類風濕關節(jié)炎20年綜述及展望.ppt

1、類風濕關節(jié)炎20年綜述及展望,南方醫(yī)科大學附屬珠江醫(yī)院風濕免疫科 于清宏 2011.8.13, 200萬，美國。 2030, 20%, 700萬 OA。 65, x-ray OA。 45, 男性多于女性。,National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases,關節(jié)炎數(shù)據(jù),9,500 死亡 750,000 住院 800萬活動受限 3600萬急診 4900萬就醫(yī)診斷關節(jié)炎 510億美元醫(yī)療費 860億美元總損失,關節(jié)炎數(shù)據(jù),The Center of Disease Control reports,關節(jié)炎數(shù)據(jù),發(fā)

2、病機制研究深入,早期分類標準建立,靶標治療體系形成,療效評估系統(tǒng)完善,新型治療藥物疊出,肉眼所見RA增生滑膜,類風濕結節(jié),RA滑膜血管翳,RA滑膜血管翳,顯微鏡下滑膜組織,正?；?美國欣凱公司 愛若華病友會,血管翳,RA骨破壞的機制：破骨細胞的分化,纖維母細胞樣滑膜細胞,滑膜內(nèi)有大量OC形成,a Georg Schett Cells of the synovium in rheumatoid arthritis-Osteoclasts , Arthritis Research 64:587593.,在法國白色人種中，PADI4與RA的 發(fā)病無關,Migliorini等 法國,Ann Rheu

3、m Dis 2006;65(Suppl II):127,RA患者白細胞內(nèi)的PAD活性明顯高于健康對照組，并且與疾病活動性相關。,Cay 等 土耳其,Arthritis Rheum , 2004 , 50 (4) : 1117121.,PADI4與RA無關，其PADI4 單體型在健康人和RA 患者中分布并無不同。,Barton 等 英國,Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):90-6.,PADI4與RA的易感性相關。,Kang 等 韓國,Am. J. Hum. Genet. 7:10441060, 2005,PADI4是RA的易感基因。,Robert 等 美國,Mol

4、Med , 2004 , 82 (11) : 762767.,PADI4 主要的單體型分布與日本人的 相似，在健康白種人中有高度變異性。,Hoppe 等 德國,Nat Genet , 2003 , 34(4) : 395402.,PADI4與RA的易感性相關。,Suzuki等 日本,文獻,結論,研究者,PADI4與RA及對照組相關性的比較,0.00046,645,43.6,46.5,9.9,821,37.0,47.0,16.0,padi4-95,0.0000084,646,39.0,47.2,13.8,822,29.2,50.5,20.3,padi4-94,0.00046,655,37.5,4

5、6.9,15.6,823,29.3,50.5,20.2,padi4-92,P,No,22(%),12(%),11(%),No,22(%),12(%),11(%),SNP ID,Allele 1 versus allele2,Genotype of control,Genotype of case,Nat Genet , 2003 , 34(4) : 395402.,RA新的易感基因PTPN22,Genes Immun. 2005 Mar;6(2):129-33,PTPN22 R620W與RF陽性RA相關， 與HLA-DRB1 共同表位無相關性,Lee 等 美國,Rheumatology.200

6、6 Aug;45(8):1009-11.,PTPN22 1858T等位基因與RF陽性 的RA相關，與HLA-DRB1 共同表位 無相關性,Harrison 等 英國,Arthritis Res Ther. 2005 Dec 22;8(1):R19,PTPN22 1858T等位基因與RA相關， 并且與抗CCP抗體相關。,Rantapaa-Dahlqvist 瑞典,Am. J. Hum. Genet. 77:10441060, 2005,PTPN22是RA的易感基因，與抗CCP 抗體高度相關,Robert 等 美國,Arthritis Res Ther. 2005;7(6):R1200-7.,PT

