CRRT中藥物調(diào)整(已看很好)

1、血液凈化與藥物調(diào)整 CBP and drug administration,概 述,終末期腎病患者在接受腎替代療法的同時，也接受藥物的治療，因此，有必要了解血液凈化過程對這些藥物清除的影響。 這就涉及到如下問題： 1）終末期腎病患者在接受腎替代治療后如何調(diào)整藥物？a，腎衰后藥物如何調(diào)整？b，血透后又如何調(diào)整？ 2）哪些藥物需要調(diào)整？哪些藥物又不需要調(diào)整？,血液凈化對藥物清除的影響因素,血液凈化對藥物代謝的影響因素：藥物的清除途徑 、藥物分布容積 、蛋白結(jié)合率 、藥物分子量及電荷 、透析膜/濾膜的性質(zhì) 等 血液凈化過程中，藥物清除的整體效應(yīng)，又要考慮的因素更多，如殘余腎功能等 藥物的清除的實際效

2、應(yīng)是難于預(yù)測的。,藥物的清除途徑（一）,體內(nèi)清除主要包括肝、腎及其他代謝途徑； 體外清除主要包括透析、濾過、吸附和置換等。 ClT=ClR +ClNR +ClEC (式中ClT代表藥物的總清除率；ClR代表腎臟對藥物的清除率；ClNR代表腎外途徑對藥物的清除率；ClEC代表體外對藥物的清除率)。 腎清除分?jǐn)?shù)或百分比(%) ClR/ ClT 體外清除分?jǐn)?shù)或百分比(%) ClEC / ClT,藥物的清除途徑（二）,如果藥物主要通過腎臟清除，則CRRT也通?？汕宄糠?，當(dāng)體外清除/總體清除2530，就需要藥物劑量調(diào)整。（ B ） 例如：培氟沙星的腎清除占10 無需調(diào)整,肝臟清除 90,腎臟清除 10

3、,藥物的分布容積,藥物分布容積：當(dāng)藥物在血漿和組織中達到平衡后，藥物總量除于其血漿濃度，即為該藥物的藥物分布容積，Vd L/Kg=藥物劑量（mg/Kg）/藥物血漿濃度（mg/L） 脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低，Vd大（0.7L/Kg)，可以超過機體的水容積，因此，血液凈化對藥物的清除少。相反，脂溶性差的藥物，組織濃度低，血漿濃度高，Vd小，血液凈化對其清除多。 例如：地高辛在組織中的含量以mg計，而在血漿中的濃度以ug計，因此，血液凈化對其清除可忽略，也不需要調(diào)整劑量 脂溶性高分布容積高（0.7)清除率低（E）,組織 19克,血漿 1克,分布容積 藥物劑量/血漿濃度,分布容積 大,血

4、透清除效果差,脂溶性高的藥物（地高辛、三環(huán)類抗抑郁藥、滅吐靈），組織內(nèi)量多， 血中量少，分布容積大，血透清除效果差，如地高辛：,組織 1克,血漿 19克,分布容積 藥物劑量/血漿濃度,分布容積 小,血透清除效果好,水溶性高的藥物（慶大），組織內(nèi)量少，血中量多， 分布容積小，血透清除效果好,重癥患者Vd可和理論值有很大差異，而且存在個體間差異。 藥物Vd0.7L/kg易清除，2L/kg難以清除。 CRRT持續(xù)緩慢地清除高Vd藥物，此過程中藥物可從組織到血漿進行重分布，其在血漿濃度的改變很小。例如血液濾過后血漿萬古霉素會發(fā)生反跳。,分子量、電荷及蛋白結(jié)合率,藥物分子量對藥物清除的影響取決于藥物的轉(zhuǎn)

5、運方式 當(dāng)藥物以對流方式（血濾）轉(zhuǎn)運時，藥物分子量小于膜的截留量，與藥物分子量大小無關(guān)；當(dāng)藥物是以彌散方式轉(zhuǎn)運時，藥物的清除與分子量大小呈反比。 大部分藥物的分子量小于500道爾頓（萬古霉素：1.448KD)，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量對藥物清除的影響。(尿素60D、肌酐113D）,分子量、電荷及蛋白結(jié)合率,濾過膜常吸附陰離子，帶負(fù)電荷，帶正電荷的藥物（鈉離子）濾過減少，而帶負(fù)電荷的藥物（碳酸氫根、氯離子）濾過率增加。 慶大霉素與蛋白質(zhì)結(jié)合率低，分布容積小、分子量不大，但由于其攜帶多價陽離子，血液透析時仍有部分藥物被潴留 藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合率是決定藥物清除的另一個重要因素，與蛋白結(jié)合率高

