烷化劑類免疫制劑在腎臟疾病治療中臨床進展

1、烷化劑類免疫制劑在腎臟疾病治療中的臨床進展,烷化劑,能向其他化學(xué)分子引進烷基的化合物稱烷化劑 烷化劑的烷基可以轉(zhuǎn)變成缺乏電子的活潑中間產(chǎn)物，這些產(chǎn)物和生物大分子中含有豐富電子的基團(如氨基、羥基、巰基等）共價結(jié)合，這一反應(yīng)稱烷化反應(yīng),作用機制,烷化劑含有個或個烷基，分別稱為單功能或雙功能烷化劑 所含烷基可以使DNA/RNA和蛋白質(zhì)的親核基團烷化，故烷化劑的細胞毒作用是多種生物效應(yīng)的結(jié)果，但主要作用部位是抑制DNA合成 在一定條件下，DNA堿基的所有N和O原子都可以被不同程度的烷化，而鳥嘌呤（G）第位N原子（N）是最易烷化的部位。G-N7被烷化，可以和胸腺嘧啶（T）錯誤配對或者發(fā)生斷裂。當(dāng)另一條

2、DNA鏈上的G-N7被第二個烷基烷化，產(chǎn)生DNA鏈間交聯(lián)。也可以產(chǎn)生鏈內(nèi)交聯(lián)和DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián),細胞周期作用,烷化劑是細胞周期非特異性藥物，G0期細胞也敏感。但多核苷酸對烷化劑最敏感，因而在G1晚期和S期的細胞多核苷酸的烷化比其他周期更有效 DNA的烷化在細胞周期任何階段都可發(fā)生，但只有當(dāng)進入S期細胞毒性才表現(xiàn)出來，這種毒性阻止細胞進入G2期,常用烷化劑,氮芥類（氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥，環(huán)磷酰胺等） 乙烯亞胺類 甲烷磺酸酯類 亞硝脲類 環(huán)氧化物 非典型烷化劑,結(jié)構(gòu)式,環(huán)磷酰胺,環(huán)磷酰胺活化代謝過程,環(huán)磷酰胺,4-羥基環(huán)磷酰胺,醛磷酰胺,磷酰胺氮芥,丙烯醛,羥基磷酰胺,作用機制,CTX

3、經(jīng)肝微粒體細胞色素P450氧化，生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥 通過與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑制合成新的DNA；少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程；對細胞周期S期作用最明顯 阻斷淋巴母細胞生長發(fā)育，阻斷T、B淋巴細胞分化，抑制細胞和體液免疫 可用于治療各種自身免疫性疾病,環(huán)磷酰胺在腎臟疾病治療中的應(yīng)用, IgAN MCD FSGS IMN SLE 血管炎,不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化 (2D) 不建議GFR30mL/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化 (2C) 不建議IgAN患者使用MMF (2C)

4、,Presented by Philip K.T. Li,IgA腎病KDIGO指南推薦意見,CTX治療進展型IgA腎病:腎功能減退減緩，蛋白尿減少,IgAN患者，進行性腎功能衰竭（Scr 1.48-2.84mg/dl） 治療方法： 支持治療（n=19) pred 40 mg/d (兩年內(nèi)減量至10 mg/d)；CTX 1.5 mg/kg.d*3月, 然后Aza 1.5 mg/kg.d至少2年 （n=19),J Am Soc Nephrol. 2002 Jan;13(1):142-8.,CTX-MPA序貫療法治療進展型IgA腎病,47例腎活檢明確的進展型IgA腎病 CTX作為初始治療,31例患者

5、用MPA維持治療 中位治療時間5.2年,入選標準,治療方案,評價指標,腎功能 蛋白尿,主要結(jié)果,MPA 使復(fù)發(fā)的患者腎功能損失從每月下降04 ml/min至01 ml/min CTX治療后蛋白尿從1.6 g/l 減至1.0 g/l ，在MPA治療期間進一步減至0.6 g/l 中位腎臟存活時間： CyP 10.5年 CyP-MPA 10.7年 IVIg 4.7年 未治療患者1.2年,銳普PPT論壇chinakui全國首發(fā)：，微信關(guān)注銳普PPT,結(jié)論：CTX-MPA 序貫療法可顯著改善CTX治療后復(fù)發(fā)患者的腎臟生存率,Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016

