《滅菌制劑無菌制劑》PPT課件.ppt

1、第三章：滅菌制劑 應(yīng)采用帶有無菌過濾裝置的密閉收集系統(tǒng); 每2h檢查一次氯化物,每天檢查一次氨。 4）注射用水的儲存， 可采用80以上保溫 65以上保溫循環(huán) 4以下存放 循環(huán)管道流速宜大于1.5m/s， 配置注射劑必須使用新鮮注射用水，儲存不得超過12h,2、注射用水的質(zhì)量要求 無色是澄明液體 ,無臭無味, pH（5-7 ）、 氨0.00002% 氯化物 硫酸鹽與鈣鹽、 硝酸鹽與亞硝酸鹽、 二氧化碳、易氧化物、 不揮發(fā)物及重金屬、 熱原檢查每ml中內(nèi)毒素不得超過0.25EU,3.原水處理,雜質(zhì)：懸浮物、無機(jī)鹽、有機(jī)物、細(xì)菌及熱 原雜質(zhì) 目的：最大限度的去除水中的不溶性雜質(zhì)、 可溶性鹽類、 微生

2、物及熱原。 方法：離子交換法、電滲析法、反滲透法,1）離子交換法：可以去除絕大部分水陰陽離子（比電阻大于100萬cm，對細(xì)菌和熱源也有一定的去除作用)。水化學(xué)純度高，設(shè)備簡單，耗能小，成本低。含鹽量高達(dá)3000mg/L不易采用。,陽離子交換樹脂： 氫型：RSO3- H+ 鈉型（穩(wěn)定）Na+,陰離子交換樹脂： 氫氧型：RN +(CH3)3OH- 氯型（穩(wěn)定）： Cl-,陽床 脫氣塔（CO2）陰床混合床,2）電滲析法： 較離子交換經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但比電阻低（ 100萬cm ），常用于離子交換的前處理。是一種初級純水技術(shù),濃水,淡水,3）反滲透法：20世紀(jì)60年代發(fā)展起來的，國內(nèi)目前主要用于原水的處

3、理，美國藥典將其用于制備注射用水。一級反滲透裝置可以除去一價離子的90-95%，二價離子的98-99%，及微生物和病毒，但氯離子超過藥典要求，二級去掉氯離子和熱原,4）蒸餾法,綜合法制備注射水流程,自來水,砂濾過器,活性碳吸附,細(xì)濾過器,電滲析裝置（或反滲透裝置）,陽離子 樹脂床,脫氣塔,陰離子 樹脂床,混合樹脂床,蒸餾水機(jī),熱貯存器80C,注射用水,機(jī)械雜質(zhì),有機(jī)雜質(zhì),（二）注射用油,用途：水不溶的藥物，或要求在體內(nèi)緩慢釋放而呈現(xiàn)長效作用的藥物，可選擇植物油作為溶劑 一般為精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。 要求： 無異臭，無酸敗味； 色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液； 在10時應(yīng)

4、保持澄明。 皂化值為185200； 碘值為79128（越高越易氧化）； 酸值不大于0.56（越高酸敗越嚴(yán)重）,注射用油的精制方法,1、精制步驟： 2、具體步驟：,中和游離的脂肪酸,除臭,脫水,脫色,滅菌,油,30-50,預(yù)測酸值,氫氧化鉀（鈉）,攪拌,肥皂類,60-70,保溫攪拌30min,靜置6-8h 過濾,油（0.3）,肥皂類,通蒸汽3-6h,揮去臭氣,油（無臭）,油（無水）,3-5%無水氯化鈣（硫酸鈉）,50,8-10% 酸性陶土,80-90,攪拌30min,過濾,油（無色）,150-160,滅菌1-2h,精制油,（三）其它注射用溶劑 乙醇（10%有肌肉疼痛感）、甘油（黏度、刺激性導(dǎo)致不

