安全合理使用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥.ppt

1、安全合理使用非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥,疼痛認(rèn)識過程,公元前300年，埃及、印度等國認(rèn)為疼痛是 “魔鬼”是“懲罰” 古希臘時代，疼痛是與愉快相反的一種情緒 反應(yīng)。 19世紀(jì)，感覺神經(jīng)心理學(xué)-疼痛與感覺有關(guān) 20世紀(jì)，疼痛由感覺與情緒組成,疼痛的定義,疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實(shí)質(zhì)上的或潛在的組織損傷 疼痛是一種主觀感覺，并非簡單的生理應(yīng)答 國際疼痛協(xié)會 1980年,摘自：International Association for the study of pain,疼痛列入第五大生命指征,2002年第十屆國際疼痛大會上達(dá)成如下共識： 正常人誕生時應(yīng)為無痛狀態(tài)，但是必須有痛覺，因此，有痛

2、覺而又無疼痛被視為五大生命指征之一。即： 呼吸 血壓 脈搏 體溫 無痛狀態(tài),疼痛的生物學(xué)意義,有利的一面，起警示作用。 疼痛是機(jī)體對周圍環(huán)境的保護(hù)性反應(yīng)、 防御性保護(hù)反射 不利的一面，加重病情的發(fā)展 劇烈疼痛可引起一系列機(jī)體功能紊亂 持續(xù)性疼痛可導(dǎo)致情緒異常 成為致病、致殘、致死原因,疼痛的影響,生理層面: 活動能力喪失 疲勞 體重改變 社會層面: 喪失工作和生活能力 需要依靠社會醫(yī)療福利,情緒: 恐懼，焦慮 憤怒 憂郁，悲傷，自卑感 心理： 喪失信心,疼痛性疾病,骨骼及關(guān)節(jié)疾病 以關(guān)節(jié)疼痛最常見 類風(fēng)濕、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)等 個體化治療 鎮(zhèn)痛治為重要組成部分,理想鎮(zhèn)痛藥的特征,鎮(zhèn)痛

3、起效快 適合各種不同程度的鎮(zhèn)痛 持續(xù)時間長 毒性低,無潛在濫用的可能 依賴性低，不成癮 無遠(yuǎn)期毒性副作用 出現(xiàn)的副作用可耐受 便于檢測,世界衛(wèi)生組織三階梯止痛方案,兩大類鎮(zhèn)痛藥物比較,NSAIDs 傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥 外周鎮(zhèn)痛劑 輕、中度緩解鎮(zhèn)痛 起效快、持續(xù)長 口服 胃、腎、心副作用 無成癮、無依賴,阿片類藥物 中樞鎮(zhèn)痛劑 中、重度鎮(zhèn)痛 起效快、持續(xù)短 肌注/外用、口服 麻醉用藥 依賴性、耐藥性、 濫用、成癮性,非甾體類抗炎藥,非甾體類抗炎藥 (non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs) 定義 是指一大類不含類固醇甾體結(jié)構(gòu)而 具有抗炎、止痛和解熱作用的

4、藥物。,非甾體抗炎藥的發(fā)展歷程,1897年首次合成乙酰水楊酸，1899年注冊商品名為“阿司匹林” 1949年，苯保泰松上市，用于抗炎鎮(zhèn)痛，第一次將它定義為非甾類抗炎藥，以區(qū)別甾類激素。 1965年，吲哚美辛上市 60年代后，吡洛昔康、布洛芬、雙氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不斷上市 已有百余種上千品牌上市,非甾體抗炎藥使用概況,生產(chǎn)量位于抗感染藥后居第二位 全球每天有3500萬人使用NSAIDs 使用NSAIDs的人群約2025%出現(xiàn)副作用 美國每年有20萬例由于NSAIDs引起并發(fā)癥，死亡率10% 國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟亞太地區(qū)的報(bào)告指出,藥物不良反應(yīng)的25%是由NSAIDs引起

5、,NSAIDs藥理作用機(jī)制 NSAIDsCOX理論的最初認(rèn)識 花生四烯酸代謝,細(xì)胞膜磷脂 磷酯酶A2 花生四烯酸 環(huán)氧合酶(COX) 抑制 NSAID COX-1 產(chǎn)生-前列腺素-COX-2產(chǎn)生 ,胃黏膜 小腸 腎 血小板,炎癥部位 巨噬細(xì)胞 滑膜 內(nèi)皮,常用非甾體抗炎藥,吡唑酮類 安近、保泰松,其 他,尼美舒利,20世紀(jì)90年代初認(rèn)識,COX-1 生理性酶 表達(dá)： 胃腸 腎臟 血小板 功能： 維持胃腸粘膜完整性 調(diào)節(jié)腎血流 調(diào)節(jié)血小板功能,COX-2 病理性酶 表達(dá)： 巨噬 纖維母 軟骨 表皮和內(nèi)皮細(xì)胞 腸癌細(xì)胞 基礎(chǔ)狀態(tài)低 細(xì)胞因子或內(nèi)毒素刺激十幾倍增長,COX-1與COX-2認(rèn)識進(jìn)展,C

