非小細胞肺癌基礎知識診斷篇治療篇ppt課件

1、非小細胞肺癌基礎知識（診斷部分）,Derek Yan,2012年肺癌發(fā)病率,全球年估計值1 160萬新病例 （2008年數(shù)據(jù)） 美國年估計值2 226,160 新病例 約85%的肺癌是非小細胞肺癌（NSCLC）3 50%的非小細胞肺癌是在晚期診斷出的 （淋巴結受侵或轉移）4,1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90 2. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2012;62:1029 3. American Cancer Society, Cancer Facts 61:69-90 2. Siegel et al

2、., CA Cancer J Clin 2012;62:1029,肺癌居于致死癌癥首位,肺癌 結直腸癌 乳腺癌 前列腺癌,統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，肺癌的存活率因診斷癌癥的不同階段不同。 IIIB/IV期非小細胞肺癌 的5年存活率很低。 根據(jù)2001-2007年間對美國患者的統(tǒng)計，診斷為非小細胞肺癌晚期階段（已轉移的癌癥）的患者相對5年存活率為3.8%。,. Accessed Oct 4th, 2012,肺癌的死亡,所有階段 局部 區(qū)域 遠處 無分期,估計的全球新癌癥病例和死亡人數(shù)(GLOBOCAN),Jemal et al., CA Cancer J Clin

3、2011; 61:69-90,發(fā)達國家,全球,新病例,死亡人數(shù),肺癌的病因,空氣污染 油煙，汽車廢氣，工業(yè)廢氣等 職業(yè)致癌因子 石棉，無機砷，氡，鉻，煤煙 電離輻射 自然界，醫(yī)療儀器產(chǎn)生的射線 飲食與營養(yǎng) 維生素A，胡蘿卜素等抑制致癌物質攝入不足 遺傳因素 原癌基因突變，抑癌基因失活 其它因素 病毒感染，慢性肺部疾病如：肺結核,慢支炎等,美國人口肺癌發(fā)生率與吸煙率的關系：20年的間隔,肺的解剖結構大體結構,左肺2葉，右肺3葉,肺的解剖結構支氣管分級和淋巴結分組,Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260,肺癌的病理學分類大體類型,中央型，主支氣管或葉支

4、氣管，肺門處腫塊,周圍型，近周邊部，與支氣管關系不明顯,彌漫型，多個粟粒狀結節(jié)，較少見,小細胞肺癌(SCLC ) 約占肺癌的1/5，惡性度高 發(fā)病年齡較輕（4050歲） 多位于肺門附近的大支氣管 生長快，侵襲力強 轉移早 對放療和化療較敏感,非小細胞肺癌(NSCLC) 鱗狀細胞癌squamous 腺癌adeno（包括細支氣管肺泡癌BAC） 腺鱗癌 (腺癌混雜亞型) 大細胞肺癌large cell 依不同組織學類型，表現(xiàn)不同 對放化療敏感性較差,肺癌的組織學分型,小細胞肺癌 正常肺組織 肺腺癌 正常肺組織 肺鱗癌 大細胞肺癌,* 因為診斷標準的差異，總和不等于 100%。,Ginsberg RJ

5、, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui,30% 鱗狀細胞癌,18% 小細胞肺癌,40% 腺癌,15% 大細胞癌,肺癌的組織學分型,鱗癌 多發(fā)于大支氣管，中央型多見 發(fā)病年齡較大 根據(jù)分化程度可分為高、中、低分化 高分化者可見角化珠、細胞間橋等鱗狀上皮特征 預后差，化療較不敏感,腺癌 女性多見 多發(fā)生于較小支氣管上皮，周圍型多見 分化程度不等，分化最好的為細支氣管肺泡癌 歷史上術后療效較鱗癌差，目前隨著新化療藥物的出現(xiàn)，預后提高,大細胞癌：分化差的腺癌或鱗癌，惡性程度較高,肺癌