6、的藥物不易被血液凈化所清除.(C),分子量、電荷及蛋白結(jié)合率,一般情況下，只有游離狀態(tài)的藥物才能被清除。 影響藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合率（不固定）的因素：尿毒癥毒素潴留、PH、高膽紅素血癥、藥物間的相互競爭、藥物與蛋白質(zhì)克分子比等 提示 :分子量、蛋白結(jié)合率及分布容積對藥物清除的影響 分布容積蛋白結(jié)合率 分子量,透析膜/濾膜的性質(zhì),膜的性能（表面積、膜通透性或孔徑）是影響藥物清除的主要因素 (膜孔徑20-300um) 膜的面積、孔徑越大對藥物的清除能力越強（聚砜膜聚丙烯腈醋酸纖維素） 通過膜吸附清除的物質(zhì)如2微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖甙類藥物等，膜的表面積影響更為顯著。,藥物的半衰期,大多數(shù)藥物

7、通過一級動力學(xué)清除，即單位時間內(nèi)按比例清除，當(dāng)清除功能達到飽和時，按零級動力學(xué)清除，即單位時間內(nèi)清除定量物質(zhì)。半衰期（t1/2）指體內(nèi)藥物總量或血濃度減半的時間 t1/2取決于藥物的清除率和Vd t1/2 =0.693Vd/ClT,藥物清除的評估,血液透析：透析液流量固定時，血流量越大，清除率越大，這是因為血流量增大后，單位時間內(nèi)到達濾器的溶質(zhì)量也會增加，被清除的量也相應(yīng)增加，但到一定程度后，如果透析液與血液中溶質(zhì)達到平衡，清除率不會再增加而達到平臺，或血流量增大到一定程度后，單位時間內(nèi)到達濾器的溶質(zhì)量超過膜的透過限度，清除率也會達到平臺。同樣，增大透析液流量也會增加清除率。 Kd=Qdout

8、Cdout/Cbin (Qdout、Cdout為出濾器的透析液流量和濃度，Cbin為進濾器血流量),藥物清除的評估,血液濾過：在選擇較高通量的濾膜的基礎(chǔ)上，增大跨膜壓，提高超濾量也可有效增加中、大分子藥物的清除。但過多的超濾，使血細胞比容增大，反而使藥物的彌散清除率降低。 超濾率：Quf=LpAP=KufP 后稀釋清除率：C=SQuf 前稀釋清除率：C=SQufQb/(Qinf+Qb),藥物清除的評估,清除率不可能超過血流量（Qb），假如藥物百分百地通過濾膜清除，那么藥物的清除率等于Qb. 透析清除率不超過透析液流量（Qd），經(jīng)典的CBP，Qb遠大于Qd,藥物在透析液中呈飽和狀態(tài)。 對流的清除

9、率不超過Quf,假若S=1，C=Quf.,小 結(jié),1）正常情況下，腎清除百分比大于2530的藥物應(yīng)該考慮體外清除的臨床意義； 也就是說：當(dāng) 2530時，腎衰竭后，藥物要減量，血透后要適當(dāng)加量 2）分布容積達到0.7L/Kg的藥物通過血透或血濾清除較少； 也就是說:腎衰竭血透或血濾時，藥物清除無法由血透或血濾清除,藥物維持減量. 3）血漿蛋白結(jié)合率大于80，表明大部分藥物不能通過擴散或主動轉(zhuǎn)運而被清除。 也就是說:腎衰竭血透或血濾時，藥物維持減量,HD對藥物的清除（一）,精確估價血透對藥物的排除作用： 實際測定的方法（最精確）：下列公式計算病人在接受血透時的血透清除率（CLHD）： CLHD =