6、OX-1 除了生理功能 還參與炎癥反應(yīng) 在腎臟分布在集合管、Henle袢、部分腎血管,COX-2 在胃腸、腎、心、肺、腦及生系等器官有表達(dá) 參與組織復(fù)修，維持器官生理功能 在腎臟分布在腎血管、髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞和致密斑 調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡 保護(hù)腎小球功能 參與腎臟發(fā)育,非甾體抗炎藥的分類,COX非特異性抑制劑：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑量阿司匹林、尼美舒利等； COX-2傾向性抑制劑：吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康、依托度酸 COX-2特異性抑制劑：依托考昔、塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等 COX-1特異性抑制劑：小劑量阿司匹林；,NSAIDs的臨床應(yīng)用,止痛 解熱 軟組織疾病和運(yùn)動性損傷

7、 炎性疾病 風(fēng)濕性疾病 心血管疾病 腫瘤的預(yù)防,NSAIDs不良反應(yīng)國內(nèi)43年文獻(xiàn)分析,1960 - 2002 年國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)病例報(bào)道497篇 參照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心評判不良反應(yīng)的指導(dǎo)原則進(jìn)行篩選 不良反應(yīng)大多在用藥3個月內(nèi)發(fā)生 不良反應(yīng)以胃腸道損害最多,占57. 8 % ,其次為皮膚及附件、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)預(yù)后大多較好,98. 3 %(2048/ 2083) 的患者可痊愈或好轉(zhuǎn),只有少部分患者留有后遺癥或死亡,一、胃腸道不良反應(yīng),胃腸道損害的主要癥狀 消化不良 上腹疼痛 惡心 食欲減退 胃腸道損害的主要病理改變 粘膜炎癥或糜爛（短期服用

8、）粘膜下出血 潰瘍（長期服用）,胃腸道不良反應(yīng),據(jù)美國的一份醫(yī)學(xué)周刊報(bào)道 -NSAIDs的消化道潰瘍發(fā)生率約15% 30% -每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約107 000人 -其中死亡16 000人 亞太地區(qū)14個國家1826例患者的內(nèi)鏡檢查中證實(shí)NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向 -長期使用NSAIDs約有37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損 -同時有24%的患者有明顯的潰瘍,胃腸道不良反應(yīng),服用NSAIDs者出現(xiàn)胃腸道癥狀和粘膜病變的比例與未服用者比較 胃和十二指腸潰瘍的發(fā)生率是未服用者的5-15倍1,2 嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)是未服用者的4倍3 服用1種以上NSAID

9、s者上消化道出血的相對危險(xiǎn)性比單用1種NSAIDs者大2倍 有消化性潰瘍史患者上消化道出血危險(xiǎn)性為無潰瘍史者的 13. 5倍,不同的NSAIDs對胃腸道的危險(xiǎn),Henry等對12種NSAIDs綜合分析(meta analysis) ，不同的NSAIDs對胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性有很大的差別。在常規(guī)劑量下,對胃腸道相對危險(xiǎn)性系數(shù) 布洛芬 1. 0 萘普生 7. 0 雙氯芬酸 2. 3 吲哚美辛 8. 0 雙氯尼酸 3. 5 吡羅昔康 9. 0 芬布芬 3. 5 酮洛芬 10. 3 阿司匹林 4. 8 托美汀 11. 0 舒林酸 6. 0 阿扎丙宗 11. 7,中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志2006,12(4),2

10、41243,NSAIDs的不良反應(yīng)與多種因素有關(guān),與藥品品種有關(guān)：大眾健康組織(HRG)也曾比較了9種NSAIDs的胃腸道不良反應(yīng),其中以吡羅昔康胃腸損害最嚴(yán)重。 自1982年吡羅昔康上市至1994年7月已有 299 例死亡 其中50% 死于嚴(yán)重潰瘍、出血或穿孔等胃腸道并發(fā)癥 NSAIDs對消化道的損害隨著年齡的增長而增加,其上消化道出血的相對危險(xiǎn)性 - 2049歲 1.0 - 5059歲 1.6 - 6069歲 3.1 - 7079歲 5.6,中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志2006,12(4),241243,胃腸道出血所致死亡1/3與服用NSAIDs相關(guān),西班牙26所醫(yī)院2001年資料，8010例嚴(yán)重胃腸