6、主要組織學類型的特征,2012,Unknown KRAS mutation EGFR mutation BRAF mutation ALK rearrangement MEK mutation PIK3CA mutation HER2 mutation ROS1 fusion RET translocation MET amplification,個體化治療是指以標準化的生物標記物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點的治療方法 。 非小細胞肺癌以前被認為是單一的疾病，目前研究其為一系列導致致癌作用的不同分子畸變形成的分散性惡性腫瘤。,Mok et al

7、., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611 Figures adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580and Heist and Engelman, Cancer Cell 2012; 21:448.e2,非小細胞肺癌的個體化治療:一種新思路,腺癌 鱗癌 大細胞癌,未知,傳統(tǒng)觀點,未知 KRAS突變 EGFR突變 BRAF突變 ALK重排 MEK突變 PIK3CA突變 HER2突變 ROS1融合 RET易位 MET擴增,早期肺癌癥狀隱匿，早期診斷困難，大部分患者發(fā)現(xiàn)時病

8、變已進展 臨床表現(xiàn)與部位、大小、 類型、發(fā)展階段、有無并發(fā)癥有關 肺癌四大癥狀： 原發(fā)腫瘤引起的癥狀 咳嗽，痰中帶血，胸痛，喘鳴，胸悶，氣急，體重下降，發(fā)熱等 腫瘤局部擴展引起的癥狀 呼吸困難，聲音嘶啞，吞咽困難，上腔靜脈綜合征，上腫疼痛等 癌腫遠處轉移引起的癥狀 頭痛、嘔吐、骨痛，病理性骨折，厭食、肝區(qū)疼痛等 肺外表現(xiàn) 激素、抗原、酶,肺癌的診斷：臨床表現(xiàn),影像學檢查 胸部X線檢查，胸部CT檢查； PET；磁共振（MRI），支氣管造影 組織細胞學檢查 痰脫落細胞檢查 胸腔積液者：胸水癌細胞，胸膜活檢 CT引導下細胞學檢查 組織活檢 經(jīng)氣管鏡肺活檢 CT導向下，行經(jīng)皮肺穿刺活檢 胸腔鏡，縱隔鏡

9、，開胸探查 頸部、鎖骨上、腋下淋巴結活檢,肺癌的診斷：客觀檢查,支氣管鏡 77:1949-1995.,肺癌的分期：臨床診斷時的肺癌分期,最重要的預后因素之一：體力狀態(tài)評分,活檢病理報告,25,非小細胞肺癌診斷標準樣式,右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） IV期 c右肺上葉腺癌T3N2M1（骨） IV期,26,p右肺上葉腺癌T2N1M0 IIb期,總結,非小細胞肺癌占肺癌患者的大部分，65%左右確診時已是晚期 中早期患者首選手術切除，但大部分患者均會復發(fā)，一旦復發(fā)即為晚期患者 個體化治療的前提是獲取NSCLC患者的腫瘤組織 小活檢：氣管鏡、肺穿刺（細胞學 NO） 大活檢：手術切除、鎖骨上淋巴結活檢,

10、非小細胞肺癌基礎知識（治療部分）,Derek Yan,肺癌是一種花費很高的疾病，不論是直接費用（比如治療和資源使用）還是間接費用（比如生產(chǎn)力的損失）。 住院治療是肺癌直接費用的主要原因。 早期治療失敗會造成治療費用的顯著增加。,肺癌每月平均總治療費用分布（美國）,Kutikova et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54,肺癌的經(jīng)濟負擔,門診化療9%,門診化驗2%,門診就診35%,住院49%,門診處方4%,急診就診1%,早期NSCLC 治愈為目標 防止復發(fā)/轉移 促進恢復 避免治療的長期不良健康影響 選擇獲益的患者,目標 通過治愈或延緩病變進展來延長生存期 緩解癥

