腸道的發(fā)育、分化、增殖與癌變

1、2020/7/30,1,腸道的發(fā)育、分化、增殖與癌變,第一軍醫(yī)大學(xué)全軍消化病研究所 腫瘤生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,2,2020/7/30,癌變學(xué)說(shuō),胃上皮炎癥萎縮 腸化 增生 癌 腸上皮炎癥息肉腺瘤癌,Well Known,3,2020/7/30,Gastric Cancer Originating from Bone MarrowDerived Cells.,(Science, 2004),5,2020/7/30,胚細(xì)胞,癌細(xì)胞,7,2020/7/30,原腸的發(fā)育與分化,原腸的形成及意義 前腸的發(fā)育與分化 中腸、后腸的發(fā)育及分化,調(diào)控基因 Gata、Forkhead、Wnt、TGF- Hox與中

2、腸 Ubx與唇,8,2020/7/30,腸細(xì)胞的增殖與分化,9,2020/7/30,增殖細(xì)胞的基因調(diào)控,Serpentine recepter of frizzled family member of low density Lipid family -catenine,Receptor Regulated SMAD Common SMAD,Ligand from delta and Jagged -secretase Notch intracellular Domain,13,2020/7/30,大腸與小腸的區(qū)別,14,2020/7/30,癌變過(guò)程的分子事件,15,2020/7/30,Los

3、s of Imprinting (表達(dá)再現(xiàn)),1、人群中10有IGF的LOI 2、實(shí)驗(yàn)性胰Ca IGF的LOI高達(dá)25倍 3、強(qiáng)力表達(dá)可致隱窩高度增生腸瘤形成 4、 IGF受旁側(cè)H19基因的DMR調(diào)控 （Defferentially Methylated region）,16,2020/7/30,IGF,雌H19 雄APC,H19 （LOI +）,H19 （LOI -）,腸中IGF2 mRNA double,腸中IGF2 蛋白 double,腸中腺瘤數(shù)量 double,與APC無(wú)關(guān)；與細(xì)胞增殖無(wú)關(guān)；與增殖細(xì)胞在隱窩的分布無(wú)關(guān)；與隱窩細(xì)胞凋亡無(wú)關(guān)；與隱窩分布無(wú)關(guān)。 而可能與未分化細(xì)胞/分化細(xì)胞比

4、值升高有關(guān)。,/,/min,/, /,17,2020/7/30,隱窩增殖狀態(tài)觀察指標(biāo), villin 刷緣結(jié)構(gòu)成分 ephrin1 隱窩 絨毛細(xì)胞定位 musashi1 祖細(xì)胞RNA結(jié)合蛋白 干細(xì)胞狀態(tài) twist basis helix-loop-helix 轉(zhuǎn)錄子 上皮細(xì)胞去分化標(biāo)志,(Transgenic mice of 120 day old) A villin in LOI(-) mice B villin in LOI(+) mice,C Musashi-1 in LOI(-) mice D Musashi-1 in LOI(+) mice,E Musashi-1 in LOI(-

5、) mice F Musashi-1 in LOI(+) mice,A musashi-1 in rare crypt LOI (-) mice B musashi-1 in whole colon LOI (+) mice,C villin positive in LOI(-) mice D villin lost in LOI(+) mice,E Musashi-1 in LOI (-) patient F Musashi-1 in LOI (+) patient,G twist in LOI (-) patient H twist in LOI (+) patient,2020/7/30

6、,20,第一軍醫(yī)大學(xué)全軍消化病研究所 腫瘤生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,腸道的免疫與炎癥,21,2020/7/30,22,2020/7/30,多糖 Polysaccharide 腸厭氧菌 單糖發(fā)酵脂肪酸,人體獲得碳和能量,微生物獲得聚糖和厭氧環(huán)境,23,2020/7/30,腸道免疫屏障,單層腸上皮數(shù)百萬(wàn)微絨毛400 濾泡相關(guān)上皮 （FAE或M細(xì)胞） 小淋巴濾泡數(shù)以萬(wàn)計(jì) 集合淋巴濾泡 （Peyers patch 200個(gè)） 血漿仍有完整食物蛋白 腸系膜淋巴結(jié)仍有腸菌,2,24,2020/7/30,25,2020/7/30,26,2020/7/30,抗原遞呈過(guò)程,PRRs (Mc或Dc),TLR,NOD,