11、道事件，死亡率為5.7% 盡管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分別為：5.7%和5.3%（下消化道損傷更加隱匿、危害更大） 由NSAID引起的死亡率占總體：36.3%,其中90%為60歲以上的老年人 在西班牙2001年由NSAID引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)比AIDS所致死亡人數(shù)高50%,NSAIDs對小腸的損傷,傳統(tǒng)NSAIDs對胃部的損傷要明顯大于對小腸的損傷 傳統(tǒng)NSAIDs通常會引起小腸狹窄 停藥后，引起的小腸損傷即消失 小腸潰瘍較胃潰瘍更常見,NSAIDs腸病并發(fā)癥,NSAID腸?。?0% 70%有小腸出血 70%有蛋白流失腸病 偶見 -狹窄,臨床結(jié)果 貧 血 癥 低

12、蛋白血癥 手 術(shù),NSAIDs引起胃腸道損害的機(jī)制,花生四烯酸 傳統(tǒng)的NSAIDs 環(huán)氧化酶,X,抗炎 鎮(zhèn)痛 胃腸道損害 腎毒性,前列腺素,維護(hù)腎及 血小板功能,保護(hù)胃、 十二指腸粘膜,炎癥、疼痛,減輕NSAIDs胃腸道損害的措施,正確診斷、嚴(yán)格掌握NSAIDs的適應(yīng)癥和禁忌癥 需長期治療的，不宜使用復(fù)方制劑、宜選單一成分 改進(jìn)服藥方法 與食物同時或餐后服用 與水同時服用 直位服用 一旦發(fā)現(xiàn)NSAIDs致胃腸道潰瘍出血及時停藥,減輕NSAIDs胃腸道損害的措施,減少誘發(fā)胃腸道損害的因素，如酒、煙、含咖啡因的飲料、酸性飲料等 預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) Hp(+)者應(yīng)采取清除Hp的治療 長期服用NSAIDs應(yīng)

13、采取預(yù)防性治療,減輕NSAIDs胃腸道損害的措施,加用胃黏膜保護(hù)劑以減少NSAIDs 對胃腸道損害 質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑40mg/qd共8wk ,可使服用NSAID引起胃腸道潰瘍的愈合率達(dá)95% H2 受體拮抗劑雷尼替丁150mg ,bid,其愈合率達(dá)53% 米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保護(hù)作用，能減少NSAIDs對十二指腸的損害 使用米索前列醇和雙氯芬酸的復(fù)方制劑,可明顯降低雙氯芬酸的胃腸道毒副作用。,減輕NSAIDs胃腸道損害的措施,合理選用不良反應(yīng)小的品種和劑型 布洛芬對上消化道的相對危險(xiǎn)性比其他NSAID 低 50 % , 吡羅昔康比其他NSAID 高50 % 。 腸溶性阿司匹林比

14、普通的阿司匹林胃腸副作用小 應(yīng)用副作用小的前體藥物如洛索洛芬（吸收后轉(zhuǎn)化成反式羥基）、吡羅昔康的前藥安吡昔康等。 對乙酰氨基酚對骨關(guān)節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效,減輕NSAIDs胃腸道損害的措施,選用特異性COX-2抑制劑，如依托考昔、帕瑞昔布、塞來昔布- 選用選擇性（傾向性）COX-2抑制劑，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮 選用一氧化氮釋放型NSAIDs 選用非NSAIDs類止痛藥,減少老年人群的藥害,愛爾蘭藥物咨詢委員會與澳大利亞衛(wèi)生部建議: 骨關(guān)節(jié)炎宜首選撲熱息痛 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎使用NSAID時首選布洛芬 在無毒性的替代療法出現(xiàn)之前,NSAIDs僅在十分必要時才以最小有效量使用,并盡可能

15、以撲熱息痛(非酸類NSAIDs)代替酸類NSAIDs,二、NSAIDs的肝臟毒性,治療劑量下, NSAIDs能導(dǎo)致10%的患者出現(xiàn)輕度肝臟受損的生化異常 據(jù)統(tǒng)計(jì),在北歐國家NSAIDs所致的肝損害大約占全部藥物性肝臟損害病例的9%之多。 舒林酸 雙氯芬酸 保泰松發(fā)生率較高,大約為6%9%,且較嚴(yán)重1,NSAIDs的肝臟損害毒性反應(yīng),少數(shù)幾種NSAID類藥物：阿司匹林、撲熱息痛和貝諾酯,為內(nèi)在肝臟毒性藥物。 導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理為直接毒性(對組織結(jié)構(gòu)造成損傷而導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙) 或間接毒性(對細(xì)胞代謝造成障礙而導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)損傷)。 肝損害的特點(diǎn)是發(fā)生率高、與劑量有關(guān)、潛伏期較短(數(shù)天至數(shù)周)，而且