7、PN22 620W與RF陽性RA相關,Dieude等 法國,Arthritis Res Ther. 2006;8(3):R75.,PTPN22 1858T等位基因與RA相關； 在男性患者中，該基因與HLA-DRB1 共同表位具有相關性,Pierer等 德國,Am. J. Hum. Genet. 75:330337, 2004,PTPN22與RA相關,Begovich 等 美國,文章,結論,研究者,2.1510,2.18 (1.76-2.70),0.08,713,125,9,0.17,568,236,20,NARAC,0.0015,1.30 (1.09-1.54),0.13,671,187,16

8、,0.16,1081,389,43,EIRA,T,PTPN22 (R620W),P,OR (95%CI),Frequency,2/2,1/2,1/1,Frequency,2/2,1/2,1/1,Controls,Cases,Allele,Gene （Variant） collection,13,Robert,et al.Am. J. Hum. Genet.2005,77:10441060.,EIRA：Swedish Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis NARAC:North American Rheumatoid Arth

9、ritis Consortium,PTPN22與RA的相關性,發(fā)病機制研究深入,早期分類標準建立,靶標治療體系形成,療效評估系統(tǒng)完善,新型治療藥物疊出,ACR-87標準的制定：不利于早期診斷,病例對照研究，262例RA，262例其它風濕病 RA平均病程7.7年 針對病程長、癥狀典型者,OA 32%,SLE 20%,其他 40%,PsA 4%,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,ACR-87標準的制定：不利于早期診斷,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,病例：女，45歲，手PIP、MCP和腕關節(jié)腫痛6周，RF+，晨僵40分鐘AN

10、A1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年,ACR-87標準：特異性,病例：女，25歲，雙手MCP和右腕關節(jié)腫痛3周，RF/CCP(+)，ESR50耗，晨僵20分鐘,ACR-87標準：敏感性,“RA”是最終的結果，其演變過程是可以阻斷的,MTX可以阻斷部分未分化關節(jié)炎的演為“RA”,識別具有持續(xù)性（慢性）或具有侵蝕性的未分 化關節(jié)炎 早期開始DMARDs治療，阻斷其演變?yōu)榈湫偷?“RA”,建立新分類標準的目的,6分或以上 肯定RA診斷,ACR/EULAR 2009年 RA診斷標準,2009RA分類標準同ACR87標準的區(qū)別,排除其它疾病為前提 強調(diào)抗CCP抗體和RF 增加了CRP和ESR

11、 廢除了晨僵、皮下結節(jié)和對稱性關節(jié)炎 不再把“持續(xù)6周”作為必要條件,診斷RA必備的條件：未分化關節(jié)炎,關節(jié)炎或滑膜炎是必備條件：臨床（關節(jié)腫脹和壓痛），超聲、MR 排除其他疾病所致的關節(jié)炎（未分化炎性關節(jié)炎）,例：女，30歲，手多關節(jié)（11個）痛1年，無關節(jié)腫脹和壓痛，查RF和抗CCP均強陽性，CRP和ESR正常,其他注意事項：,受累關節(jié)數(shù)：指壓痛和腫脹關節(jié)數(shù)，但不包括遠端指間關節(jié)、第一腕掌（拇腕，1st CMC ）關節(jié)和第一跖趾關節(jié)（1st MTP） 中大關節(jié)指：肩、肘、髖、膝和踝關節(jié) 小關節(jié)指：掌指關節(jié)（MCPs)、近端指間關節(jié)（PIPs）、第一指間關節(jié)（1st IP） 、跖趾關節(jié)2-5

12、 （MTP 2-5） 、腕關節(jié),每項評估中，取病人符合條件的最高分，例如，患者有5個小關節(jié)和4個大關節(jié)受累，“受累關節(jié)”評分為3分,滿足兩項必須標準：至少一個關節(jié)滑膜炎+除外其它疾?。ㄎ捶只仔躁P節(jié)炎） 有無典型侵蝕改變 關節(jié)受累數(shù) 血清陽性 CRP/ESR 病程,新標準使用的流程,病例：女，45歲，手PIP、MCP和腕關節(jié)腫痛6周，RF+，晨僵40分鐘ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年,排除其它疾病: 未分化關節(jié)炎,病例：女，25歲，右腕關節(jié)腫痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕關節(jié)間隙均勻狹窄,典型影像學改變,使用新標準的流程,1個以上關節(jié)炎,否,非