7、LRR,IL-1R,NOD1,NOD2,前炎癥基因表達(dá) HSP25或HSP72,PRRs: Pattern Recongnition Receptor TLR: Toll-Like Receptor NOD: Nucleotide binding olgomerization domain LRR: 胞外的Leucin-Rich Repeat domain IL-1R: 胞內(nèi)的Interleucin-1 Receptor domain NOD1和NOD2亦稱(chēng) CARD4和CARD15 (Caspase Activation and Recruitment Domain) HSP: Heat S

8、hock Protein,Defensin、Crypdin、,lysozyme,27,2020/7/30,IBD,腸內(nèi)表現(xiàn)：腹瀉腹痛 體重減輕 發(fā)熱倦怠,腸外表現(xiàn)：皮膚潰瘍 急性炎癥 膽管炎癥,組織表現(xiàn)：,免疫過(guò)度激活組織進(jìn)入大量CD4T1細(xì)胞細(xì)胞因子、自由基、脂質(zhì)介導(dǎo)物大量產(chǎn)生成纖維細(xì)胞表達(dá)大量基質(zhì)降解酶和金屬蛋白酶引起潰瘍瘺管,+,28,2020/7/30,A,B,C,29,2020/7/30,腸菌的提取物 共生菌鞭毛素 抗生素抑菌后 巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 IL12和IL18,Th1細(xì)胞高度激活,A:免疫抑制劑Azathioprine B:TNF-2抗體Infliximab,凋亡耐受,增殖加快,A

9、,B,-,-,克隆病,30,2020/7/30,IBD模型,（30余個(gè)）,自發(fā)性腸炎模型,化學(xué)性腸炎模型,上皮功能缺陷模型,免疫系統(tǒng)破壞模型,31,2020/7/30,對(duì)腸菌的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致IBD,導(dǎo)致IBD可能有多種致病途徑,動(dòng)物模型近交系 A和B,模型A,模型B,（IL-10缺乏）,不給腸菌,給腸菌誘導(dǎo)的CD4細(xì)胞,1,2,5,4,3,6,單用Bacteriods Vulgatus,單用Escherichia E. Coli,單用Escherichia E. Coli,單用Bacteriods Vulgatus,1,2,5,4,3,6,不致炎癥,導(dǎo)致炎癥,導(dǎo)致炎癥,不致炎癥,導(dǎo)致炎癥,不致

10、炎癥,32,2020/7/30,克隆病易感基因 Nod2,染色體 16、19 1、 5、6、12,Arg 702 Trp Gly 920 Arg Leu 1007 fsinsc,8-17%患者有高危 等位基因,普通人口僅1,日本人沒(méi)有,上Nod2多態(tài)性,克隆病危險(xiǎn)增加 2040倍,16,33,2020/7/30,Nod2 （表達(dá)在上皮、巨噬細(xì)胞及DC上）,與配體結(jié)合發(fā)生寡聚化 突變或多態(tài)性,招募RICK/RIP位于LRR區(qū)或周?chē)?IK磷酸化及降解 對(duì)細(xì)菌MDP識(shí)別下降,NFK-激活 NFK-激活及IL-8的分泌受限,殺菌 殺菌下降炎癥 （Crypdin 4和8) （Crypdin 4和8分泌下降),LRR: 胞外Leucin-Rich repeat domain MDP: Muramyl dipeptide,正常,異常,34,2020/7/30,Nod2的重要性,Nod2突變小鼠并不一定發(fā)生IBD 其巨噬細(xì)胞NF- 活化也可能正常 TLR配體介導(dǎo)的前炎癥因子IL-12也正常 說(shuō)明Nod2變化并不能負(fù)調(diào)TLR途徑,35,2020/7/30,OCTN (5q31),DLG5（10q23）,編碼有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)酶