5、能單獨作為溶劑）、丙二醇、PEG、二甲基乙酰胺（DMA）、乙酸乙酯等,（四）注射劑的附加劑,抗氧劑 防止氧化附加劑 金屬螯合劑 化學(xué)穩(wěn)定性 惰性氣體 穩(wěn)定性 緩沖劑（pH值調(diào)節(jié)劑） 物理穩(wěn)定性 潤濕劑或乳化劑 生物穩(wěn)定性 抑菌劑 溶解性 增溶劑、助溶劑、潛溶劑 緩沖劑（pH值調(diào)節(jié)劑） 耐受性 止痛劑 滲透壓調(diào)節(jié)劑,抗 氧 劑,抗氧機(jī)理： 消除金屬離子對藥物的氧化催化作用 常用的用金屬螯合劑有： 依地酸鈣鈉、依地酸二鈉、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽,金屬螯合劑：,惰性氣體：,抗氧機(jī)理： 驅(qū)除氧，以防止藥物氧化 常用的惰性氣體： 氮氣、二氧化碳,緩沖劑（PH調(diào)節(jié)劑）,1、肌內(nèi)和皮下注射液及小劑量的靜脈注射液

6、，要求其PH值在4-9之間；大劑量的靜脈注射液體要求盡可能的接近正常血液的PH值，以防引起酸堿中毒；椎管注射液PH值應(yīng)接近7.4 2、常用的PH調(diào)節(jié)劑：鹽酸、枸櫞酸及鹽類、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉和磷酸氫二鈉、谷氨酸,增溶劑、潤濕劑或乳化劑,1、小劑量和中藥注射劑常用Tween-80 2、用于iv：軟磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯 蓖麻油(環(huán)孢素A和紫衫醇),抑菌劑,常見的抑菌劑：三氯叔丁醇、苯甲醇、苯酚、羥苯甲（?。?、硫柳汞、潔爾滅等 應(yīng)用注意： 劑量超過5ml的注射液體添加時需要慎重 大分子物質(zhì)（如吐溫-80）可與抑菌劑結(jié)合，故用量均需要加大,止痛劑,常用止痛劑：三氯叔丁醇、苯

7、甲醇、鹽酸 普魯卡因、利多卡因、鹽酸腎上腺素 注： 1）三氯叔丁醇、苯甲醇除具有止疼作用外還具有防腐功能 2）鹽酸腎上腺素具有止疼作用外還具有延效作用,滲透壓調(diào)節(jié),1.基本概念： 等滲：與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念 等張：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液屬生物學(xué)概念 如果藥物分子不能透過細(xì)胞膜時，等滲和等張相等,2、等滲而不等張的現(xiàn)象案例： 鹽酸普魯卡因、烏拉坦、丙二醇、聚乙二醇-300 3、常見的等滲和等張調(diào)節(jié)劑： 葡萄糖、氯化鈉、硫酸鈉、甘油,3.滲透壓的調(diào)節(jié),1）冰點降低數(shù)據(jù)法： W=（0.52-a）/b a值：未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液的冰點下降值 b值：等滲調(diào)節(jié)劑1%溶液的冰點下降

8、度數(shù) 2）氯化鈉等滲當(dāng)量法： W=（0.9-CE）V/100 C：藥物百分濃度 E：氯化鈉等滲當(dāng)量 V：所配溶液的體積,三、熱 原,能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。廣義上的熱原包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱源及化學(xué)熱源等，藥劑學(xué)上的“熱原”通常是細(xì)菌性熱原，是微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物（革蘭陰性桿菌）,熱原(Pyrogens)是微生物的代謝產(chǎn)物。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原，致熱能力最強(qiáng)的是。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。 含有熱原的輸液注入人體，大約半小時以后，就使人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、出汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時體溫可升至40，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫

9、，甚至有生命危險。,一）熱原的組成 熱原是微生物的一種內(nèi)毒素，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。 內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性，因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。 脂多糖的化學(xué)組成因菌種不同而異，從大腸桿菌分出來的脂多糖中有68%69%的糖，1213%的類脂化合物，7%的有機(jī)磷和其它一些成分。 熱原的分子量一般為10105左右。,二）、熱原的基本性質(zhì),水溶性 耐熱性 濾過性 不揮發(fā)性 酸、堿、氧化劑的穩(wěn)定性,三）污染熱原的途徑,由溶劑帶入 由原輔料帶入 由容器、用具、管道或設(shè)備帶入 由制備過程與生產(chǎn)環(huán)境帶入 由使用過程帶入,