11、狀 改善生活質量 最大限度地減少治療所帶來的不良反應,晚期NSCLC 提高生存為目標 緩解癥狀 預防并發(fā)癥 提高生活質量 延長生存期,治療目標,多學科綜合治療原則：根據(jù)病人的機體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢，有計劃地、合理地應用現(xiàn)有的治療手段，以期較大幅度提高治愈率。 規(guī)范化治療原則：由權威學術機構組織多學科專家顧問團經(jīng)討論，依據(jù)循證醫(yī)學的原則，結合臨床實踐和最新的臨床研究進展，對某種腫瘤的診斷和治療提出標準化診治策略和手段。 權威性：權威專家推薦，得到廣泛的認可和證實，能有效指導臨床實踐 實用性：符合臨床實踐的需要并具有可操作性 時效性：定期更新，根據(jù)最新的醫(yī)學科學發(fā)展和

12、研究進展不斷修改完善 適用性：臨床應用時應需要根據(jù)當?shù)貙嶋H情況進行討論修改 參考性：需要臨床醫(yī)生根據(jù)病人的實際情況進行綜合的判斷 個體化治療原則：腫瘤治療的發(fā)展方向。,治療原則,NSCLC多學科綜合治療中應用的標準治療方式主要包括：,治療方法,手術治療 放射治療 化學治療 生物靶向治療 支持治療,全肺切除術（20世紀4050年代） 1933年Graham施行全肺切除術治療肺癌，創(chuàng)立肺癌外科里程碑 肺葉切除術(60年代) 開始認識到全肺切除術并不是理想術式，肺葉切除術更為優(yōu)越 多種改進術式（70年代） 以最大限度切除肺癌和最大限度保留肺功能為指導思想，創(chuàng)立了各種支氣管、隆突切除成形術式 區(qū)域淋巴

13、結清掃（80年代） 完成了國際統(tǒng)一的肺癌胸腔淋巴結分區(qū)和分組的劃定 心血管外科技術（90年代） 用于局部晚期肺癌的擴大切除和心臟大血管的重建 21世紀：手術治療成為多學科綜合治療的有機組成部分,NSCLC的手術治療,并發(fā)癥減少,針對性提高,較敏感，作為綜合方法之一 不適宜手術或拒絕手術的各期NSCLC 早期NSCLC術后放療 晚期NSCLC局部姑息性放療 轉移灶的姑息性放療,放療的副作用 近期副作用： 放療部位的皮膚灼傷/潰瘍 脫發(fā) 疲勞 惡心、嘔吐 骨髓抑制 遠期副作用：第二原發(fā)瘤,放療的方式 傳統(tǒng)放療 三維適形放療（3DCRT） 調強放療（IMRT） 化放療 質子/重離子放療,NSCLC的

14、放射治療,化療的目的是根除腫瘤細胞 肺癌病人在診斷時大部分（2/3）超越了手術切除的范圍，1/2已經(jīng)有了臨床或潛在的播散，因此化療在NSCLC的治療中占有重要的地位,NSCLC的化學治療,NSCLC主要化療藥物,體力狀態(tài)可耐受的患者首選含鉑雙藥方案為標準化療方案 含鉑化療方案共46周期 不能耐受的患者可考慮不含鉑的聯(lián)合雙藥方案或單藥化療方案,NSCLC的化學治療,NSCLC的化放療,含鉑/不含鉑雙藥聯(lián)合同步或序貫放療用于早期或局部晚期NSCLC 同步化放療療效由于序貫，但副反應較大 化療藥物的放射增敏作用（5-Fu、鉑類、紫杉醇、吉西他濱）,各種抗癌藥共有的不良反應：出現(xiàn)較早，大多發(fā)生于增殖迅