16、相對一致,其發(fā)生可以預(yù)測。,NSAIDs的肝臟損害-特異體質(zhì)反應(yīng),多數(shù)NSAID 類藥物導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理為特異體質(zhì)反應(yīng)。 導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理由于藥物引起的超敏反應(yīng)或個體對藥物的代謝異常所致 其特點(diǎn)是發(fā)生率低、與劑量無關(guān)、潛伏期較長(數(shù)周至數(shù)月) 而且不固定,其發(fā)生不可預(yù)測。,NSAID 導(dǎo)致的肝細(xì)胞變性壞死的臨床特征,絕大部分NSAID 導(dǎo)致急性肝損害。 以肝細(xì)胞變性壞死為主者,臨床上可能出現(xiàn)食欲減退、疲勞、惡心和不適等癥狀,嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸,其致死率達(dá)10 %以上。 過量撲熱息痛(1 次15 g 以上) 可引起大片肝壞死 導(dǎo)致肝昏迷、腹水、凝血機(jī)制障礙甚至死亡。,NSAID 導(dǎo)致肝細(xì)胞變性

17、壞死的生化特征,生化改變與急性病毒性肝炎相似： ALT 和AST 升高達(dá)到3 倍以內(nèi),但也可高達(dá)10 到100 倍以上, 膽紅素水平也有不同程度的升高, 血清堿性磷酸酶(AL P) 水平正常或輕度升高。,NSAID 導(dǎo)致膽管損害為主的臨床特征,黃疸和瘙癢癥 部分出現(xiàn)腹痛而酷似肝外膽管阻塞 雖可發(fā)生長時間的黃疸,但很少引起死亡。 渡過急性期的病人,一般可完全康復(fù)。,NSAID 導(dǎo)致膽管損害的生化特征,ALP的升高為正常的3到10倍 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶或5-核苷酸酶與ALP平行升高 血清膽紅素不同程度升高, ALT和AST正?；蜉p度升高。,超敏反應(yīng)所致的肝損害的臨床特征,肝臟組織活檢可發(fā)現(xiàn)肉芽腫樣炎癥

18、發(fā)熱 皮疹 嗜酸性粒細(xì)胞增多,NSAID導(dǎo)致藥物性肝病的診斷,符合下述第1條和第25條中的12條者可診斷為NSAID 導(dǎo)致的藥物性肝病: (1) 使用NSAID 后14 周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn) (2) 初發(fā)常見過敏癥狀 (3) 各種病毒肝炎血清標(biāo)志物均陰性,或病情變化不能 用原有的病毒性肝炎所解釋 (4) 停藥后肝損害的臨床和生化表現(xiàn)大多可以很快消失; (5) 再次使用相同藥物,又發(fā)生肝損害(一般不提倡這種“試驗(yàn)性治療）,常見NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害及其可能機(jī)理,藥名 肝損害類型發(fā)生機(jī)理 撲熱息痛 肝炎型內(nèi)在毒性 阿司匹林 肝炎型內(nèi)在毒性 貝諾酯 肝炎型內(nèi)在毒性,特異質(zhì)反應(yīng) 氯美辛 肝炎型特異

19、質(zhì)反應(yīng)(超敏) 二氯芬酸 肝炎型特異質(zhì)反應(yīng) 布洛芬 肝炎型特異質(zhì)反應(yīng) 酮洛芬 肝炎型特異質(zhì)反應(yīng) 酮洛酸 肝炎型特異質(zhì)反應(yīng),常見NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害及其可能機(jī)理,藥名 肝損害類型發(fā)生機(jī)理 吡羅昔康 肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)(代謝異常) 吲哚美辛 肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反應(yīng) 布他酮(保泰松) 肝炎型或瘀膽型特異質(zhì)反應(yīng)(超敏) 二氟尼柳 瘀膽型特異質(zhì)反應(yīng) 萘普生 瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反應(yīng) 舒林酸 瘀膽型或肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)(超敏) 尼美舒利 肝炎型特異質(zhì)反應(yīng)(代謝異常),NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害的治療,立即停用有關(guān)可疑藥物 一般基礎(chǔ)治療同其它急、慢性肝病： 靜脈點(diǎn)滴或口服腺苷蛋氨酸或還原型谷胱甘肽

