2年內(nèi)的情況作為長期專項研究,Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007,18,KOWA house data,50,MeanS.D.、（ ）：No. of patients,250,200,100,（mg/dL）,0,164.837.6 （12,401）,0,111

10、.430.9 （5,474）,111.030.2 （3,704）,111.929.6 （3,686）,110.828.7 （2,867）,12,28,52,104,150,p0.001,p0.001,p0.001,p0.001,t 檢驗 （vs. 治療前）,-29.126.9 （2,424）,-28.225.0 （3,213）,-29.224.3 （3,237）,-29.424.9 （4,927）,% 變化,(wks),LDL-C值的變化,19,*: p0.001 （vs. 治療前）,MeanS.D. mg/dL,Jpn Pharmacol Ther 36（8）：709, 2008,One-

11、sample t-檢驗,HDL-C 和TG值的變化,(mg/dL),+19.9%*,40,38,36,0,34,41.8,35.0,42,治療前,治療后,HDL-C,Baseline 150mg/dL,248.2,181.0,他汀藥物在日本參加參與研究的患者的數(shù)量 - PMS in Japan -,No. of Patients investigated,普伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀1),瑞蘇伐他汀2),匹伐他汀3),25,000,20,000,15,000,10,000,5,000,0,Date form IF of each statin,9,443,8,123,4,881,4

12、,805,8,795,19,921,1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007,各種他汀的不良反應發(fā)生率,15,10,5,0,6.1,12.0,11.1,匹伐他汀3),阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,發(fā)生率（）,576 4,805,978 8,795,1,206 19,921,0.3,0.2,0.1,0,0.03,0.17,0.34,匹伐他汀3),阿托伐他汀1）,瑞舒伐他汀2）,發(fā)生率（）,0.4,8 4,805,30 8,795,6 19,921,不良反應（累計）,不良

13、反應（重癥病例）,1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007,乳酸脫氫 酶増加,肌紅素 増加,2,0.5,0,1.5,1,ALP増加,ALT増加,AST増加,-GTP増加,1.04,0.41,0.18,0.67,0.19,0.09,0.15,0.18,0.05,1.83,0.69,0.90,1.14,0.53,0.71,1.94,0.59,0.52,阿托伐他汀1） 瑞舒伐他汀2） 匹伐他汀3）:LIVES Study,不良反應發(fā)生率（）,與肝病相關(guān)的不良反應發(fā)生率

14、,1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007,與糖代謝相關(guān)的不良反應發(fā)生率,0.4,0.1,0,0.3,0.2,阿托伐他汀1),瑞舒伐他汀2),匹伐他汀3),Glucose increased,HbA1c increased,觀查例數(shù),4,805,8,795,19,921,0.37,0.01,0.01,0.01,0.02,0.25,(%),1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Ph

15、armacol Ther 35: 9, 2007,他汀用于糖尿病患者的注意事項,普伐他汀,商品名,阿托伐他汀,.,.,沒有記載,沒有記載,氟伐他汀,.,辛伐他汀,力清之,HbA1C升高（）,血糖值升高（）,.,.,.,高血糖、 糖尿病,慎重給藥,不良反應,重度不良反應,使用注意,各社最新添付文書承認時,瑞舒伐他汀,0,0.1,0.2,0.3,0.05,0.12,0.39,不良反應發(fā)生率（）,0.4,匹伐他汀3）,19,921 9,阿托伐他汀1）,4,805 6,瑞舒伐他汀2）,8,795 34,調(diào)查病例數(shù) 不良反應發(fā)生病例,腎臟及尿路疾病不良反應發(fā)生率,1) Prog Med 25: 131,

16、 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,匹伐他汀,6 4,805,34 8,795,9 19,921,（0.05%）,（0.12%）,（0.39%）,腎臟及尿路疾病不良反應發(fā)生明細,1) Prog Med 25: 131, 2005, 2) Prog Med 27: 1159, 2007, 3)Jpn Pharmacol Ther 35: 9, 2007,Topol EJ ，2004 新英格蘭醫(yī)學雜志述評： In the management of atherosclerot

17、ic vascular disease, statin drugs have already surpassed all other classes of medicines in reducing the incidence of the major adverse outcomes of death, heart attack, and stroke. 在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中風的療效已超越所有其他類的藥物。,美國心臟病學雜志主編Roberts教授 對他汀類藥物評價： “他汀是一類神奇的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應用這類藥物”。,國際心血管專家如何評價？ 他汀在動脈粥樣硬化治療中的價值,各種他汀藥物的定位,強,弱,Pitavastatin 力清之 （匹伐他?。?CYP極少代謝型,Pravastat