13、RA,是,能否用其他疾病解釋?,否,是,診斷為非RA,有無典型的影像學改變?,否,是,應用分類標準,診斷為RA,RA診斷流程圖,10個以上關節(jié)炎（有小關節(jié)）,否,是,4-10個小關節(jié),血清陽性+/+,肯定RA,否,是,血清陽性+/+,1-3個小關節(jié),否,是,血清陽性+/+,2-10個大關節(jié),否,是,血清陽性+/+,根據(jù)急性期炎癥反應物和病程,病例：女，48歲，左膝關節(jié)腫痛1年，RF和抗CCP均高滴度陽性，CRP和ESR異常，影像學無骨侵蝕改變，診斷？,新標準的不足,早早期RA,未分化關節(jié)炎 抗CCP抗體陽性,發(fā)病機制研究深入,早期分類標準建立,靶標治療體系形成,療效評估系統(tǒng)完善,新型治療藥物疊

14、出,1 RA治療的時機：RA一經(jīng)診斷就應使用傳統(tǒng)的DMARDs治療。 2 RA治療的目標：盡可能在較短的時間內(nèi)（一般3-6個月左右）達到臨床緩解或低度活動。如果未能達標，應每1-3月隨診一次，根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療方案。 3 對于活動性RA患者， MTX應作為治療方案中首選的DMARDs藥物之一。 4 如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作為DMARDs首選的藥物包括SASP、來氟米特、注射金等。,5 未使用過DMARDs藥物的患者，可以考慮單藥使用傳統(tǒng)的DMARDs藥物。 6 糖皮質激素可與其它DMARDs藥物聯(lián)合短期應用于初始治療階段。 7 生物制劑使用（1）：如最初DMARDs方案治療未能達

15、標，或有預后不良因素的患者應考慮加用生物制劑。當預后不良因素去除后可再調(diào)整為傳統(tǒng)DMARDs藥物。 8 生物制劑使用（2）：對MTX或其他傳統(tǒng)DMARDs療效不佳的患者應加用生物制劑。目前經(jīng)驗首選TNF抑制劑，并與MTX聯(lián)合使用；,9 當一種TNF抑制劑治療無效時，可選用另一種TNF抑制劑，或者阿巴西普、利妥昔單抗、IL-6受體單抗。 10 難治性RA患者并對生物制劑和傳統(tǒng)DMARDs有禁忌者可選擇硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等藥物治療。 11 盡管有預后不良因素的患者受益更大，但對于每一個RA患者我們都應當采用早期強效的藥物治療策略。,張文、趙巖. 中華內(nèi)科雜志，2010,12 如治療后患者

16、病情持續(xù)緩解，可考慮逐漸減藥，首先減量或停用皮質激素，其次減 生物制劑，特別是生物制劑與其他傳統(tǒng)DMARDs聯(lián)合使用時。 13 如果病人病情持續(xù)緩解，醫(yī)生可與病人商量，謹慎調(diào)整減量MTX或其它傳統(tǒng)DMARDs。 14 有預后不良因素存在的患者，應考慮MTX和生物制劑聯(lián)合治療。 15 在調(diào)整治療方案時，除疾病的活動情況，還要考慮有無進行性骨侵蝕、合并癥以及藥物的安全性等因素。,張文、趙巖. 中華內(nèi)科雜志，2010,達到臨床緩解或低活動度為首要目標,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目標治療（Treat-to-Target）,Smolen, et al.