6、, 183(2):307-16.,入選病例腎臟病理,Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16.,一般資料基礎(chǔ)治療,Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16.,Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16.,MPA使CTX治療后復(fù)發(fā)的患者 eGFR從每月下降0.4 ml/min至0.1 ml/min,CTX治療后蛋白尿從1.6 g/l 減至1.0 g/l 在MPA治療期間進一步減至0.6 g/

7、l,中位腎臟生存時間： CyP 10.5年 CyP-MPA 10.7年 IVIg 4.7年 未治療患者1.2年,累積腎臟生存時間,結(jié)論：CTX-MPA 序貫療法可顯著改善CTX治療后復(fù)發(fā)的患者腎臟生存率,Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16.,反復(fù)復(fù)發(fā)/激素依賴或激素抵抗的微小病變腎病,建議口服CTX 2.0-2.5mg/kg/d，8-12周 (2C) 對于使用CTX后復(fù)發(fā)患者和育齡期患者，建議使用CNI類藥物： CsA劑量為3-5mg/kg/d，TAC劑量為0.05-0.1mg/kg/d (2C) 建議不能耐受激素、C

8、TX和CNI類藥物者使用MMF 0.75-1.0mg bid (2D),Presented by Jai Radhakrishnan,微小病變腎病KDIGO指南推薦意見,FSGS，KDIGO指南的建議：對高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、精神疾病、重癥骨質(zhì)疏松)，建議CNI作為一線藥物 (2D) 建議CsA 3-5mg/kg/d，分次服藥，至少使用4-6個月 (2B) CTX僅作為二線治療方案 如果獲得緩解，建議繼續(xù)使用CsA治療至少12個月，之后逐漸減量(2D),復(fù)發(fā)或激素依賴（FR/SD）-FSGS,FSGSKDIGO指南推薦意見,膜性腎病的初始治療,推薦隔月交替口服/靜脈激

9、素聯(lián)合口服烷化劑治療6個月(1B) 與苯丁酸氮芥相比，建議使用CTX (2B) 推薦初始方案后進行至少6個月的保守治療(除非腎功能惡化)，再對患者緩解情況進行評估(1C) 不推薦激素單藥(1B)、不建議MMF單藥(2C)、RTX (2D)、ACTH (2C)用于初始治療,Presented by Vivekanand Jha Postgraduate Medical Institute. INDIA,膜性腎病KDIGO指南推薦意見,對初始治療抵抗及復(fù)發(fā)性膜性腎病,建議對烷化劑初始治療抵抗者使用CNI類藥物(2C) 建議對CNI類藥物初始治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C) 建議復(fù)發(fā)性腎病蛋白尿患

10、者使用與初始緩解相同的治療方案(2D)； 如果初始治療使用激素-烷化劑(6個月方案)，建議復(fù)發(fā)時該方案僅重復(fù)使用1次(2B),Presented by Vivekanand Jha Postgraduate Medical Institute. INDIA,膜性腎病KDIGO指南推薦意見,免疫抑制劑治療膜性腎病證據(jù),環(huán)磷酰胺+激素方案仍是目前治療特發(fā)性膜性腎病的最佳方案！,環(huán)磷酰胺治療SLE的發(fā)展歷程,嘗試,標準化,探索,1976-1983 1981-1992 1986-1996 1997-,發(fā)展,環(huán)磷酰胺,CTX治療SLE的發(fā)展歷程,2016年JASN:LN治療依然主要依賴大劑量激素+廣譜免

11、疫抑制劑,Abstract The introduction of corticosteroids and later, cyclophosphamide dramatically improved survival in patients with proliferative lupus nephritis, and combined administration of these agents became the standard-of-care treatment for this disease. However, treatment failures were still comm

12、on and the rate of progression to ESRD remained unacceptably high. Additionally, treatment was associated with significant morbidity. Therefore, as patient survival improved, the goals for advancing lupus nephritis treatment shifted to identifying therapies that could improve long-term renal outcome

13、s and minimize treatment-related toxicity. Unfortunately, progress has been slow and the current approaches to the management of lupus nephritis continue to rely on high-dose corticosteroids plus a broad-spectrum immunosuppressive agent. Over the past decade, an improved understanding of lupus nephr

14、itis pathogenesis fueled several clinical trials of novel drugs, but none have been found to be superior to the combination of a cytotoxic agent and corticosteroids. Despite these trial failures, efforts to translate mechanistic advances into new treatment approaches continue. In this review, we dis