20、促肝細(xì)胞生長素 甘草酸二胺 甲潑尼松龍沖擊療法或短期應(yīng)用強(qiáng)的松治療, 但其臨床療效和安全性尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。,NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害的治療,國外有報(bào)道認(rèn)為及早應(yīng)用(服藥后16h內(nèi)) N-乙酰半胱胺酸可降低撲熱息痛所致急性肝衰竭的病死率 對于膽汁淤積明顯者,可使用熊去氧膽酸(10mg/kg/d) 僅轉(zhuǎn)氨酶升高者聯(lián)苯雙酯效果好,三、NSAID的腎毒性,傳統(tǒng)抗炎藥的腎毒性發(fā)生率為3%5% 輕者停藥可恢復(fù)，少數(shù)患者可致死 NSAID所致腎毒性可見于腎功能正常者及高危人群,前列腺素與腎功能,PG對腎臟的作用： 維持腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和水及電解質(zhì)平衡 控制腎素釋放，腎素的主要功能為調(diào)節(jié)醛固酮產(chǎn)生、鉀排泄、血

21、壓和腎灌注 擴(kuò)張腎血管，一旦需要，隨即增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率 對腎COX-1的抑制 PG 的 腎保護(hù)作用,NSAIDs引起相關(guān)的腎病綜合征,美國 1/ 7的風(fēng)濕病患者接受NSAIDs治療 1/5的公民因?yàn)槠渌毙蕴弁词褂肗SAIDs 每年在間斷或長期使用NSAIDs的患者中，可能有50萬250萬發(fā)生腎病變 中國 缺這方面的系統(tǒng)資料,NSAIDs引起水和電解質(zhì)紊亂,一般發(fā)生在使用NSAIDs后一周內(nèi) 服NSAIDs者3%5%出現(xiàn)明顯的末梢水腫 吲哚美辛 保泰松易發(fā)生 典型的體重增加12KG 停藥后恢復(fù) 少數(shù)高危者高血鉀、低血鈉 糖尿病 合用-受體阻滯劑 血管緊張素 酶抑制劑者高鉀血癥可以十分

22、嚴(yán)重,NSAIDs引起急性腎功能衰竭,最常見的是非無尿性腎衰竭 多發(fā)生于用藥后幾天,也有始于首劑后幾小時 半衰期短的NSAIDs較半衰期長的發(fā)生快 接受NSAIDs治療的患者中,發(fā)生率為0. 5 % 1.0% Griffin(美)報(bào)告1799例年齡 65歲的急性腎衰患者中,18.1%與使用NSAIDs有關(guān),應(yīng)用NSAIDs引起急性腎功能衰竭,吲哚美辛引起急性腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)最高 萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬也有報(bào)道 幾乎所有的NSAIDs都能引起急性腎衰 損害如未及時引起注意，會迅速惡化，需透析治療 急性腎功能受損是可逆的，但仍有20%病例出現(xiàn)永久性腎臟損害,腎病綜合征,伴急性間質(zhì)性腎炎的腎病

23、綜合征患病率0.01%0.02% 可發(fā)生于用藥后的任何時期(數(shù)天數(shù)月) 婦女、老年人更易發(fā)生 非諾洛芬 芬布芬 發(fā)生率較高 蛋白尿常在停藥后幾周幾個月消失 經(jīng)驗(yàn)性推薦使用糖皮激素,但療效不肯定,NSAIDs引起腎乳頭壞死,NSAIDs所致的腎毒性中,腎乳頭壞死最少見,也最嚴(yán)重 急性患者見于原腎功能正常的脫水者服用超大劑量的NSAIDs 慢性患者見于同時使用23種常規(guī)劑量的止痛藥,每日數(shù)次,長達(dá)520年者 非那西丁曾引起本病而被淘汰，非諾洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保太松都有報(bào)道1,使用注意,已有腎病變、心衰、肝病、糖尿病、高血壓 服用利尿劑或 ACE抑制劑 老年患者 在接受非甾體抗炎藥治療時: 劑

24、量不宜太大,應(yīng)個體化 治療中應(yīng)密切監(jiān)測尿常規(guī)和腎功能指標(biāo),發(fā)現(xiàn)Ccr下降則立即停藥,四、 NSAID的心血管不良反應(yīng),高血壓 充血性心力衰竭 心肌梗死 卒中,NSAIDs對血壓的影響,NSAIDs的前列素抑制作用和抗利尿及收縮血管作用對血壓影響很大 Johnson和Pope的薈萃分析， NSAIDs的患者平均血壓上升5mmHg 吲哚美辛和萘普生能使平均動脈壓上升3.59mmHg 3.74mmHg 阿斯匹林可使收縮壓上升3.4mmHg 同時服用2種藥時上升6.1mmHg,NSAIDs與充血性心力衰竭,NSAIDs并不增加新發(fā)慢性充血性心力衰竭, 而和慢性充血性心力衰竭復(fù)發(fā)高度相關(guān) 慢性充血性心力