17、 Ann Rheum Dis; 2010;69:631637,RA疾病活動和關節(jié)破壞的關系,Smolen, et al. Ann Rheum Dis; 2010;69:631637,EULAR Recommendations: Phase ,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achievable, at least low dis

18、ease activity,Phase ,Clinical diagnosis of rheumatoid arthritis,Start methotrexate,Combine with short-term low or high dose glucocorticoids,Start leflunonmide, intramuscular gold or sulfasalazine,Achieve target* within 3-6 months,No,Failure phase : go to phase ,Yes,Continue,Smolen J et al. Ann Rheum

19、 Dis published online May 5,2010,No contraindication for methotrexate,Contraindication for methotrexate,第1步,診斷RA （ACR87或ACR/ EULAR2010),使用來氟米特、SASP或注射金,使用MTX,沒有MTX禁忌證,有MTX禁忌證,第1步失敗: 轉入第2步,否,在3-6個月內(nèi)達標,是,繼續(xù)原方案,短期聯(lián)合低或高劑量糖皮質激素,EULAR Recommendations: Phase ,For internal Use Only For other usage subject t

20、o local regulatory review,The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achievable, at least low disease activity,Phase ,Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase ,Add a biological drug (especially a TNF-inhibitor),Start a second Synthetic DMARD: Leflunomid

21、e, Sulfasalzine, MTX or Intramuscular gold as monotherapy or eventually as combination therapy (with or without addtion of glucocorticoids as above),Achieve target* within 3-6 months,No,Failure phase : go to phase ,Yes,Continue,Prognostically unfavourable factors present,Prognostically unfavourable

22、factors absent,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity; early joint damage,Achieve target* within 3-6 months,No,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,第2步,第1步治療失敗,單獨使用第2種傳統(tǒng)DMARD 或 聯(lián)合治療 (糖皮質激素),加用TNF拮抗劑,有預后不良因素,無預后不良因素,第2步失敗: 轉入第3步,無,在3-6個月內(nèi)達標,是,繼續(xù)治療,高滴度RF/

23、抗CCP 病情高度活動 早期骨破壞,否,在3-6個月內(nèi)達標,Changes in Hand Bone Mineral Density are Associated with the Level of Disease Activity,Method Metacarpal bone mineral density (mBMD) measurements were performed in 145 out of 508 patients from the BeSt study Results Continuous remission and age are independent predictor

24、s of mBMD gain Continuous higher disease activity is inversely associated with increase in mBMD (OR 0.5 95% CI: 0.3-0.8),BeSt,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,Increase in mBMD can occur, primarily in patients in continuous remission (DAS441.6), and therefore r

25、emission should be the treatment goal,Dirven L, et al. EULAR 10 FRI0162.,EULAR Recommendations: Phase ,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,Phase ,Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase ,Add a biological drug (especially a TNF-inhibitor),Start a seco

26、nd Synthetic DMARD: Leflunomide, Sulfasalzine, MTX or Intramuscular gold as monotherapy or eventually as combination therapy (with or without addtion of glucocorticoids as above),Achieve target* within 3-6 months,No,Failure phase : go to phase ,Yes,Continue,Prognostically unfavourable factors presen

27、t,Prognostically unfavourable factors absent,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity; early joint damage,Achieve target* within 3-6 months,No,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,“Treatment should be aimed at reaching target of remission or low disease a

28、ctivity as soon as possible in every patient; treatment should be adjusted by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring”,EULAR Recommendations: Phase ,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,Phase ,Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase ,Add a b

29、iological drug (especially a TNF-inhibitor),Start a second Synthetic DMARD: Leflunomide, Sulfasalzine, MTX or Intramuscular gold as monotherapy or eventually as combination therapy (with or without addtion of glucocorticoids as above),Achieve target* within 3-6 months,No,Failure phase : go to phase

30、,Yes,Continue,Prognostically unfavourable factors present,Prognostically unfavourable factors absent,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity; early joint damage,Achieve target* within 3-6 months,No,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,“If a patient is in

