絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療ppt課件

1、絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的新思考 -量體裁衣，優(yōu)化策略,北京307醫(yī)院乳腺腫瘤科 王 濤,1,乳腺癌診療新時(shí)代：個(gè)體化走向精準(zhǔn)治療,乳腺癌不是一種單一疾病，且其發(fā)生/發(fā)展與女性生理狀態(tài)相關(guān) 我國乳腺癌中位發(fā)病年齡為4555歲 發(fā)病時(shí)60%以上處于絕經(jīng)前狀態(tài),Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89 H Burstein and A Goldhirsch, St Gallen 2007 ,2,中國乳腺癌患者初診年齡是45-55歲，比西方患者年輕(65歲),Fan L, et al. Lancet Oncol 2014; 15: e27989

2、.,3,我國乳腺癌患者中超過半數(shù)處于絕經(jīng)前狀態(tài),資料來源：上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,4,絕經(jīng)前乳腺癌輔助內(nèi)分泌藥物選擇,TAM OFS+TAM OFS+AI,5,TAM 是經(jīng)典藥物,6,2011 EBCTCG薈萃分析他莫昔芬：絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn),他莫昔芬降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的治療利益已確立1-3,1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467. 2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717. 3. EBCTCG Lancet 2011; 378: 771-784.,7,隨機(jī)、對照、前瞻性研究 入組時(shí)間：199

3、6-2005年 參與中心：36個(gè)國家/地區(qū)（25%亞洲/中東，28%拉丁美洲，47%歐洲/北美/澳洲/南非） 入組病例：6846例ER陽性乳腺癌，89%為絕經(jīng)后患者 腫瘤狀況：46%淋巴結(jié)陽性，52%腫瘤2cm，7%腫瘤5cm 治療方法：5年TAM治療后一組停藥，另一組繼續(xù)治療至10年 中位隨訪時(shí)間：8年 評估指標(biāo)：依從性、復(fù)發(fā)、死亡,ATLAS 1,隨機(jī)、對照、前瞻性研究 入組時(shí)間：1991-2005年 參與中心：英國176個(gè)中心 入組病例：6953例ER陽性(40%)或未知(60%)乳腺癌 治療方法：5年TAM治療后一組停藥，另一組繼續(xù)治療至10年 評估指標(biāo)：依從性、復(fù)發(fā)、住院和死亡,aT

4、Tom 2,Lancet 2013; 381: 80516（2012年San Antonio 大會報(bào)告） J Clin Oncol. 2013. 3（2013年ASCO第2篇大會報(bào)告）,他莫昔芬10年優(yōu)于5年：ATLAS與aTTom研究,8,36th Annual SABCS Dec. 14, 2013. YR-3, p=0.007 p=0.1,他莫昔芬5年 vs. 10年：乳腺癌導(dǎo)致死亡率及OS,p=0.0016 p=0.01, p=0.00004 p=0.001, p=0.0007 p=0.008,ATLAS和aTTom研究均表明10年TAM治療療效優(yōu)于5年； ATLAS研究納入46%淋巴

5、結(jié)陽性患者； 未能明確哪類患者能從10年TAM治療中更多獲益。,他莫昔芬10年優(yōu)于5年：ATLAS與aTTom研究,9,關(guān)注不良事件,ATLAS 369: 1711-1723.,14,標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合GnRHa顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)12%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,時(shí)間 (年),15,標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合GnRHa顯著降低復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)15%,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,16,LHRHa薈萃分析總結(jié),基于16項(xiàng)研究、11906例絕經(jīng)前ER或PR陽性乳腺癌女性患者 LHRHa對HR陽性

6、患者有效 研究沒有按現(xiàn)代方式使用他莫昔芬 與這些研究中使用的化療方案 (大部分為非蒽環(huán)類方案，所有均為非紫杉類方案)一樣有效 用于化療后的40歲女性患者時(shí)有較小的額外獲益,LHRH Metaanalysis Group, Lancet, 2007.,17,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精準(zhǔn)醫(yī)療,獲益人群?,OFS使用時(shí)機(jī),OFS最佳方案,聯(lián)合TAM還是聯(lián)合AI？,序貫化療還是化療同步？,18,乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)類別,中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國癌癥雜志.2015;25(9):641-703 Harbeck N,et al.Breast Care 2007;2:130134,自2005 St Ga

