糖尿病基礎知識胰島素發(fā)展史

1、.,1,糖尿病概論及胰島素發(fā)展史,Slide no 2,.,糖尿病嚴重威脅人類健康,Source:WHO and IDF,流行性日益加劇,2000,2030,死亡 3+ million,截肢 1+ million,腎衰 500,000+,失明 300,000+,護理開支 USD 150+ billion,糖尿病每年給全世界帶來的影響,全球糖尿病患者（百萬）,Slide no 3,.,很多患者血糖沒有得到良好控制,North America,Percent,HbA1c,5,9.0,15,HbA1c 10.025%,Europe,Percent,HbA1c,5,8.0,15,HbA1c 10.01

2、2%,Asia, 9 countries, Percent,HbA1c,5,8.8,15,HbA1c 10.025%,Japan, Percent,HbA1c,5,7.5,15,HbA1c 10.06%,Source:NNRE/NNI curves derived from UK-curve (IMS);CoDiC (Japan), Europe Code 2, DiabCare-Asia, US 12 clinical studies entry HbA1c for insulin treated patients,.,4,中國2型糖尿病患者血糖控制現(xiàn)狀 HbA1c分布情況,潘長玉等，中國城

3、市中心醫(yī)院糖尿病健康管理調查，中華內分泌代謝雜志20:420-424. 2004,達標率%,血糖達標患者人數(shù)不足26%,25.9,29.5,44.6,0,10,20,30,40,50,6.5,6.5 7.5,7.5,.,5,DCCT:糖尿病控制及并發(fā)癥研究,視網膜病變,腎損傷,神經病變,微量蛋白尿,HbA1c (%),15,13,11,9,7,5,3,1,6,7,8,9,10,11,12,Skyler JS. Endocrinol Metab Clin. 1996;25:243254.,相對危險(%),.,6,血糖控制的目標,1Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S

4、4-S42. 2IDF Clinical Guidelines Task Force. Brussels: IDF, 2005,Slide no 7,.,對于病人個體而言，HbA1c的控制目標應該是，在不發(fā)生嚴重低血糖的情況下，盡可能控制到接近正常水平（6.0%） ADA 2006,趨于“正常人群”的血糖控制目標,ADA對HbA1c控制水平的建議：,Diabetes Care, Volume 29, supplement 1, Jan 2006,.,8,糖尿病相關的死亡*,21%,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.,微血管并發(fā)癥 *,37%,12

5、%,周圍血管疾病*,43%,中風*,心肌梗塞*,14%,* p0.0001 * p=0.035,1%,HbA1c,嚴格控制血糖減少并發(fā)癥的發(fā)生,強化血糖控制達標的意義,.,9,糖尿病的定義,糖尿病是一組以慢性高血糖為主要特征的代謝綜合征，由于胰島素缺乏和（或）胰島素生物作用障礙導致糖代謝紊亂，同時伴有脂肪、蛋白質、水、電解質等代謝障礙，并可并發(fā)眼、腎、神經、心血管等多臟器的慢性損害。,廖二元等. 內分泌學. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2004: 1434,Slide no 10,.,糖尿病的癥狀,.,11,糖尿病診斷標準(1997年ADA）,有糖尿病癥狀并且隨機血糖11.1mmol/L (20

6、0mg/dl) 或 者 空腹血糖 7.0mmol/l （ 126mg/dl)（空腹狀態(tài)定義為至少8小時無熱量攝入） 或 者 口服葡萄糖耐量試驗 2小時血漿葡萄糖11.1mmol/l (200mg/dl),符合上述標準之一的患者，在次日復診仍符合三條標準之一即診斷為糖尿病,廖二元等. 內分泌學. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2004: 1414,Slide no 12,.,口服葡萄糖耐量試驗（OGTT） 診斷糖尿病、糖耐量減退的最主要方法。于空腹情況下進行，受試者將75g無水葡萄糖溶于150-300ml水中，5分鐘內喝完，分別于糖負荷前和糖負荷后2小時化驗血糖 葡萄糖耐量受損（IGT） 靜脈血漿葡