15、cuss current therapeutic strategies for lupus nephritis, briefly review recent advances in understanding the pathogenesis of this disease, and describe emerging approaches developed on the basis of these advances that promise to improve upon the standard-of-care lupus nephritis treatments.,Current a

16、nd Emerging Therapies for Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol. 2016 Jun 9.,III/IV型狼瘡性腎炎的初始治療方案,Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guideline Presented by Prof Brad H Rovin -USA,狼瘡性腎炎KDIGO指南推薦意見,III/IV型狼瘡性腎炎其他初始治療方案 硫唑嘌呤 歐洲RCT： AZA +激素 vs. IV-CYC +激素 2年結(jié)果：治療反應(yīng)率無差異； AZA的副作用更少 長期隨訪： AZA 組復(fù)發(fā)率、Scr

17、翻倍的風(fēng)險更高，腎活檢慢性病變更多 環(huán)孢素A 小型開放性RCT(N=40) ： CSA (9 M) vs. 靜脈 Boumpas, et al, Lancet, 1992; Contreras, et al, NEJM, 2004; Houssiau, et al, Ann Rheum Dis; Grootscholten, et al, Kidney Int, 2006; Chan, et al, JASN, 2005; Mok, et al, AJKD, 2001,7個RCT統(tǒng)計： 平均治療：3.5年 中位治療：2年 范圍：1.5-7年,Treatment of Lupus Nephrit

18、is: The 2011 KDIGO guideline Presented by Prof Brad H Rovin -USA,對起始治療有應(yīng)答的患者（蛋白尿減少50）和GFR穩(wěn)定或改善持續(xù)612個月的患者，推薦MMF（起始靶劑量2 g/d）或硫唑嘌呤2 mg/(kgd)進行維持免疫抑制至少3年，同時，聯(lián)合應(yīng)用小劑量潑尼松龍(57.5)mg/d 如果起始MMF治療有效，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用 若有妊娠考慮，應(yīng)換為硫唑嘌呤,維持緩解時間,型狼瘡性腎炎,KDIGO及ACR指南均指出，伴增殖性病變的V型LN患者的治療方案同型或型。 單純型狼瘡腎炎且表現(xiàn)為正常腎功能和非腎病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南建議應(yīng)

19、主要使用降蛋白尿及抗高血壓藥物的治療，需要根據(jù)腎外表現(xiàn)的程度來決定糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療（2D）； 對于單純型狼瘡腎炎并表現(xiàn)為腎病水平蛋白尿的患者，KDIGO指南及ACR指南均建議聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑（圖1）。不同的是，在免疫抑制劑的選擇上，KDIGO指南建議的級別如下：環(huán)磷酰胺（CYC，2C）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（2C）、予嗎替麥考酚酯（MMF，2D）或硫唑嘌呤（AZA，2D）；而ACR指南則建議首選MMF（A）,2009年一項42個國家的RCT研究；CTX 15 mg/kg每2-3周一次沖擊(76例), CTX 2 mg/kg.d口服 (73例) 結(jié)論：療效類似，CTX沖

20、擊治療可減少一半劑量，顯著降低治療相關(guān)的白細胞減少癥 2012年Harper L等通過平均4.3年的隨訪發(fā)現(xiàn)；靜脈沖擊治療的復(fù)發(fā)率提高一倍，但是研究終點時的腎功能兩組無統(tǒng)計學(xué)差異，不良反應(yīng)也無差異,Ann Intern Med. 2009;150(10):67080.,CTX治療AAV：間歇性沖擊 vs. 持續(xù)口服,Ann Rheum Dis. 2012 Jun;71(6):955-60,AAV引導(dǎo)期治療: Rituximab vs. CTX,激素+rituximab 375 mg/m2每周*4周+2次CTX沖擊,激素+CTX 沖擊3-6月，后Aza維持,N Engl J Med. 2010;363(3):21120.,RITUXVAS研究,平均年齡68歲，GFR 18 ml/min/1.73 m2 Rituximab組持續(xù)緩解率76%，對照組82%(P=0.68) 嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率無差異 Rituximab組死亡率18%，對照組死亡率18% (P=1.00). 一年內(nèi)rituximab組GFR平均升高19ml/min，對照組升高15 ml/min (P=0.14),N Engl J Med. 2010