15、速的組織 骨髓抑制 胃腸道反應 脫發(fā) 局部刺激 過敏反應,部分抗癌藥的特殊不良反應 神經(jīng)系統(tǒng)反應：MTX，Ara-C 呼吸系統(tǒng)反應：MTX 心臟反應：蒽環(huán)類 肝臟反應： Ara-C 泌尿系統(tǒng)反應：大劑量CTX 皮膚反應：CTX,化療的不良反應和優(yōu)化原則,化療的優(yōu)化原則： 劑量強度/時間強度 劑量提高: 治療間歇期不變，增加每次用藥劑量 用藥密度增加:每次用藥劑量不變而縮短用藥間歇時間 提高耐受性 運用耐受性好的藥物，以增加劑量強度 運用支持療法減少骨髓抑制等副作用,后期出現(xiàn)的不良反應 不育 第二原發(fā)腫瘤 白血?。狠飙h(huán)類,分子靶向治療的定義： 腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或

16、其他殺傷腫瘤細胞的活性物質選擇性地運送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。 NSCLC治療中的分子靶向治療藥物： 貝伐單抗 Bevacizumab/Avastin 西妥昔單抗 Cetuximab/Erbitux/愛必妥 吉非替尼 Gifitinib/Iressa/易瑞沙 厄洛替尼 Erlotinib/Tarceva/特羅凱,NSCLC的分子靶向治療,作用于受體細胞外區(qū)的單克隆抗體：愛比妥 作用于受體細胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI): 特羅凱、易瑞沙,特羅凱,易瑞沙,EGFR突變

17、狀態(tài)對EGFR-TKI的親和力的影響,EGFR突變狀態(tài)對EGFR-TKI療效的預測作用,NSCLC的分子靶向治療：靶向EGFR的分子靶向藥物,止痛藥：阿司匹林、醋氨酚、非甾體類抗炎藥（NSAIDs)、可的松、鴉片類、類固醇 止吐藥：滅吐靈、氟呱丁苯、氯丙嗪5HT3拮抗劑 針對骨轉移的治療：雙膦酸鹽 抗瀉藥：Lomotil, Imodium 抗抑郁藥/抗焦慮藥：Tricyclics 輸血/紅細胞生成素 醫(yī)學知識/心理咨詢 營養(yǎng)/惡液質：營養(yǎng)物質支持,NSCLC的支持治療和其他治療,準確的臨床分期是決定治療策略的前提關鍵：病史和體格檢查，實驗室檢查，縱隔鏡檢查、胸腔鏡檢查、術中冰凍檢查、術后病理報

18、告等。治療前、中、后動態(tài)評估。 早期NSCLC 局部晚期NSCLC 晚期NSCLC 每個病人的條件不同，可能會具有很多復雜因素，且會隨著治療和疾病的進展發(fā)生轉化，需要進行個體化、動態(tài)的治療策略分析,不同治療策略,NSCLC的治療策略,NSCLC的分期和治療與預后密切相關,早期NSCLC,I期,II期,手術治療為主，結合放療或輔助化療；若不能行手術則行根治性放療,術前新輔助化療地位尚有爭議,手術治療為主，結合放療和輔助化療；若不能行手術則行根治性放療,早期NSCLC治療策略,早期NSCLC治療策略,早期NSCLC治療策略,早期NSCLC治療策略,疾病復發(fā)限制了外科手術的治愈率 主要的復發(fā)方式為遠

19、處轉移 只有小部分患者為局部復發(fā) 影響生存的主要因素為隱藏的微小轉移灶的存在 PET在常規(guī)檢查認為可手術的患者中可發(fā)現(xiàn)1114存在遠處轉移 48的根治術后的I、II期患者，免疫組化技術發(fā)現(xiàn)骨髓內(nèi)存在微轉移灶，這部分患者的生存期下降 輔助治療的重要性,IALT: 關于早期NSCLC手術后輔助化療的期隨機對照臨床研究,早期NSCLC治療策略：輔助治療,已經(jīng)根治性手術切除并經(jīng)病理確認的I、II或III期NSCLC (n=1867),對照組（n=932）：不做化療,輔助化療組（n=935）：順鉑依托泊苷/長春瑞濱等輔助化療,后續(xù)治療,后續(xù)治療,主要研究終點：OS 次要研究終點：無病生存期、第二原發(fā)腫瘤