7、萄糖：空腹6.1mmol/L（110mg/dl）；OGTT 2小時 7.8 11.0mmol/L（140 199mg/dl） 空腹血糖受損（IFG） 靜脈血漿葡萄糖：空腹6.1 6.9mmol/L（110 125mg/dl）；OGTT 2小時7.8mmol/L（140mg/dl）,糖尿病的診斷,Kahn C.R. 等著, 潘長玉等譯. Joslin糖尿病學（第14版）. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2007, 344-345,Slide no 13,.,1型糖尿?。阂葝uB細胞破壞導致胰島素絕對缺乏 2型糖尿?。嚎蓮囊葝u素抵抗為主伴相對胰島素缺乏到胰島素分泌缺陷為主伴或者不伴胰島素抵抗 妊娠糖尿病

8、：一種碳水化合物耐量異常，表現(xiàn)為妊娠期起病或首次發(fā)現(xiàn)的不同糖耐量異常和糖尿病 其他特殊類型：病因比較明確或有顯著特征的糖尿病，包括繼發(fā)于特殊情況的糖尿病和與特殊疾病或綜合征相關的糖尿病,糖尿病分型,Kahn C.R. 等著, 潘長玉等譯. Joslin糖尿病學（第14版）. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2007, 340-341,Slide no 14,.,糖尿病的危害并發(fā)癥,Slide no 15,.,消除高血糖癥狀， 防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生 改善生活質量,糖尿病治療,Slide no 16,.,糖尿病教育 飲食治療 運動治療 合理的藥物治療 糖尿病監(jiān)測,糖尿病的治療模式,Slide no 1

9、7,.,對1型糖尿病患者必須采用外源性的胰島素治療來控制高血糖 對2型糖尿病患者由于內源性胰島素分泌不斷減少，胰島素治療可以更有效控制高血糖，早期應用胰島素治療可以改善胰島的B細胞功能,胰島素 世界上第一個真正有效的抗糖尿病藥物,.,Slide no 18,為什么要補充胰島素？,胰島素就像一把鑰匙，開啟葡萄糖進入細胞的大門 糖尿病均存在胰島素不足 ，沒有鑰匙則葡萄糖無法利用，因此需要補充胰島素,Slide no 19,.,胰島素的發(fā)現(xiàn),.,20,胰島素的發(fā)展史,Slide no 21,.,免疫反應 胰島素耐藥 高血糖、低血糖反復發(fā)生 注射部位皮下脂肪萎縮或增生 胰島素過敏反應 水腫（水鈉潴留）

10、 80年代人類基因重組技術出現(xiàn)，制造出大量高純度的合成人胰島素，動物胰島素時代因此結束。,動物胰島素的副作用,Slide no 22,.,與人體自身分泌的胰島素結構完全一致 以酵母細胞為宿主進行基因合成 免疫原性低 副反應低 使用劑量少：由動物胰島素轉換為諾和靈人胰島素，平均劑量減少1030 安全，不具有動物傳媒感染的危險性,諾和靈人胰島素的特點,朱禧星. 中國糖尿病雜志, 1997；5（2）：127,.,23,短效人胰島素,中性可溶性人胰島素 無色澄清溶液 可以皮下注射、肌肉注射、靜脈點滴,起始作用時間:0.5小時 最大作用時間:1至3小時 作用維持時間:8小時,.,24,中效人胰島素,低精

11、蛋白鋅人胰島素 白色混懸液 只用于皮下注射,起始作用時間：1.5小時 最大作用時間：4至12小時 作用維持時間：24小時,.,25,預混人胰島素,雙時相低精蛋白鋅人胰島素 白色混懸液 只用于皮下注射,起始作用時間：0.5小時 最大作用時間：2至8小時 作用維持時間：24小時,.,26,預混人胰島素,雙時相低精蛋白鋅人胰島素 白色混懸液 只用于皮下注射,起始作用時間：0.5小時 最大作用時間：2至8小時 作用維持時間：24小時,.,27,通過辯別顏色就可以選擇諾和靈的種類,短效 諾和靈R 黃色,中效 諾和靈N 綠色,預混 諾和靈30R 紅棕色,預混 諾和靈50R 灰色,.,28,更多選擇，更多信

12、任！,.,29,諾和靈人胰島素治療方案 預混人胰島素每日兩次,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜間,30R/50R,30R/50R,.,30,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜間,R R R NPH,諾和靈人胰島素治療方案 基礎餐時胰島素注射,.,31,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜間,R R R NPH,諾和靈人胰島素治療方案 基礎餐時胰島素注射,Slide no 32,.,生理性的胰島素分泌模式 進餐后餐時胰島素的快速分泌 基礎胰島素作用曲線平緩，無明顯的作用高峰 人胰島素的局限 不能模擬生理性胰島素分泌模式 可溶性人胰島素需要餐前

13、30分鐘注射， 患者依從性差 低血糖風險高,人胰島素的局限性,Slide no 33,.,DCCT和UKPDS均證實嚴格控制血糖能降低糖尿病慢性并發(fā)癥的風險 血糖控制越嚴格，糖尿病患者發(fā)生低血糖的危險性越高，因而需要更好的模擬胰島素生理性分泌曲線的胰島素制劑，在嚴格控制血糖的同時降低低血糖的風險 胰島素類似物應運而生更好的模擬生理性胰島素分泌，在嚴格控制血糖的同時降低低血糖風險，并且類似物免疫原性也較低,理想的胰島素治療 - 胰島素類似物的出現(xiàn),DCCT: N Engl J Med 1993;329:97786 UKPDS. Lancet 1998;352:83753,.,34,速效胰島素類似

14、物 門冬胰島素（諾和銳）,.,35,Pro,Asp,諾和銳的結構特點,門冬氨酸,.,36,常規(guī)人胰島素,諾和銳迅速解離,諾和銳 (門冬胰島素）,達峰時間: 90150 分鐘,達峰時間: 4060 分鐘,毛細血管壁,皮下組織,諾和銳產品說明書 諾和靈R產品說明書,.,37,諾和銳與可溶性人胰島素的作用時間,諾和銳產品說明書 諾和靈R產品說明書,Slide no 38,.,諾和銳更好的模擬餐時胰島素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰島素 (mU/l),生理性胰島素分泌 (平均值) 皮下注射諾和銳+ NPH模擬生理性胰島素分泌 進餐,一天的時刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,Polo

15、nsky et al. N Engl J Med 1988; 318(19):1231-1239,.,39,血漿胰島素（pmol/L）,500,400,300,0,100,200,50,0,100,50,150,250,350,450,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,葡萄糖輸注率（mg/min）,時間（分鐘）,時間（分鐘）,諾和銳高峰出現(xiàn)時間是在注射后5060分鐘，能夠更好的控制餐后血糖 快速回落到基線水平減少了下餐前低血糖發(fā)生的幾率,諾和銳和人胰島素：藥代動力學和藥效學,諾和銳,人胰島素,Mudaliar SR et al. Diabetes

16、Care 1999;22:1501-6,.,40,餐后血糖增幅是指餐前到餐后90分鐘平均血糖增加值,歐洲試驗,北美試驗,餐后血糖增幅 (mmol/l),p 0.0001,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,諾和銳+NPH,人胰島素+NPH,n = 1047,n = 815,諾和銳和人胰島素：更好的控制餐后血糖,Home P D et al. Diabetic Med 2000;17:762-71 Raskin P et al. Diabetes Care 2000;23:583-8,68%,92%,p 0.05,.,41,7.6,7.7,7.8,7.9,

17、8.0,糖化血紅蛋白(%),人胰島素R+NPH,諾和銳+NPH,諾和銳 長期改善HbA1c水平,Raskin P et al. Diabetes Care 2000;23:583-8,0,6,12,時間（月）,8.1,*P=0.005,P=0.046,.,Slide no 42,諾和銳顯著降低重度夜間低血糖發(fā)生風險,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,低血糖事件發(fā)生率 (事件/患者年）,Heller et al. Diabet Med 2004; 21 (7): 769775.,人胰島素+NPH,72%,諾和銳+NPH,0.80,2.7,*,*,P=0.001,重度夜間低血糖事件,.,43

18、,諾和銳餐時注射 - 提高治療的靈活性,Brunner GA et al. Diabet Med 2000; 17 (5): 371-375.,.,44,諾和銳-,第一個獲得FDA批準在胰島素泵中使用的胰島素類似物,Slide no 45,.,在胰島素泵中使用，諾和銳比人胰島素更好的控制血糖水平,Bi yufang, et al. Chin Med J 2007;120（19）:1700-1703,.,46,在胰島素泵中使用，諾和銳結晶更少,*p 0.05,在胰島素泵治療中使用諾和銳或人胰島素結晶情況的對比,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,泵池,導管,平

19、均結晶程度評分,諾和銳 n = 19,人胰島素 n = 10,*,*,Bode et al. Diabetes Care 2001; 24: 6972.,.,47,諾和銳的優(yōu)點 小結,更好的模擬餐時胰島素分泌 有效降低餐后高血糖，顯著改善HbA1c水平， 保持24小時良好血糖控制 顯著降低重度夜間低血糖的發(fā)生 提供更靈活的生活方式 理想的泵用胰島素,Slide no 48,.,預混胰島素類似物 諾和銳30,.,Slide no 49,組成,預混胰島素類似物-諾和銳30,.,Slide no 50,諾和銳30包含30%快速起效的門冬胰島素和70%長效的魚精蛋白結合的門冬胰島素 門冬胰島素吸收迅速

20、，控制餐后高血糖 精蛋白結晶門冬胰島素提供基礎胰島素水平,諾和銳30 更好的模擬生理性胰島素分泌,精蛋白門冬胰島素,.,Slide no 51,諾和銳30與人胰島素30R的作用時間,1、諾和銳30產品說明書2、諾和靈30R產品說明書,Slide no 52,.,諾和銳30 的藥代動力學與藥效學,*p 0.0001 n = 24,全天時間(小時),血漿胰島素 (mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,*,人胰島素30R,諾和銳30,葡萄糖輸注率 (mg/kg/min),12,8,6,4,2,0

21、,10,時間 (分),0,240,480,720,960,1200,1440,諾和銳30,人胰島素30R,n = 24 劑量= 0.3 U/kg,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000; 56: 399-403. Weyer C et al. Diabetes Care 1997; 10: 16121614,.,Slide no 53,02:00,睡前,前,后,早餐,諾和銳 30 比預混人胰島素更有效降低餐后血糖,Boehm et al. Diabet Med 2002;19:3939.,*,*,*,*,*,血糖,(mmol/L),*,*,諾和銳 30,

22、預混人胰島素,n = 294 1型和2型糖尿病患者 *p 0.05,.,Slide no 54,與預混人胰島素相比，諾和銳 30 減少重度低血糖事件,Boehm et al. Eur J Int Med 2004;15:496502,0,2,4,6,8,10,12,第1年,第2年,發(fā)生一次以上重度低血糖的患者比例（%）,p = NS,p = 0.04,5%,8%,10%,n = 125 2型糖尿病患者,預混人胰島素,諾和銳 30,.,Slide no 55,從起始到強化治療 - 諾和銳 30的“1-2-3 研究”實驗設計,晚餐前 x 16 周 晚餐前的起始劑量為12U,HbA1c 6.5%,一

23、天 一次,1期,結束試驗,如果 HbA1c 6.5%, 則進入一天兩次治療,停用胰島素促泌劑,早餐前 8(1): 58-66,Slide no 56,.,ITT analysis,*p 0.001,FPG (mmol/l),PPG# (mmol/l),*p 0.001,# PPG 三餐平均值,空腹血糖,餐后血糖,12.1,8.3,基線,OD, BID, TID,9.7,6.9,基線,OD, BID, TID,1-2-3 研究 諾和銳 30有效降低空腹及餐后血糖,Adapted from Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006

24、;8(1): 58-66.,.,Slide no 57,1-2-3 研究 使用諾和銳30 使HbA1c下降兩個百分點,6.6%,8.6%,0,2,4,6,8,10,基線,OD, BID, TID,HbA1c (%),Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1):58-66,.,Slide no 58,1-2-3 研究：77%的患者達標,基線 HbA1c 為 8.6%,Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1): 58-66.,.,59,諾和銳30

25、的優(yōu)點 小結,更好的模擬生理性胰島素分泌 更好的控制餐后血糖 更好的達到HbA1c控制目標 更少的重度低血糖事件 餐前立即注射，靈活方便,.,60,胰島素類似物治療方案 諾和銳30每日兩次,早餐 午餐 晚餐,諾和銳30,諾和銳30,.,61,早餐 午餐 晚餐,諾和銳30,諾和銳30,胰島素類似物治療方案 諾和銳30每日三次,諾和銳30,.,62,早餐 午餐 晚餐,長效胰島素類似物,諾和銳,諾和銳,諾和銳,胰島素類似物治療方案 基礎餐時胰島素治療,Slide no 63,.,胰島素類似物 未來的希望 胰島素類似物優(yōu)于基因重組人胰島素，讓患者可更安全的血糖達標,總結,Heller et al. D

26、iabet Med 2004; 21 (7): 769775. Boehm et al. Eur J Int Med 2004;15:496502,.,64,胰島素注射筆的優(yōu)點,簡單, 安全和有效 對于某些類型的患者特別方便: - 繁忙及不規(guī)律的生活方式 - 手抖 - 視力欠佳者 - 需要多次注射 - 頻繁旅行者 規(guī)格齊全的 “筆芯”, 提供了使用的靈活性 可一次注射較大劑量的胰島素 為患者提供了舒適的注射方式 筆樣設計幫助患者克服對注射器的恐懼 劑量準確,血糖控制良好,低血糖發(fā)生減少,姜濤. 中國實用內科雜志. 2006; 26: 1303-5,Slide no 65,.,諾和筆 3中國上市

27、十余年，始終備受信賴的耐用型注射筆,歷史證明，諾和筆 3不愧是行業(yè)的標準 1985年，諾和筆 家族的第一位成員誕生 1992年，諾和筆第三代產品諾和筆 3在全球成功上市 1997年，諾和筆 3正式登陸中國 2007年，諾和筆 3已經成為全球以及中國使用最為廣泛的耐用型胰島素注射筆，全球350萬患者每天信賴并使用諾和筆 3,Slide no 66,.,簡 單：只需兩步即可完成整個注射過程,諾和筆 3簡單、方便、準確、仿若無痛,方 便：可以隨時隨地、迅速準確的完成注射,準 確：可精確到一個單位,仿若無痛：與先進科技的諾和針配合使用，使注射仿若無痛,Slide no 67,.,適合諾和筆 3的胰島素

28、品種,+,諾和銳,諾和銳 30,諾和靈 R,諾和靈 N,諾和靈 30R,諾和靈 50R,胰島素類似物,人胰島素,Slide no 68,.,特充更簡單、更方便的新一代注射系統(tǒng),Slide no 69,.,特充裝置更簡單、更方便，是初始胰島素治療的理想伙伴,特充裝置更簡單：易教、易學、易用，節(jié)省醫(yī)患時間 93%的專業(yè)醫(yī)生和護士認為特充裝置更容易教會患者使用1 92%的糖尿病患者認為特充裝置更容易學會和使用1 特充裝置更方便: 幫助提高治療依從性 74%的患者對于特充治療的依從性程度更高2 研究顯示，特充裝置較傳統(tǒng)注射筆的整體可操作性更強，適用于各年齡階段的患者3,1. 英國益世調研公司 (Iri

29、s Research)，中華糖尿病雜志. 2004; 12: 459 2. Lawton S, Berg B. Diabetes 2001; 50 (Suppl 2): A440. 3. Muto T, et al. Japanese Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 2006; 32 (10): 1065-1070,Slide no 70,.,特充裝置的胰島素品種,諾和銳,諾和銳 30,諾和靈 R,諾和靈 N,諾和靈 30R,胰島素類似物,人胰島素,Slide no 71,.,諾和針家族,以上針頭規(guī)格圖示僅供參考,在中國已經

30、或最新上市,直徑,長度,Slide no 72,.,覆有特殊硅膜，并經過電子拋光處理，針尖銳利、光滑，注射仿若無痛 特有薄壁技術TM，注射流量更大，壓力更小 配合諾和諾德一體化設計、生產的胰島素注射系統(tǒng)，確保注射準確,諾和針(30G*8mm),Slide no 73,.,諾和針 32G Tip (32G*6mm)胰島素注射的新體驗,疼痛更少 瘀傷更少 注射更輕松,諾和針 32G Tip 6mm 針頭為患者帶來了全新的注射體驗：,Slide no 74,.,諾和針 32G Tip主要特點（一）,最細的已上市針頭,直徑僅0.235mm,注射幾乎無痛，出血的頻率更小，瘀傷更少,=,圓錐形,特有圓錐形針頭設計,更加銳利的針頭減小了進針點的大小,使注射時感覺微乎其微，幾乎無痛,=,針頭根部比較堅固,確保注射安全,=,Arendt-Nielsen L, et al. Somatosensory and Motor Research 2006; 23(1/2): 3743.,Slide no 75,.,