31、 persistent remission, one can consider tapering biological DMARDs, especially if this treatment is combined with asynthetic DMARD” “In cases of sustained long-term remission, cautious titration of synthetic DMARD dose could be considered”,第2步治療失敗,轉換其它生物制劑,在3-6個月內(nèi)達標,是,繼續(xù)治療,否,第3步,生物制劑傳統(tǒng)DMARD,藥物選擇 - M

32、TX ：活動性RA首選之一,MTX：核心藥物（Anchor Drug） 小劑量（7.5-15mg/w）每周使用是長期最有效和安全的藥物 大劑量（2030mg/w）療效更好，有細胞毒和其它副作用，根據(jù)個體差異決定是否使用大劑量 口服療效不佳或胃腸副作用明顯時可改皮下或肌注 快加：5mg/w；慢減：2.5mg/w 合并使用葉酸明顯減少胃腸副作用,Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:26673. Donahue KE, et al

33、. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):12434. Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care? Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):2945.,藥物選

34、擇：其它傳統(tǒng)DMARDs,MTX有禁忌或不能耐受者可選擇LEF 、 SSZ、注射金等 抗瘧藥，聯(lián)合用藥時抑制骨破壞不肯定 雷公藤多甙？,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,藥物選擇：單藥治療和聯(lián)合用藥,總體評價聯(lián)合用藥不明顯優(yōu)于單藥治療 聯(lián)合用藥方案中常有激素 副作用增加，如肝毒性

35、,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,藥物選擇：皮質激素,大劑量（4060mg/d）可作為誘導緩解 激素10mg/d長期使用應避免 小劑量（5mg/d）長期維持有爭議：預防骨質疏松、無高血壓、糖尿病等,Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-te

36、rm very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):768. Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthrit

37、is. Lancet 1997;350:30918.,MTX+TNFa拮抗劑是治療RA的金標準（Golden Standard Therapy）,近十年RCT臨床研究：,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,可以不用TNFa拮抗劑,患者處于臨床緩解或低度活動（治療或非治療） 無預后不

38、好的因素 血清陽性：RF和抗CCP 疾病明顯活動（復合評價指標評定） 已有骨侵蝕,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,RA治療有待解決的問題,激素聯(lián)合除MTX以外的DMARDs的療效？如GC+SSZ，GC+TNFB 不同TNFB聯(lián)合MTX的療效區(qū)別？ 對TNFB療效不好者換用其它生

39、物制劑時的療效區(qū)別？ 長期緩解者能否減停藥物？如何減停藥？,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,RA治療有待解決的問題,起始單藥MTX治療與聯(lián)合治療的區(qū)別？ 臨床緩解和低度活動間臨床、功能、影像學區(qū)別有多大？ 有無預測DMARDs療效的因素或標志？ 抗瘧藥聯(lián)合MTX或聯(lián)合MTX+S

40、SZ的作用？,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,1981年ACR就提出了RA治療的最終目標：誘導RA完全緩解,美國FDA指南中的定義 緩解： ACR緩解標準+放射學停滯,并且 在不用藥之下連續(xù)維持6個月 完全緩解： ACR緩解標準+放射學停滯,并且 在用藥之下維持6個月,Pina

41、ls RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15. FDA. February 1999. /cber/gdlns/rheumcln.htm.,美國風濕病學會(ACR)制訂的的臨床緩解標準（1981年）1 無疲勞感 無關節(jié)痛 無關節(jié)壓痛或關節(jié)活動痛 無關節(jié)腫脹或腱鞘腫脹 晨僵15分鐘 血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性20mm/h) 需滿足6項中的5項, 并連續(xù)維持2個月 改良ACR標準：省略了以上第1項；5項中需滿足4項,2002年ACR關于RA治療指南,緩解 臨床緩解（Clinical remission