20、、安全性,總生存期 HR0.86 0.76-0.98, P0.03,無病生存期 HR0.83 0.74-0.94, P0.003,早期NSCLC輔助治療的IALT研究,早期手術患者大部分在5年之內(nèi)復發(fā),27%,42%,58%,83%,局部晚期NSCLC治療策略,局部晚期NSCLC的概念：伴有縱隔淋巴結轉移（N2）和鎖骨上淋巴結轉移（N3），侵犯肺尖部和縱隔重要結構（T4），但用現(xiàn)有的檢查方法未發(fā)現(xiàn)有遠處轉移的NSCLC 主要包括 IIIA 和 IIIB 期 從臨床角度，可分為“可切除”和“不可切除”兩大類,可切除的局部晚期NSCLC：,新輔助化療,手術,術后輔助化放療,不可切除的局部晚期NSC

21、LC：,約占 NSCLC的2030 傳統(tǒng)治療是局部放射治療 平均中位生存期 8-10月 平均3年生存率 10% 現(xiàn)行標準治療：化放療,晚期NSCLC治療策略,晚期NSCLC治療現(xiàn)狀： 以化療為基礎：含鉑雙藥標準方案 生物靶向治療嶄露頭角 預后較差 中位生存期810個月 1年生存率 3035 2年生存率 1015,一線治療 最為關鍵,二線治療,三線治療,進展,進展,晚期NSCLC治療策略,晚期NSCLC: 不能手術的 IV 期（TNM7版以前包括濕性 IIIB期） 根據(jù)患者體力狀態(tài)選擇治療方法 PS 0-2：化療分子靶向藥物 PS 3-4：最佳支持治療 多線治療的概念：針對未進行針對晚期NSCL

22、C的全身性治療而言,*Nonsquamous NSCLC,C = cisplatin; Cb = carboplatin D = docetaxel; G = gemcitabine P = paclitaxel,標準療法和不作分子選擇（1線）的治療進展緩慢,1. Lilenbaum et al., J Clin Oncol 2005; 23:190-196 2. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-98 3. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550,*非鱗狀非小細胞肺癌,C =

23、 順鉑; Cb = 卡鉑 D = 多西他賽; G = 吉西他濱 P = 紫杉醇,標準療法和不作分子選擇（2/3線）的治療取得中等客觀緩解率和總生存期的進展,1. Shepherd et al., J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103 2. Fossella et al., J Clin Oncol 2000; 18:2354-2362 3. Hanna et al., J Clin Oncol 2004; 22:1589-1597 4. Shepherd et al., New Engl J Med 2005; 353:123-132,診斷年份,5年總生存期 (%),

24、過去30年肺癌5年總生存期延長緩慢,, Accessed July 21, 2011,傳統(tǒng)的腫瘤治療模式,在不斷嘗試轉換治療手段的同時，疾病的嚴重程度也不斷加重,Deaths,傳統(tǒng)的化療療效已達到平臺,總體而言， 70%-100%的患者化學治療無效,Lung Cancer Mutation Consortium (Adenocarcinomas)2,Alterations in targetable pathways (Squamous Cell Carcinoma; N=178)3,PI(3)K/RTK/RAS signalling 69% alte

25、red,EGFR,ERBB2,ERBB3,FGFR1,FGFR2,FGFR3,RASA1,NF1,NRAS,HRAS,KRAS,AKT3,AKT2,AKT1,STK11,AMPK,TSC1,TSC2,MTOR,PTEN,PIK3CA,BRAF,4%,3%,3%,1%,4%,11%,2%,3%,7%,2%,4%,9%,16%,15%,2%,1%,4%,16%,3%,3%,Cases (%),活化,滅活,50,50,0,Proliferation, cell survival, translation,Activation,Inhibition,某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該

26、異?；虻募せ睢?這種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。1 識別可用藥的致癌驅動因子創(chuàng)造了可使用高效治療性干預的可能性。 已經(jīng)有識別可能致癌驅動因子的初步結果2,3,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580; 2. Kris et al., ASCO 2011; Abs #7506 3. Cancer Genome Atlas Research Network, Nature 2012; 489:51925,非小細胞肺癌的致癌驅動因子,肺癌突變聯(lián)盟 （腺癌）2,靶向路徑 （鱗狀細胞癌；N=178）3,PI(3)K/RTK/RAS發(fā)出信號69%改變,增殖，