10、四）熱原的除去方法：,1、除去藥液或溶劑中熱原的方法： 吸附法、離子交換法、凝膠濾過法、超濾法、 反滲透法 2、除去容器上熱原的方法： 高溫法（180/2h或250/30min）、酸堿 法（重鉻酸鉀硫酸洗液、硝酸硫酸洗液、稀氫 氧化鈉）,注 射 劑 的 生 產(chǎn),一、注射劑的車間設(shè)計,1.車間設(shè)計的基本要求 1）位置的要求： 空氣潔凈，環(huán)境應(yīng)寬敞，無泥土外露，有草坪，不種花，遠(yuǎn)離馬路，在下風(fēng)口 2）房間布局： 走向合理，人流物流嚴(yán)格分開 潔凈室與非潔凈室間設(shè)置緩沖設(shè)施 潔凈度高的房間布置在內(nèi)側(cè)或中心位置 車間設(shè)計要考慮原輔料外包裝的處理，原輔料中間體半成品的貯存，設(shè)備及器具的清潔問題,3）內(nèi)部結(jié)

11、構(gòu)： 墻壁平直，無縫隙，無死角，無顆粒脫落，天棚呈弧形 線路管道內(nèi)埋，墻壁與天棚、地板、連接處呈弧形 地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蝕，地漏設(shè)置能防污染，100級不設(shè)地漏 門光滑，關(guān)閉嚴(yán)密，開啟方向朝向潔凈度高的房間,二、注射劑的生產(chǎn)管理,1）潔凈室的管理,2、各種藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度要求,注射劑生產(chǎn)工藝流程圖,安 瓿 清 洗,裝 箱,印 字 包 裝,燈 檢,甩 干 擦 瓶,滅 菌 檢 漏,灌 封,干 燥 滅 菌,原輔 料預(yù) 處理,安 瓿 割 圓,入 庫,配 液,粗 濾,精 濾,安 瓿 瓶 選 擇,半成品質(zhì)檢,印 包 質(zhì) 檢,成 品 質(zhì) 檢,自 來 水,原 水 處 理,蒸 餾,純 水,注

12、射 用 水,質(zhì)檢,除 菌 過 濾,原輔料的處理,原、輔料的純化 精制 原、輔料的標(biāo)準(zhǔn)化 達(dá)藥典標(biāo)準(zhǔn) 原、輔料的量化 原、輔料的準(zhǔn)確化,注射劑的配制,器 械：裝有攪拌器的夾層鍋. 方 法： 濃配法： 將全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱或冷藏過濾，然后稀釋至所需濃度。此法可濾除溶解度小的雜質(zhì) 稀配法： 將全部原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度。適用于原料質(zhì)量好,配液應(yīng)注意的問題: a、在潔凈的環(huán)境下進(jìn)行,所用的器具及原料和 附加劑盡可能的無菌 b、配制劇毒藥品注射液體時,嚴(yán)格稱量與較核, 并謹(jǐn)防交叉污染 c、對不穩(wěn)定的藥物更應(yīng)注意調(diào)配順序,有時要 控制溫度和避光 d、對于不易濾清的藥

13、液可加0.1%-0.3%活性炭處 理(酸性條件下),小量的可用紙漿處理 e、配制油性注射液,常將注射用油先經(jīng)過150干 熱滅菌后1-2h,趁熱過濾,過 濾,注射液的粗濾： 選用砂濾棒、板筐壓濾機(jī)器、鈦濾器 注射液的精濾： 選用3號或4號垂熔玻璃濾器、0.650.85um微孔濾膜濾過器 注射液的除菌濾過： 選用6號垂熔玻璃濾器、0.22um微孔濾膜濾過器,1)玻璃容器的要求： 安瓿玻璃應(yīng)無色透明， 以便于檢查澄明度、雜 質(zhì)以及變質(zhì)情況。 應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)， 優(yōu)良的耐熱性 要有足夠的物理強(qiáng)度 高度的化學(xué)穩(wěn)定性,不改變?nèi)芤旱膒H,不被侵蝕 熔點較低，易于熔封。 不得有氣泡、麻點及砂粒。,安瓿瓶,2