10、 Qb（CACv）/CA Qb為血液速率，CA為“動脈端”的藥物濃度；Cv為“靜脈端”的藥物濃度,HD對藥物的清除（二）,HD患者常用藥物的使用（無需調(diào)整） 阿普唑侖、氨氯地平、胺碘酮、螺內(nèi)酯、利福平、雷米普利、利血平、心律平、普奈洛爾、非洛地平、法莫替丁、多慮平、硫氮卓酮、地高辛、洋地黃毒甙、安定、秋水仙堿、西米替丁、倍他洛爾、苯那普利,CRRT對藥物的清除（一）,連續(xù)靜脈靜脈血液濾過（CVVH）通過對流方式清除溶質(zhì)或藥物 在清除大分子物質(zhì)時，對流比常規(guī)血透中彌散更有效,CRRT對藥物的清除（二）,CVVH對溶質(zhì)清除的影響因素：超濾速率、膜表面積和膜濾過系數(shù) 濾過膜允許相對分子量低于3萬道爾

11、頓的溶質(zhì)通過，因此，對于大多數(shù)小于1500道爾頓的藥物而言,CVVH對藥物的清除不受分子量的影響 相反，CRRT對藥物的清除與藥物的分布容積和蛋白結(jié)合率有關(guān),CRRT對藥物的清除（三）,藥物篩選系數(shù)（S）：指濾出液的藥物濃度/血漿藥物濃度，用于評價血漿中未結(jié)合的藥物百分?jǐn)?shù)，主要與蛋白結(jié)合率相關(guān)。0代表藥物完全不通過，1代表藥物可自由通過 S=2UF/(A+V)UF:超濾液中的藥物濃度 A:動脈端濃度 V:靜脈端濃度 動靜脈側(cè)血藥濃度沒明顯差異 S=UF/A,CRRT對藥物的清除（四）,實際工作中，藥物的分子量較小，藥物篩選系數(shù)主要考慮蛋白結(jié)合率，故S=1-蛋白結(jié)合率。 后稀釋清除率（ml/mi

12、n）=Quf(ml/min) (1-蛋白結(jié)合率) 前稀釋清除率(ml/min)=Quf (1-蛋白 結(jié)合率) Qb/(Qinf+Qb),CRRT對藥物的清除（五）,理想濃度（Css）:規(guī)律性給藥，經(jīng)3-5半衰期后達到恒定的藥物濃度。臨床取3半衰期后兩次維持劑量給藥中點濃度. CRRT需補充藥物劑量=Css (1-蛋白結(jié) 合率)超濾率給藥間期,腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（一）,按照腎功能損害程度，粗略估計經(jīng)腎排泄藥物的用量 腎功能 Ccr（ml/min） 4060 1040 10 Scr（mol/L） 177 177884 884 Bun（mmol/L） 7.1 7.721.4 21.4 藥物用

13、量 正常量的 75%100% 50%75% 25%50%,腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（二）,應(yīng)用病人血清肌酐值（Scr）推算的公式 ： 減量法的藥物劑量計算公式: 病人所需藥物劑量 =正常人劑量/病人Scr（mg/dl） 解釋： （1） 而藥物半衰期 = 血肌酐值3 （2） 正常人血肌酐值為1mg/dl （3） 將、式代入式后即可得： 患者所需藥物劑量=正常人劑量 =正常人劑量 =正常人劑量/病人Scr（mg/dl）,患者劑量,正常人劑量,藥物正常半衰期,患者血中藥物半衰期,藥物正常半衰期,患者血中藥物半衰期,1mg/dl3,病人Scr（mg/dl）3,腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（三）,延長間

14、期法的用藥間期計算公式: 病人用藥間期 = 正常人用藥間期 病人血肌酐值(mg/dl),腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（四）,舉例: 某一患者：其血肌酐為：442 umol/L(5mg/dl) 先鋒霉素 腎功能正常時用量：1.02.0g q6h 應(yīng)用減量法：0.20.4g q6h 應(yīng)用延長間期法：1.02.0g q30h,腎功能不全病人用藥調(diào)整方法（五）,應(yīng)用腎衰藥物諾模圖（Renal failure drug nomogram）調(diào)節(jié)用藥方案 直接應(yīng)用腎功能衰竭藥物劑量調(diào)節(jié)表 調(diào)節(jié)用藥,CRRT后的藥物調(diào)整,1.根據(jù)現(xiàn)有的藥物資料和量表（George RA等著Drug dosing in dial