25、衰竭第一次發(fā)作后, 服用非甾體抗炎藥的患者心力衰竭復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)增加10 倍 危險(xiǎn)因素包括日劑量偏大和使用長半衰期的藥物,NSAIDs與心肌梗死和卒中,小劑量阿司匹林能預(yù)防和處理急性冠脈綜合征和卒中 選擇性COX-2抑制劑和心肌梗死危險(xiǎn)性增加相關(guān) 萬絡(luò)的胃腸道安全性研究(vioxx gastrointestinal outcomes research,VIGOR）：發(fā)現(xiàn)羅非昔布組的 心肌梗死發(fā)生率為0.4% ,而用萘普生作為對照組的心肌梗死發(fā)生率為0.1 % 歷時3年的羅非昔布預(yù)防腺癌性息肉(APPROVe)研究：羅非昔布組患者18個月后發(fā)生心腦血管事件的危險(xiǎn)為安慰劑組的兩倍。,FDA發(fā)布NSAI

26、Ds安全性聲明（2005年4月）,要求生產(chǎn)COX-2抑制劑及需處方NSAID的企業(yè)修改說明書，增加黑框警告：有增加心血管（CV）事件（心肌梗死、卒中、猝死）及胃腸道（GI）事件（潰瘍、出血、穿孔）的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)性； 加用藥指導(dǎo)，提醒使用時應(yīng)為最低有效劑量和短療程； 生產(chǎn)非處方NSAID的企業(yè)也需闡明其潛在的心血管和胃腸事件的可能風(fēng)險(xiǎn)，并提醒服用者遵照說明書上的用法、劑時和療程來使用； 要求Bextra（伐地昔布）撤出市場。,五、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和對血小板的影響,阿司匹林選擇性的將COX多酞鏈第529位-單絲氨酸殘基的羥基乙?；? 不可逆性地使該酶失活。 由于血小板無細(xì)胞核, 它們再不能形成

27、新的蛋白質(zhì), 因此阿司匹林對血小板的抑制作用將會在血小板的整個生命周期(大約710 d)持續(xù)存在。因此, 雖然阿司匹林的半衰期只有23小時, 但它的抗血小板作用能持續(xù)幾天。,阿司匹林選擇性的將COX多酞鏈第529位-單絲氨酸殘基的羥基乙?；? 不可逆性地使該酶失活。 由于血小板無細(xì)胞核, 它們再不能形成新的蛋白質(zhì), 因此阿司匹林對血小板的抑制作用將會在血小板的整個生命周期(大約710 d)持續(xù)存在。因此, 雖然阿司匹林的半衰期只有23小時, 但它的抗血小板作用能持續(xù)幾天。,風(fēng)險(xiǎn)因素: 1)患有血小板質(zhì)量-血管壁異常疾病(例如Vonwillebrands疾病)或骨髓增殖異常, 會加重NSAIDs

28、延長出血時間的作用; 2)酒精本身不能影響出血時間, 但能加重阿司匹林和NSAIDs引起出血時間延長的可能, 其機(jī)理未明。而在肝衰竭時引起的凝血障礙、脾亢進(jìn)或酒精對骨髓抑制引起的血小板減少, 以及門靜脈高壓引起局部出血時, 情況將更為復(fù)雜; 3)NSAIDs合并使用抗凝血藥時, 出血時間將延長, NSAIDs能加強(qiáng)口服抗凝藥(如華法令)的抗凝作用, 調(diào)查發(fā)現(xiàn)65歲以上、合并使用NSAIDs和華法令的患者潰瘍出血將增加13倍。,六、 其他系統(tǒng)的不良反應(yīng),(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng) 頭痛是常見的不良反應(yīng), 非諾洛芬和吡羅昔康的頭痛發(fā)生率最高, 而布洛芬、洛索洛芬和阿司匹林較低。 耳鳴在阿司匹林的

29、治療中, 隨劑量增大而明顯, 但在其他NSAIDs中罕見。 有少量報(bào)道布洛芬、萘普生、舒林酸和托美丁可引起化膿性腦膜炎和眼部反應(yīng), 如色盲和視幻覺。,(2)皮膚過敏反應(yīng) 最常見的皮膚過敏反應(yīng)是非滲出性的斑皮疹, 而且其發(fā)生率僅次于上消化道出血的不良反應(yīng), Stevens-Johnson綜合癥和多型性紅斑, 發(fā)生于服用阿司匹林、雙芬氯酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和舒林酸、洛索洛芬的患者。 酮洛芬、萘普生和吡羅昔康會引起光敏反應(yīng), 其機(jī)制未明。,七、有關(guān)不良反應(yīng)的藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,據(jù)估計(jì), 大約1%2%的歐洲和美國人群每天使用NSAIDs, 而一年中有7500萬美國人群服用NSAIDs。在所有的處方