7、llen 共識定義后至今原則上保持未變,19,35歲ER+乳腺癌患者僅化療的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對較高,Goldhirsch A,et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(30):44-51,4個(gè)協(xié)作組試驗(yàn)人群的結(jié)果匯總分析,20,35 歲的HR+乳腺癌患者內(nèi)分泌治療預(yù)后不良,Ahn SH,et al.J Clin Oncol. 2007 Jun 10;25(17):2360-8.,輔助內(nèi)分泌治療(他莫昔芬)在非常年輕患者(35歲)中與生存獲益不相關(guān)，而年長患者卻有顯著獲益,全國范圍內(nèi)的生存數(shù)據(jù)（韓國乳腺癌協(xié)會，1992-2001）,*BCSS：直到因乳腺癌死亡的生

8、存期，即乳腺癌直接為死因，剔除因其他原因?qū)е碌乃劳?21,TEXT 371(2):107-18. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer.,Q2,Q1,Q3,24,T vs T+OFS,Q2,N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,25,Q2,N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ah

9、ead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,T vs T+OFS,26,N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q2,T vs T+OFS,27,T vs T+OFS vs E+OFS,- 在所有SOFT人群中，無論化療與否 (5年BCFI 90%),N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ah

10、ead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q3,T+OFS vs. T : 乳腺癌復(fù)發(fā)相對風(fēng)險(xiǎn)降低19% (95% CI 0.63-1.03, p=0.09) E+OFS vs. T : 乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對降低36% (95% CI 0.49-0.83),28,- 無化療人群 (47%),N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Ca

11、ncer.,Q3,“預(yù)后太好以致于無法比較差異!” 事件數(shù)極少! (90% 40歲; 91% 淋巴結(jié)(-); 85%的腫瘤 2cm; 41%組織學(xué)分級為1級),T vs T+OFS vs E+OFS,29,T vs T+OFS vs E+OFS,- 既往化療人群 (53%),N Engl J Med. 2014 Dec 11. Epub ahead of print Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer.,Q3,既往化療人群中“E+OFS T+OFS T單藥”,30,Francis et al, NEJM, 20

12、14 Adapted from SABCS 2014, Francis,Q3,T vs T+OFS vs E+OFS,35歲女性,350例(11.5%)患者年齡小于35歲 該組中94%的患者接受化療,31,SOFT研究：優(yōu)勢與不足,統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)過于樂觀 2. 入組患者危險(xiǎn)度過低,Francis PA, et al. N Engl J Med 2014.,32,SOFT研究：優(yōu)勢與不足,此前OFS研究的不足 納入化療導(dǎo)致絕經(jīng)患者 HR狀況不明或HR陰性患者 缺少5年他莫昔芬對照組 SOFT研究的優(yōu)勢 通過合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，SOFT研究成功地避免了以上不足 隨訪分析仍繼續(xù)：OS結(jié)果；監(jiān)測OFS聯(lián)合治療

13、的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)；轉(zhuǎn)化性研究，鑒別自O(shè)FS中獲益的特定人群，使獲益/風(fēng)險(xiǎn)更合理 SOFT研究的不足 SOFT試驗(yàn)的5年DFS(67%)和樣本量設(shè)計(jì)基于年齡35歲患者 入組患者較試驗(yàn)設(shè)計(jì)的年齡更大、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低 導(dǎo)致DFS高于預(yù)期、此次分析的事件數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不足、OS分析不成熟(只有5%的死亡率)，因此需要更長時(shí)間的隨訪,Francis PA, et al. 2014 SABCS S3-08.,33,NCCN: OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療的地位,/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp,OFS在最新權(quán)威指南獲1

14、類推薦,34,St Gallen：OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療達(dá)成共識,Coates AS,et al.Ann Oncol. 2015 Aug;26(8):1533-46 /pmc/articles/PMC4511219/,Panel voting on each question are available in supplementary Appendix S2,采用OFS時(shí)需考慮因素,35,OFS在絕經(jīng)前乳腺癌患者治療的中國共識,中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識專家組.中國癌癥雜志.2015;25(9):755-60,36,研究設(shè)計(jì),入組患