42、） 影像學緩解（imaging remission） 臨床療效反應并不一定與放射學反應一致 臨床緩解但影像學進展，臨床不緩解但影像學好轉,影像學評價的缺點,檢查繁瑣，需專業(yè)人員評價 敏感性差，不能及時反映療效如x光平片 缺少統(tǒng)一簡單的評價體系，如超聲和核磁 重復性有待提高，如超聲,ACR 1996和2002已認同RA治療的最終目標和當前目標,達到完全緩解 如果未能達到完全緩解，當前的治療目標是： 控制疾病活動，達到臨床緩解 減輕疼痛 維持從事日常活動和工作的功能 盡可能地改善生活質量,Arthritis Rheum 1996;39:713-722. Arthritis Rheum 2002;4

43、6:328-346.,以控制臨床疾病活動度達到 臨床緩解為最高目標,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,基于現(xiàn)狀，提出RA治療的首要目標是：,發(fā)病機制研究深入,早期分類標準建立,靶標治療體系形成,療效評估系統(tǒng)完善,新型治療藥物疊出,RA疾病活動度的評價體系,反應率（ACR20/50/70 和 EULAR反應率） 緩解率（DAS44/28、CDAI或SDAS臨床緩解）,Van Gestel AM, et al. Arthritis Rheum 1996;39:3440 Felson DT, et al. Arthritis Rheum 1995;38:7

44、2735,Aletaha D, et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R796806 Prevoo ML, et al. Arthritis Rheum 1995;38:448,ACR20 RA改善標準,Adapted from van Gestel AM,et al.J Rheumetol 1999,26:705-711. 2.American College of Rheumetology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheum.,EULAR Response Criter

45、ia: DAS44 and DAS28 -,1.Van Gestel AM.et al.Arthritis Rheum.1993,41:1845-1850. 2.Van der Heijde DMFM.et al.J Rheumetol.1993,20:579-581. 3.Van Gestel AM.et al.J Rheumetol.1999,26:705-711. 4. Van Gestel AM,et al Arthiritis Rheum,1996,39:34-40.,常用RA疾病活動度評分系統(tǒng)比較,DAS28 = 0.56*(TJC28) + 0.28*(SJC28) + 0.70

46、*lnESR + 0.014*總體評價,DAS評分系統(tǒng)(Disease Activity Score, DAS),臨床緩解：DAS28 2.6,簡化的疾病活動性評分（SDAI),SDAI = SJC + TJC + PGA + EGA + CRP,臨床緩解：SDAI 3.3,臨床疾病活動性評分（CDAI),CDAI = SJC + TJC + PGA + EGA,臨床緩解：CDAI 2.8,DAS評分系統(tǒng)的優(yōu)點,DAS是連續(xù)范圍，能生動地反映疾病活動性（與ACR改善值的區(qū)別） DAS是一個絕對數(shù)值，可用來很好的比較和衡量個體疾病的狀態(tài)（區(qū)別于ACR改善率） 其參數(shù)核心主要反映了疾病的活動度，符

47、合目標治療,DAS評分系統(tǒng)的缺點,中長病程患者的自身總體評價較差 壓痛關節(jié)受關節(jié)不可逆損害和纖維肌痛的影響,CRP較ESR更能反映病情活動度：DAS28-CRP,ESR(0.7*LN),壓痛關節(jié)數(shù)(0.555*SQR),腫脹關節(jié)數(shù)(0.284*SQR),病人總體評價(0.142*),M F Bakker,etal. Ann Rheum Dis 2007;66;56-60,不同參數(shù)對DAS28評分的貢獻有待進一步探討,疾病活動水平: DAS44和DAS28的比較,DAS 44,Aetala D,et al, Clin Exp Rheumetol.2005,23(suppl 39) S100-10

48、8. Van Gestel AM.et al.Arthritis Rheum.1993,41:1845-1850.,DAS 28,臨床緩解不等于沒有疾病活動,例：患者壓痛關節(jié)1、無腫脹關節(jié)、ESR=10、自我評 估15 DAS28評分為 2.56 因此，目前也有建議將DAS28的臨床緩解定義為2.4，并將臨床緩解改名為極低疾病活動度（VLDA）,未計數(shù)關節(jié)腫痛的評分？,無關節(jié)腫脹 無關節(jié)壓痛 CRP正常,也有建議：RA的臨床緩解標準,發(fā)病機制研究深入,早期分類標準建立,靶標治療體系形成,療效評估系統(tǒng)完善,新型治療藥物疊出,Figure 1 A schematic showing the sim