30、中, NSAIDs占4%, 每年的費(fèi)用為20億美元。如果把非處方藥再統(tǒng)計(jì)在內(nèi), 總費(fèi)用將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過這個數(shù)字。 很多研究顯示, 長期服用NSAIDs給患者會帶來較大的毒性反應(yīng), 也使相應(yīng)的費(fèi)用成倍增加。在美國, 用于治療因NSAIDs引起的水、電介質(zhì)紊亂、急性腎衰和急性間質(zhì)性腎炎的治療費(fèi)用分別為1.75億美元、9.44億美元和0.9億美元。,因服用止痛藥物引起的腎病終末期在各國的數(shù)據(jù)不盡相同, 在比利時為3.6%, 在英國為0.07%0.41%, 在美國為0.23%10%。 美國聯(lián)邦政府相應(yīng)的治療費(fèi)用為2500萬美元, 該費(fèi)用占每年對終未期腎病患者總診療費(fèi)用(6億美元)的4%。 美國每年有200,

31、000例由于胃腸道出血住院, 其中50%與NSAIDs有關(guān), 總費(fèi)用在6億美元左右, 這一數(shù)字相對保守, 因?yàn)檫€未包括NSAIDs引起的消化不良病例及其損失的工作日的代價(jià)。,八、NSAIDs在妊娠期的安全性,NSAIDs可誘發(fā)妊娠期急性脂肪肝 阿司匹林產(chǎn)前5天內(nèi)使用,產(chǎn)婦與新生兒異常出血發(fā)生率提高 吲哚美辛可能會引起 胎兒一過性動脈導(dǎo)管收縮、短肢畸形與陰莖發(fā)育不全 羊水過少 新生兒腎功能衰竭,NSAIDs在妊娠期的安全性,布洛芬、保泰松曾有妊娠期服用引起先天性缺損的報(bào)道，但因果關(guān)系未定 洛索洛芬可延遲分娩、導(dǎo)致胎仔動脈導(dǎo)管狹窄，妊娠晚期婦女禁用。 萘普生可延長孕婦的產(chǎn)程，會導(dǎo)致子宮收縮、凝血功

32、能障礙、腎功能減退和血膽紅素過多，繼而引起新生兒缺氧和持續(xù)性肺動脈高壓,常用NSAIDs對孕婦危害性等級,九、NSAIDs在兒科的選用,阿司匹林 除退熱作用明顯,還有消炎作用。對某些發(fā)熱并兼有明顯炎癥的患者,如重癥上感,能使堵塞的咽鼓管再通或使吞咽通暢1 小兒APC曾經(jīng)是小兒退熱的首選,退熱效果顯著 阿司匹林的許多副作用,主要是嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)及發(fā)現(xiàn)水楊酸鹽類與瑞氏綜合征的發(fā)病率有關(guān)。近幾年基本停用 歐美國家規(guī)定兒童禁用或慎用阿司匹林,NSAIDs在兒科的選用,對乙酰氨基酚是目前世界上應(yīng)用最多的解熱鎮(zhèn)痛劑,其療效好,不良反應(yīng)小,耐受好,口服給藥吸收迅速完全。 WHO推薦：是目前2個月以上小兒首

33、選的解熱藥，尤其適合于哮喘、流感、水痘的發(fā)熱患兒。 美國90%的兒科醫(yī)生和藥師推薦兒科首選 國內(nèi)有不同意見，陳新謙、金有豫認(rèn)為3歲以下兒童及新生兒應(yīng)避免使用 有報(bào)道指出,新生兒應(yīng)用有使變性血紅蛋白水平增加的趨向,嬰幼兒及有肝、腎疾病的患兒過量服用可能引起中毒反應(yīng)。,NSAIDs在兒科的選用,布洛芬FDA 唯一推薦用于兒科臨床的非甾體抗炎藥。美國從1989 年允許將布洛芬作為6 個月內(nèi)小兒解熱藥應(yīng)用于臨床。 其口服吸收迅速,4590 min 達(dá)峰值,t1/2約為1. 9 h ,最大退熱時間為183 min ,對3 個月到12 歲的兒童有確切的退熱作用 比撲熱息痛作用更快,體溫下降更明顯和維持時間