15、ysis patients ）。 2.根據(jù)所要達到的理想藥物濃度： 負(fù)荷劑量=CssClT t 維持劑量=(Css-Ca) ClT t Ca為實際藥物濃度 ，t代表給藥間期 3.根據(jù)差異濃度計算 給予藥物的劑量=差異濃度分布容積體重（Kg） 其中，差異濃度=理想濃度（峰濃度）現(xiàn)有濃度（谷濃度）,4. 根據(jù)現(xiàn)有的劑量改變給藥劑量，或依據(jù)半衰期，改變給藥間期 劑量=劑量(無尿,CRRT前)/（1-ClEC） t1/2= t1/2(無尿,CRRT前)（1-ClEC） 或t1/2=（0.693 Vd）/ClT,舉例說明,例1：妥布霉素的負(fù)荷劑量的計算，Vd=0.23L/Kg 理想濃度=6mg/L, 現(xiàn)

16、有濃度=0mg/L, 負(fù)荷劑量=(6-0mg/L)0.23(L/Kg)體重 =1.4(mg/kg)體重 例2：妥布霉素的維持劑量，現(xiàn)有濃度=2mg/L, 維持劑量=(6-2mg/L)0.23(L/Kg)體重 =0.92(mg/kg)體重,抗生素類,頭孢菌素類 Vd較小，血漿蛋白結(jié)合率，非腎清除比例不同藥物之間差異較大 主要經(jīng)腎臟清除的藥物，如頭孢唑啉、頭孢他啶，與常規(guī)劑量相比，CRRT時需減少藥物劑量或延長給藥間隔 主要經(jīng)非腎途徑清除的藥物，如頭孢哌酮、頭孢曲松，CRRT時可按常規(guī)劑量給藥,抗生素類,奎諾酮類 蛋白結(jié)合率20-70%左右，腎臟和非腎清除比例接近，CRRT可清除一部分 與常規(guī)劑量

17、相比，CRRT時一般需要根據(jù)透析劑量延長給藥時間或減少單次劑量,抗生素類,碳氫霉烯類 血漿蛋白結(jié)率較低，非腎清除比例較小，CRRT中一般需延長給藥時間 泰能的兩種成分（亞胺培南和西斯他?。┚稍贑RRT中清除，但亞胺培南清除效率顯著高于西斯他丁，治療過程中可能前者尚未達到有效劑量，后者已經(jīng)到達蓄積中毒劑量，可能誘發(fā)癲癇 行CRRT治療的患者不推薦使用泰能，如有必要，可使用美羅培南,抗生素類,糖肽類 萬古霉素血漿蛋白結(jié)合率低，非腎清除極少，CRRT治療中需根據(jù)透析劑量延長給藥間隔1-8倍 替考拉寧血漿蛋白結(jié)合率約60-90%，非腎清除約30%，受CRRT清除影響較小，如根據(jù)無尿藥代動力學(xué)參數(shù)給藥

18、，一般不需額外調(diào)整劑量,抗病毒藥物,一般血漿蛋白結(jié)合率在10-30%，非腎清除比例差別較大，齊多夫定阿昔洛韋更昔洛韋 齊多夫定在CRRT治療時一般不需調(diào)整劑量，如透析劑量較低，給藥劑量可減半 阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋、剛昔洛韋等CRRT中一般需延長給藥間隔2-8倍或減量,抗真菌藥物,兩性霉素B、伊曲康唑、酮康唑血漿蛋白結(jié)合率高，主要經(jīng)非腎途徑清除，CRRT時一般無需調(diào)整劑量 氟康唑5-Fc血漿蛋白結(jié)合率低，非腎清除少，受CRRT影響較大 Pittrow L等總結(jié)文獻認(rèn)為，CRRT治療中，氟康唑負(fù)荷劑量等于無腎衰者，維持劑量相當(dāng)于無尿時劑量再來一個常數(shù)a（CAVH,CVVH時a=2.2，CAVHD,CVVHD時a=3.8）,抗結(jié)核藥物,利福平、異煙肼、吡嗪酰胺主要經(jīng)非腎途徑清除，如無肝功能異常，常規(guī)CRRT時一般無需調(diào)整劑量 乙胺丁醇血漿蛋白結(jié)合率低，非腎清除較少，CRRT治療時可清除一部分，可延長給藥時間1-2倍,其他,糖皮質(zhì)激素：非腎途徑清除，無需調(diào)整劑量 肝素：非腎途徑清除