49、plified pathophysiologic pathways in rheumatoid arthritis and their main clinical consequences,van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182,Biologic agents approved for the treatment of rheumatoid arthritis,v

50、an Vollenhoven, R.F. (2011) Unresolved issues in biologic therapy for rheumatoid arthritis Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2011.22,新的治療靶點：,TNFa抑制劑：etanercept, adalimumab, remicade, abatacept, certolizumab pegol, golimumab IL-1抑制劑：anakinra B細胞清除：rituximab IL-6抑制劑：tocilizumab,TNF-單克隆抗體,單抗命名,R

51、A炎癥通路的研究：,Janus kinase (JAK) and spleen tyrosine kinase (SyK) inhibitor,小分子有機化合物，劑型的改進可以口服 均作用在細胞核內(nèi)，抑制炎癥分子合成的最后環(huán)節(jié) SyK抑制劑：直接作用于滑膜的纖維母細胞，尤為關注 JAK抑制劑：特異性抑制炎癥相關細胞（T和B細胞等）激酶的合成 副作用不同以往的藥物（如腹瀉、貧血、高血壓等），安全性有待進一步觀察,DMARD治療RA的循證依據(jù),Panayi等人對19752004年進行的36項RCT研究進行了薈萃分析，結果顯示： 多數(shù)研究提示DMARD聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單藥治療； MTX聯(lián)合TNF抑制

52、劑、MTX聯(lián)合SSZ或抗瘧 藥療效/風險比顯著(favorable benefit/risk ratio)。,Rheumatology . 2005;44(11):1414-21.,Combination therapy with synthetic DMARDs,Auther,Year,#patients,Treatment arms,Duration,Outcome,Gibson Bunch Taggart Scott Porter Willoams Trnavsky Clegg Haagsma Haagsma Dougados Willkens Tugwell Gerards Ferra

53、cioli Marcheson Kremer ODell ODell,1987 1984 1987 1989 1992 1992 1993 1997 1994 1997 1999 1992 1995 2003 2002 2003 2002 1996 2002,72 56 30 101 142 335 40 141 40 105 205 209 148 120 126 61 263 102 171,CHL/D-PEN vs. CHL. vs. D-PEN HCQ/D-PEN vs. HCQ vs. D-PEN SSZ/D-PEN vs. SSZ Gold/HCQ vs. gold Gold/HC

54、Q vs. gold AUR/MTX vs. AUR vs. MTX MTX/HCQ vs. HCQ HCQ/MTX then MTX vs. HCQ SSZ/MTX vs. MTX SSZ/MTX vs. MTX SSZ/MTX vs. SSZ vs. MTX MTX/AZA vs. MTX vs. AZA MTX/CSA vs. MTX MTX/CSA vs. CSA SSZ vs. MTX/CSA/SSZ MTX/CSA vs. MTX MTX/LFL vs. MTX MTX/SSZ/HCQ vs. SSZ/HCQ vs. MTX MTX/SSZ/HCQ vs. MTX/HCQ vs.

55、MTX/SSZ,12M 24M 6M 12M 6M 48W 6M 60W 24W 52W 52W 24W 6M 48W 36M 12M 24W 24M 24M,No advantage to COMB No advantage to COMB Small benefit to COMB Small benefit to COMB No advantage to COMB No advantage to COMB Clinical/radiograpgic varibles favored COMB All improved on COMB HCQ maintained benefit Favo

56、red COMB No advantage to COMB No advantage to COMB No advantage to COMB Clinical variables favored COMB Radiographic varibles favored COMB Favored “step-up” therapy with MTX/CSA/SSZ Slower radiographic progression with COMB Clinical variables favored COMB Clinical variables favored triple theraphy Clinical