15、者,E-3193 絕經(jīng)前 淋巴結(jié)陰性 HR+ 小于等于3cm 未經(jīng)TAM和化療治療,SOFT 絕經(jīng)前 可手術(shù)的HR+ 未經(jīng)過化療或者化療后仍未絕經(jīng),TEXT 絕經(jīng)前 可手術(shù)的HR+ 計(jì)劃OFS 可以同時(shí)化療,ABCSG-12 絕經(jīng)前 I期，II期HR+ 計(jì)劃OFS 未經(jīng)輔助化療,研究設(shè)計(jì),治療方案,E-3193 N=345 TAM vs TAM+OFS 5年,SOFT N=2033 TAM vs TAM+OFS 5年,TEXT N=2672 Exe+OFS vs TAM+OFS 5年,ABCSG-12 N=1803 TAM+ZOL vs Anastrozole+ZOL 3年,E-3193 :

16、入組相對低危的淋巴結(jié)陰性的患者，中位入組年齡 45歲，排除了需要化療的患者，這個(gè)研究的結(jié)果顯示出聯(lián)合OFS沒有顯著獲益。 在SOFT研究中相對低危的一組患者中的結(jié)果也反映出與E-3193一樣的結(jié)果。,40,對于第一個(gè)“給誰用”的問題，指南推薦如下,高?；颊咴趦?nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)接受卵巢抑制劑治療，低?；颊邉t不需要使用卵巢抑制劑 臨床分期II或III期的這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中含有輔助化療，這部分患者可以考慮在接受內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)之上加用卵巢抑制劑治療。 臨床分期為I或 II期的高?；颊吣壳暗臉?biāo)準(zhǔn)治療中被推薦考慮使用化療，這部分患者也可以考慮再接受內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上加用卵巢抑制劑。 臨床I

17、期，不需要接受化療的患者，需要接受內(nèi)分泌治療，但是不需要接受卵巢抑制劑治療。 淋巴結(jié)陰性且原發(fā)灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受輔助內(nèi)分泌治療，但不需接受卵巢抑制劑治療。,41,卵巢功能抑制(OFS)如何走向精準(zhǔn)醫(yī)療,OFS使用時(shí)機(jī),OFS最佳方案,聯(lián)合TAM還是聯(lián)合AI？,序貫化療還是化療同步？,獲益人群?,42,既往研究中 “化療+OFS”為化療后序貫OFS,Goel S,et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD004562 Tevaarwerk AJ,et al. J Clin Oncol. 2014 Dec 1

18、0;32(35):3948-58,43,新輔助化療同步或序貫諾雷得的國內(nèi)前瞻性研究,Li JW, Liu GY,et al.12014 SABCS . Publication Number: P1-12-02,隨機(jī)對照期研究，旨在評價(jià)化療期間GnRHa如何使用可減少卵巢早衰及對乳腺癌預(yù)后的影響 2009.2-2013.5期間，入組216例46歲，I-IIIA期絕經(jīng)前患者,C: NCT01712893,44,研究初步結(jié)果,卵巢早衰無統(tǒng)計(jì)差異 同期組: 8.7% (4/46) 序貫組: 13.2% (7/53),P=0.37,P=0.166,與化療同步應(yīng)用GnRH

19、a未影響療效，且對卵巢早衰有一定保護(hù)作用,45,SABCS2015P5-13-06 GnRHa同步化療改善年輕乳腺癌患者新輔助化療的療效,Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.,46,激素受體陽性腫瘤臨床療效,PEPI=術(shù)前內(nèi)分泌預(yù)后指數(shù),Yoon TI, et al. SABCS 2015 P5-13-06.,47,TEXT（ Tamoxifen and EXemestane Trial）絕經(jīng)前激素ER+和/或PR+乳腺癌,Regan MM,et al. Breast. 2013 Dec;22(6):1094-100 Pagani O,et al. N En

20、gl J Med. 2014 Jul 10;371(2):107-18,人群：應(yīng)當(dāng)在開始輔助時(shí)就接受OFS的絕經(jīng)前內(nèi)分泌敏感型早期乳腺癌患者 2003.11-2011.4間最終隨機(jī)入組2672例患者 (調(diào)整目標(biāo)為2639例) 中位年齡43歲，48%淋巴結(jié)陽性,手 術(shù),術(shù)后12周內(nèi) 計(jì)劃OFS 可進(jìn)行化療(與OFS同步),隨機(jī)*,他莫昔芬20mg/d + OFS*， 5年 (n=1015),依西美坦25mg/d + OFS*， 5年 (n=1014),注：*：在接受任何全身輔助治療前隨機(jī) *：開始即使用GnRHa (triptorelin 3.75mg/28d)至少6個(gè)月，之后或卵巢切除或卵巢放療,如患者進(jìn)行化療，則GnR