34、更長,十、防止NSAIDs過量,NSAIDs許多成為OTC 含NSAIDs的復(fù)方制劑多 中成藥中有西藥成分存在 自選服用，容易產(chǎn)生重復(fù)用藥而致過量 應(yīng)對民眾加強(qiáng)用藥知識宣傳,表1 成人用對乙酰氨基酚制劑及含量,藥物商品名 對乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋 1 泰諾林對乙酰氨基酚片 325 2 泰諾林控釋片 650 3酚麻美敏(泰諾感冒) 片 325 4 必理通 500 5 雅斯達(dá) 500 6 撲熱息痛片 500 7 復(fù)方撲熱息痛片 126 8 麗珠感樂(特酚偽麻) 片 162.5 9 白加黑感冒(日、夜) 片 325 10 康利諾 500,藥物商品名 對乙酰氨基酚含量mg /片或丸或袋

35、11 幸福止痛素 500 12 幸福傷風(fēng)素 250 13 泰嚀片 500 14 一服寧 330 15 銀得菲 325 16 新速效感冒片(撲感靈) 250 17 圣濟(jì)感冒片 50 18 日夜百服寧(日、夜) 片500 19 加合百服寧 500 20 散利痛 250,表1 成人用對乙酰氨基酚制劑及含量,藥物商品名 對乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋 21 索密痛(去痛片) 150 22 天瑞特 500 23 泰康新片 500 24 可利達(dá) 500 25 代爾卡片 325 26 感康 250 27 百服寧薄膜衣片 500 28 感冒靈異形片 50 29 撲熱息痛泡騰片 50,藥物商品名 對乙酰

36、氨基酚含量 mg / 片或丸或袋 30 速效感冒膠囊 250 31力克舒膠囊 250 32雷蒙特膠囊 500 33 快克膠囊 250 34 傷風(fēng)素膠囊(菲迪樂) 200 35 可立克膠囊 250 36 服克顆粒劑 325 37 速效感冒顆粒 250 38 復(fù)方撲熱息痛注射液 200,表2 兒童用對乙酰氨基酚制劑及含量,藥物商品名 對乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋 藥物商品名 對乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋 1 幼兒泰諾口服滴劑 80mg/0.8mL 16 兒童泰諾退熱鎮(zhèn)痛膜片 160 mg/片 2 幼兒百服寧滴劑 80mg/0.8mL 17 喜舒敏薄膜衣片 100 mg/片 3

37、一滴清滴劑 100mg/mL 18 兒童幸福傷風(fēng)素片 125mg/片 4 兒童泰諾咳嗽糖漿 160mg/(5mL) 19 兒童百服寧咀嚼片 160 mg/片 5 兒童百服寧糖漿 50g/mL 20 兒童退熱片2延安萬象 120 mg/片 6 對乙酰氨基酚退熱糖漿24mg/mL 21 復(fù)方撲熱息痛散 162 mg/袋 7 瑞可糖漿 15mg/mL 22 小兒速效干糖漿 125 mg/g 8 安佳熱糖漿 50mg/mL 23 斯耐普2退熱止痛顆粒 160 mg/袋 9 祺爾百服寧口服液 160mg/(5mL) 24 利倍欣小兒克感敏顆粒 31.5 mg/袋 10 時美百服寧 80mg/(0.8mL

38、) 25 靜迪泡騰顆粒劑 100 mg/(2g) 11 兒童百服寧口服液 160mg/mL 26 靜迪泡騰顆粒劑 100mg/(2 g) 12 泰諾兒童感冒口服液160mg/(5mL) 27 好娃娃小兒新速效感冒顆粒 100mg 13 快安感冒液 15mg/mL 28 小兒撲熱息痛灌腸液 100 mg/mL 14 泰諾林退熱混懸液160mg/(5mL) 29 小兒退熱栓每枚 100 mg/mL,表3 中西藥復(fù)方制劑中對乙酰氨基酚含量,藥物商品名 對乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋 藥物商品名 對乙酰氨基酚含量 mg / 片或丸或袋 1 復(fù)方感冒靈膠囊 42 14 康必得片 100 2 復(fù)方

39、感冒靈顆粒 168 15 復(fù)方感冒寧片 50 3 速效感冒顆粒 250 16 感冒安片 65 4 速效感冒膠囊 250 17 感炎清片 100 5 治感佳片 50 18 撲感片 40 6 治感佳膠囊 100 19 貫防感冒片 42 7 感冒清片 12 20 臨江風(fēng)藥增效退熱片100 8 感冒清膠囊 24 21 感特靈膠囊 50 9 抗感靈片 71 22 999三九感冒靈膠囊200 10 精制銀翹解毒片 44 23 速感寧膠囊 100 11 維C銀翹片 105 24 感冒靈膠囊 100 12 銀菊清解片 50 25 腰息痛膠囊 100 13 感冒靈片 150 26 感冒清熱顆粒 100,中毒的臨床表現(xiàn),過量服用對乙酰氨基酚可很快出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃痛