阿司匹林與胃腸道出血

1、阿司匹林和胃腸道出血 消化科 徐肇敏,阿司匹林作為解熱止痛藥長期用于臨床 目前廣泛用于預(yù)防血栓栓塞性疾病 大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù): 阿司匹林作為抗血小板藥物,預(yù)防血栓栓塞性疾病 一級和二級預(yù)防的益處-廣泛用于冠 心病、腦 血管疾病和外周動脈疾病，尤其對急性冠脈綜合 征（ACS）和植入藥物洗脫支架（DES）患者 阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶，一方面能抑制血小板 活化和血栓形成，另一方面可損傷消化道黏膜， 導(dǎo)致潰瘍形成和出血，極嚴(yán)重時可致患者死亡 問題已引起了消化和心腦疾病專家的重視和討論， 達成了共識意見,一、了解阿司匹林在預(yù)防心腦疾病中的應(yīng)用情況： 阿司匹林應(yīng)用越來越廣泛，療程也越來越長 從血栓栓塞性疾

2、病的一級預(yù)防到二級預(yù)防 一級預(yù)防對象： 非心血管病患者，目的避免或推遲首次心血管病事件 二級預(yù)防對象： 已確診心血管病患者，其目的是減少再發(fā)生心血管 病事件（心肌梗死、腦卒中或心血管病死亡） 阿司匹林是二級預(yù)防的主要措施之一，但在心血管病的 一級預(yù)防中的價值仍有不完全相同意見,抗血小板藥物預(yù)防血栓栓塞性病有較多共識，介紹三個共識 1、阿司匹林用于心腦疾病一級預(yù)防的最新指南： （ 2009美國USPSTF修訂了阿司匹林一級預(yù)防的指南） 2、動脈粥樣硬化性疾病一級預(yù)防中國專家共識 (2009年4月12日正式啟動，6 月12日完善) 3、抗血小板藥物在缺血性卒中/短暫性腦缺血 發(fā)作（TIA）的二級預(yù)

3、防中的規(guī)范 (我國專家發(fā)表在2009年中華內(nèi)科雜志上),1、阿司匹林用于心腦疾病一級預(yù)防的最新指南： （ 2009美國USPSTF修訂了阿司匹林一級預(yù)防的指南） 1）45-79歲男子降低心肌梗塞的獲益超過增加胃腸道出 血的風(fēng)險時，推薦服用阿司匹林 2）55-79歲的婦女在降低缺血性腦卒中的獲益超過增加 胃腸道出血的風(fēng)險時，推薦服用阿司匹林 3）在80歲以上老年人群中，現(xiàn)有的資料不足以評價阿司 匹林用于一級預(yù)防的效益和風(fēng)險 4）不推薦55歲以下婦女用阿司匹林預(yù)防腦卒中，或45歲 以下男子用阿司匹林預(yù)防心肌梗塞,因此阿司匹林進行一級預(yù)防能顯著減少心血管事件，預(yù)期獲益是男性減少心肌梗塞，女性減少缺血

4、性腦卒中 阿司匹林顯著增加胃腸道出血的風(fēng)險，故使用前需估計患者的十年心血管病風(fēng)險，并結(jié)合年齡評估獲益-風(fēng)險比是否合理，阿司匹林的推薦劑量是75-100mg/d,2、動脈粥樣硬化性疾病一級預(yù)防中國專家共識 (2009年4月12日正式啟動，6 月12日完善) 45-79歲男性,10年冠心病危險4%-12%,無胃腸出血高危險因素 55-79歲女性,10年腦卒中危險3%-11%,無胃腸出血高危險因素 糖尿病患者40歲以上,或30歲以上伴有一項其他心血管病危險因素 如早發(fā)心血管病家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虻鞍啄?高血壓但血壓基本控制（150/90mmhg），同時有下列情況之一 （1）50歲以上；（

5、2）有靶器官損害，包括血漿肌酐中度增高； （3）糖尿病 合并下列三項及以上危險因素的患者（1）血脂異常；（2）吸煙； （3）肥胖；（4）50歲以上；（5）早發(fā)心血管病家族史 其他10年心腦血管疾病事件危險10%的中高危患者 30歲以下人群缺乏用阿司匹林進行一級預(yù)防的證據(jù)，故不推薦使用 80歲以上老人胃腸道出血風(fēng)險明顯增高，阿司匹林應(yīng)慎用,3、抗血小板藥物在缺血性卒中/短暫性腦缺血 發(fā)作（TIA）的二級預(yù)防中的規(guī)范 (中國專家發(fā)表在2009年中華內(nèi)科雜志上) 大量臨床研究證明抗血小板藥物在缺血性卒中 短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的二級預(yù)防的療效 各國的指南也強烈推薦抗血小板藥物治療為缺 血性卒中/

6、TIA二級預(yù)防的主要措施,國際抗栓臨床試驗協(xié)作組對既往有缺血性卒中/ TIA病史人群在平均發(fā)病29個月行分析顯示： 每治療1000例可減少（366）例嚴(yán)重血管性事件發(fā)生 其每治療1000例可減少（255）非致死性腦卒中復(fù)發(fā) 獲益遠(yuǎn)大于出血風(fēng)險 因此對于非心源性缺血性卒中，建議抗血小板藥物預(yù)防 卒中復(fù)發(fā)，而不能用其他藥物代替 對于TIA和小卒中后7日內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險為8%12%， 提示TIA和小卒中后，患者盡早開始預(yù)防用藥,國際和中國二項20000例急性缺血性卒中患者發(fā)病后48小時內(nèi)開始應(yīng)用160mg/d和320mg/d,結(jié)果每治療1000例減少非致死性缺血性卒中7例、死亡4 例，但增加出血2例

7、，綜合分析獲益1% 近期回顧研究證實，盡早啟動卒中二級預(yù)防措施，能使 TIA和小卒中后患者90天內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險降低80% 提示早期使用抗血小板藥物可預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的依據(jù) 北京一流調(diào)1984-2004年首次或復(fù)發(fā)缺血性腦卒中的發(fā)病 率以8.7%的速度遞增 牛津社區(qū)卒中規(guī)劃對290例TIA患者研究TIA后十年主要血 管事件仍維持在高水平 提示抗血小板藥物應(yīng)長期應(yīng)用,建議 I： 1）非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（腦動脈 粥樣硬化性、腔隙性和原因不明性）為減少卒 中復(fù)發(fā)或其他血管事件的風(fēng)險，建議使用抗血 小板藥物，而不能用其他藥物代替 2）缺血性卒中/TIA后應(yīng)盡早啟動抗血小板藥物 3）如果沒有

8、禁忌癥，應(yīng)該長期使用抗血小板藥物,建議II： 氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg/d）、緩釋雙密達莫（200mg/d）和阿司匹林（25mg/d）復(fù)方制劑（2次/日）均可作為首選藥物 依據(jù)各種抗血小板治療藥物的獲益、相應(yīng)風(fēng)險及費用進行個體化治療 動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中/TIA以及以往有腦梗死病史、冠心病、糖尿病或周圍血管病患者，優(yōu)先考慮阿司匹林（50-325mg/d）,伴有不穩(wěn)定性心絞痛、無Q波心肌梗死或冠脈支架置入術(shù)患者，可給以氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用（氯吡格雷首劑300mg/d，以后75mg/d）+阿司匹林（75-150mg/d），治療應(yīng)持續(xù)9-12個月 近期腦動脈支架置

9、入術(shù)后，首次給以氯吡格雷300mg/d，以后氯吡格雷（75mg/d）聯(lián)合阿司匹林（75-125mg/d）治療，治療30天后改為阿司匹林（50-325mg/d）9-12個月，重新評估風(fēng)險后再決定下一步抗血小板藥物的選擇 不適于抗凝的心源性腦栓塞患者，應(yīng)給以抗血小板治療,阿司匹林導(dǎo)致胃黏膜損傷的病例 例一、阿司匹林的二級預(yù)防用藥病例 72歲 男性 有糖尿病史十余年，一直服用降糖藥， 四年前發(fā)生腦梗塞，后遺癥口齒不清，行動遲緩， 后每天服用拜耳阿司匹林100mg/d，共四年 一個月前出現(xiàn)間斷黑便，無上腹痛，二天前又出現(xiàn) 黑便伴頭暈來醫(yī)院檢查，便隱血強陽性，HB33g/L， 胃鏡見自胃體至竇部不規(guī)則的

10、隆起，表面糜爛，易 出血,阿司匹林導(dǎo)致胃黏膜損傷的病例 例二、阿司匹林一級預(yù)防用藥物病例 男性，75歲，有高血壓史，已經(jīng)服用阿司匹林三年，入院前 突然出現(xiàn)較多柏油樣大便，伴頭暈，無上腹痛HB7g/L，胃鏡 見胃竇一2.5cm大潰瘍。經(jīng)PPI治療好轉(zhuǎn) 例三、阿司匹林一級預(yù)防用藥物病例 女性，70歲，上午8時行胃鏡檢查，診斷慢性淺表性胃炎， 取活檢竇、體組織二塊，晚上7時，飯后突然嘔血、暗紅色便， 伴心慌、出汗。入院查HB8g/L，自述下午5時左右服阿司匹林 100mg，服前將藥片碾碎，既往有阿司匹林二年史。考慮導(dǎo)致 出血的直接誘因是下午5時左右服阿司匹林，引起活檢部位出血,抗血小板藥物消化道損傷

11、的預(yù)防和治療中國專 家共識 (發(fā)表在中華內(nèi)科雜志2009年第7期) 共識旨在告誡和敦促臨床醫(yī)生在進行抗血小板治療的同時應(yīng)注意預(yù)防消化道損傷，并與消化科醫(yī)生協(xié)作，防患于未然，使更多心腦血管病患者從抗血小板治療中獲益 共識主要針對治療心腦血管疾病常規(guī)使用的小劑量阿司匹林，不包括其他非甾體消炎藥類（NSAIDs）藥物,抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識 一、流行病學(xué) 二、阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制 三、抗血小板藥物所致消化道損傷的特點： 四、長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩 查與預(yù)防 五、抗血小板藥物消化道損傷的處理 六、總 結(jié),流行病學(xué) 阿司匹林廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的

12、預(yù)防和治療，即使 小劑量阿司匹林也會增加消化道損傷危險性，阿司匹 林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時危險性更高 目前，美國約有5000萬患者服用阿司匹林，經(jīng)皮冠狀 動脈介入治療（PCI）術(shù)后接受雙重抗血小板治療的 患者為120萬 在中國，因PCI而需要雙重抗血小板治療的患者，2005 年登記數(shù)量為10萬，2008年約為16萬 國內(nèi)尚無小劑量阿司匹林使用情況的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào) 查資料,阿司匹林和氯吡格雷致消化道損傷的機制 阿司匹林： 局部作用：對消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷 脂層，破壞胃黏膜的疏水保護屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等 細(xì)胞毒 性物質(zhì)釋放增多，進而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷 腸黏膜屏障

13、2. 全身作用：抑制環(huán)氧化酶（COX）導(dǎo)致前列腺素（PG）生成 減少，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小劑量阿司匹林主 要抑制COX-1進而使PG合成減少 PG可增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌 促進上皮細(xì)胞增生，從而對胃黏膜起保護作用,氯吡格雷 與阿司匹林不同，通過抑制血小板膜上的ADP受體發(fā)揮 抗血小板作用，并不直接損傷消化道，但可抑制血 小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因 子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合 阿司匹林導(dǎo)致消化道損傷的機制包括局部作用和全身作 用，而氯吡格雷可阻礙已受損消化道黏膜的愈合,抗血小板藥物所致消化道損傷的特點： 1發(fā)生時間

14、：服藥后12個月內(nèi)消化道損傷的高發(fā)階段， 3個月達高峰 2. 與劑量的關(guān)系：一般阿司匹林的抗栓作用不隨劑量增加 而增加，但消化道損傷隨劑量增加而明顯增加 100 mg/d、100200 mg/d、200 mg/d總出血事件發(fā)生率 3.7% 11.3% 9.8% 因此建議阿司匹林長期使用的最佳劑量為75100 mg/d 3. 與劑型的關(guān)系：盡管腸溶片較非腸溶片對胃黏膜直接 損傷作用明顯降低，但還無臨床證據(jù)表明泡騰片 或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險,抗血小板藥物所致消化道損傷的特點： 4. 與年齡的關(guān)系：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群， 年 齡越高，危險越大，因此在使用時應(yīng)

15、權(quán)衡利弊 小劑量阿司匹林（75 mg/d）的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率： 年齡65歲者為1.1%；年齡65歲者為10.7% 5. 與幽門螺桿菌感染的關(guān)系：Hp感染加重阿司匹林的消化道損傷作 用，提示Hp感染顯著增加十二指腸潰瘍的危險性。因此在開 始長期抗血小板治療之前，條件建議患者應(yīng)檢測并根除Hp 6、聯(lián)合用藥：不同抗血小板藥物發(fā)生上消化道出血的OR值分別為： 低劑量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，雙嘧達莫1.9，維生素K拮抗 劑 (VKA)1.8；而氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合時為7.4，阿司匹林與 VKA 聯(lián)合時為5.3，阿司匹林與雙嘧達莫聯(lián)合時為2.3 聯(lián)合用藥可顯著增加消化道出血的危險性,長

16、期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防 為最大程度地減少抗血小板治療的消化道損傷，建議臨床醫(yī)生采取標(biāo)準(zhǔn)化的流程進行評估和篩查 1識別高危人群：65歲以上人群同樣可從阿司匹林和氯吡格雷使用中 獲益，并其絕對和相對獲益比65歲以下人群更為顯著；但高齡也 是消化道損傷的獨立危險因素，隨著年齡增加，消化道保護機制 受到破壞或減弱。對于65歲以上的老年人，尤其應(yīng)用雙重抗血小 板治療時，建議長期使用阿司匹林的劑量不要超過100 mg/d 既往有消化道疾病史的出現(xiàn)消化道損傷的危險性明顯增加，發(fā)生過 消化性潰瘍出血的患者其危險增加13倍，如繼續(xù)服用阿司 匹林，1 年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為15% 危險因素還包括：H

17、p感染，吸煙和飲酒，合并應(yīng)用NSAIDs或糖皮 質(zhì)激素，聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥，聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯、抗抑郁藥,長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防 2合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物： 阿司匹林與其他抗血小板/抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯增加嚴(yán) 重消化道 出血發(fā)生的危險， 因此，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是高危人群 如植入藥物洗脫支架的患者需要更長時間的雙重抗血小板治療，故 高?；颊邞?yīng)盡量選擇裸金屬支架 抗凝治療不直接導(dǎo)致消化道損傷，但會加重已存在的消化道損傷， 聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物的必須有明確的適應(yīng)證，且應(yīng)同時給予PPI 3檢測Hp：對于長期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感 染是消化道出血的獨立危險因素，

18、推薦的篩查方法為 13C/14C呼氣試驗、糞便Hp檢測，檢測前需要停用抗 生素及鉍劑至少4周，停用PPI至少7d,長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防 4應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷： PPI能明顯降低阿司匹（300 mg/d）或氯吡格雷患者所 致消化道損傷的發(fā)生率 PPI是預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于 米索前列醇等黏膜保護劑H2RA 因服用阿司匹林后12個月內(nèi)消化道損傷的發(fā)生率高，3 個月達高峰，根據(jù)高?；颊叩那闆r，決定 PPI聯(lián)合應(yīng)用 時間,長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防 要點： 為減少消化道損傷，醫(yī)生應(yīng)按流程對高?；颊?評估和篩查； 建議長期服用抗血小

19、板藥物的患者篩查并根除 Hp，對高危者同時給予有效的抑酸藥物或胃 黏膜保護劑，首選PPI 嚴(yán)格掌握長期聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥物的適應(yīng)證 并調(diào)整至最低有效劑量,抗血小板藥物消化道損傷的處理 1停用抗血小板藥物：發(fā)生消化道損傷時，是否停用抗血小板藥物 需根據(jù)損傷的危險和心腦血管疾病的危險進行個體化評價 如僅為消化不良，不?？寡“逅幬锒o抑酸藥和胃黏膜保護劑 如發(fā)生活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合 如發(fā)生嚴(yán)重出血，患者聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，應(yīng)考 慮減少藥物種類和劑量,但某些患者停用抗血小板藥物會增加血栓 事件的風(fēng)險，如ACS和近期行PCI的患者 對于心腦血管事件高?；颊?，建議不

20、停用阿司匹林，而氯吡格雷至 少停用5d，但對于ACS、植入裸金屬支架6個月內(nèi)、藥物涂層支 架1個月內(nèi)的患者，建議繼續(xù)雙重抗血小板治療 嚴(yán)重出血威脅生命時需停用所有的抗凝和抗血小板藥物,抗血小板藥物消化道損傷的處理 2替代治療： 對潰瘍出血復(fù)發(fā)危險較高的患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹 林，而應(yīng)給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。目前沒有證據(jù)顯示其 他抗血小板藥物能夠安全、有效地替代阿司匹林 3. 消化道損傷的治療： PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物 4. 急性消化道出血的治療：總原則是，平衡獲益和風(fēng)險以決定是否 停用抗血小板藥物及大劑量靜脈應(yīng)用PPI，必要時輸血或內(nèi)鏡下止 血。急性、嚴(yán)重出血的患者需要暫時停藥 應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血的適應(yīng)證，對血液動力學(xué)穩(wěn)定、血細(xì)胞比容25%或血紅蛋白80 g/L 的患者可暫不輸血。經(jīng)過積極治療仍然不能控制的嚴(yán)重出血，必要時可考慮輸血小板,總 結(jié) 阿司