27、 細胞存活， 轉譯,活化 抑制,未檢測到突變,證實驅動基因的經(jīng)典流程,1. Soda M et al. Nature 2007;448:561567 2. Zhang et al. Mol Cancer 2010; 9:188,Inhibition of ALK leads to dramatic in-vivo tumor regression1 Other fusion partners for ALK have also been identified, including NPM, EML4, TPM3, ATIC, TFG, CARS, and CLTC2,3T3,Nude mice

28、,tumor/ injection0/80/80/88/80/88/82/2,VectorEML4ALK EML4ALKK589MNPMALKv-Ras,NPM = nucleophosmin,EGFR-突變型非小細胞肺癌中的酪氨酸激酶活性,Maemondo et al., New Engl J Med 2010; 362:23802388; Yang et al., J Clin Oncol 2012; 30 (suppl):Abstract LBA7500Mitsudmoi et al., Lancet Oncol 2010; 11:121128; Rosell at al., Lance

29、t Oncol 2012; 13:239246,100,80,60,40,20,0,0369121518212427,無進展生存期 (%),100,80,60,40,20,0,月,無進展生存期 (%),100,80,60,40,20,0,010203040,無進展比例 (%),100,80,60,40,20,0,0369121518212427,無進展生存期 (%),中位數(shù) (95% CI) 無進展生存期 吉非替尼(n=86)9.2 個月(8.013.0) 順鉑和(n=86)6.3 個月 多西他賽(5.87.8),吉非替尼 (n=114) 標準化療 (n=110),p0.001,p0.001,

30、厄洛替尼 (n=86) 化療 (n=87) HR 0.37 (95% CI 0.250.54),22%,47%,月,月,月,0369121518212427,根據(jù)研究者評估與基線相比靶病變的最佳百分變化,Camidge DR et al., Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019,*不包括重新影像檢查前早期死亡，不可測量的疾病、非靶病變或緩解情況不能確定的患者。5例最佳總體緩解為“不能確定”的患 者，獲得了不能評估的研究期間的掃描或者在獲得充分的掃描以評估緩解情況前中斷研究。3例患者在首次用藥后的42天內(nèi)死亡，2例患者僅有非靶病變。 利用Kaplan-Meier法進行初

31、步估計。范圍包括截尾值。,100,80,100,80,60,40,20,0,60,40,20,與基線相比下降或增加 (%),疾病進展 病情穩(wěn)定 部分緩解 完全緩解,N=133* 可評估患者,NCCN非小細胞肺癌指南 2013第二版,EGFR = 表皮生長因子受體； NOS = 未確定組織學類型； PS = 體能狀態(tài)評分 a參見病理評審原則（NSCL-A）。b.鱗狀細胞癌患者中，觀察到的突變發(fā)生率是2.7%，鱗狀細胞癌患者中真實突變發(fā)生率的置信度3.6%。EGFR突變的頻率不能證明需要對所有腫瘤標本進行常規(guī)檢測。Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;c

32、hapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4.e.世界范圍吉非替尼可用的地區(qū)，可用于替代厄洛替尼。f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529. 注釋：所有建議都是針對2A類，除非另行說明。

33、 臨床試驗：NCCN認為任何癌癥患者的最佳管理都是在臨床試驗中。特別鼓勵參加臨床試驗。 來源：NCCN. /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,THERAPY FOR RECURRENCE OR METASTASES,FIRST-LINE THERAPY,Establish histologic subtypea,Adenocarcinoma Large Cell NSCLC NOS,Squamous cell carcinoma,EGFR mutation testing not routinely recommendedb,EGFR mutation testinga (category 1) ALK testinga,EGFR mutation or ALK negative or unk