14、）安瓿的選擇 中性玻璃：低硼硅酸鹽 穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。 含鋇玻璃：耐堿性能好 含鋯玻璃：較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕 3）安瓿的處理 割圓：使安領(lǐng)頸有一定的長度，便于灌藥與包裝 洗滌： 甩水洗滌法：加壓噴射式水洗滌法、超聲波洗滌法 c. 干燥滅菌： 一般要在烘箱內(nèi)用120140溫度干燥。 盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓴則須用160170干熱滅菌,1）注射液的灌裝 注意問題： 劑量準(zhǔn)確 藥液不沾瓶 通氣除盡不濺 潔凈度,注射液的灌封,拉封 對藥液的影響 小，嚴(yán)密不容易 出現(xiàn)毛細(xì)孔 頂封 目前，國家規(guī)定封口方法必須采用直立（或傾斜）旋轉(zhuǎn)拉絲封口,（2）注

15、射液的封口,3）灌封常出現(xiàn)的質(zhì)量問題： 劑量不準(zhǔn)確 封口不嚴(yán) 出現(xiàn)大頭、癟頭、平頭、焦頭 焦頭是經(jīng)常遇到的問題，產(chǎn)生焦頭的原因： 灌藥太急、濺起的藥液在安瓿壁上 針頭立即縮水回藥，尖端還帶有藥液水珠 針頭安裝不正，注射時藥液粘瓶 壓藥與針頭打藥的行程配合不好,滅菌撿漏,滅 菌 （1） 注射劑主要采用濕熱滅菌 （2）滅菌時要保持藥物的穩(wěn)定 （3）滅菌條件： 1-5ml安瓿 流通蒸汽滅菌 100 30min 10-20 ml安瓿 流通蒸汽滅菌 100 45min 耐熱藥品 熱壓滅菌 115 30min,檢 漏：,真空吸色：（85.3-90.6kPa） 冷卻吸色： 倒置或橫臥檢漏 儀器檢漏,五、注射

16、劑的質(zhì)量檢查,1. 澄明度檢查 取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定 白點多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不當(dāng)所造成。,2、熱原檢查,1）家兔致熱實驗法： 將藥液通過iv給藥的方式注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)觀察家兔體溫的升高情況，以判斷是否有熱原（放射性藥劑，腫瘤抑制劑不易采用家兔法） 2）鱟試驗法 革蘭陰桿菌 適用生產(chǎn)中熱原控制 凝固酶原和凝固蛋白原,3. 無菌檢查 4. 其它檢查：降壓物質(zhì)檢查， 裝量檢查，pH值的測定、異常毒性檢查、刺激性過敏試驗等按具體品種要求進(jìn)行檢查。,六、處方分析,1.維

17、生素C注射劑： Rp：維生素C 104g 碳酸氫鈉 49.0g EDTA-2Na 0.05g 亞硫酸氫鈉 2.0g 注射用水 ad 1000ml,2. 鹽酸普魯卡因注射劑： Rp：鹽酸普魯卡因 20.0g 氯化鈉 4.0g 0.1M鹽酸 適量 注射用水 ad 1000ml,輸 液 劑,一、輸液劑的概念：,靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量（1次給藥100ml以上）的注射液，俗稱大輸液,二、輸液劑的臨床應(yīng)用,1、由于各種原因形成的嚴(yán)重失水和電解質(zhì)紊亂，如嚴(yán)重的嘔吐、腹瀉等，需要輸液劑補(bǔ)充水分和電解質(zhì) 2、由于各種原因引起的中毒，如食物中毒、藥物或農(nóng)藥中毒時，需要用輸液劑擴(kuò)充血容量、稀釋毒素、改善血循環(huán)以促

18、使毒素排泄。酸中毒或堿中毒，通過輸液劑調(diào)節(jié)體液酸堿平衡,3、由于大量失血及重癥感染性休克等原因引起血循環(huán)減少。如:右懸糖酐 4、對不能進(jìn)食的患者，可通過輸液劑補(bǔ)給營 養(yǎng)、熱量和水分 5、危機(jī)情況下為了迅速發(fā)揮藥物作用，并保持穩(wěn)定的有效血液濃度，以達(dá)到速效和高效,三、輸液劑的適用對象：,調(diào)節(jié)機(jī) 補(bǔ)充電解質(zhì) 體功能 補(bǔ)充營養(yǎng) 永久型 藥物 補(bǔ)充體液 永久型 快速起效 的藥物 短暫型（臨用型）,載體,電解質(zhì)液：用以補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)， 糾正體內(nèi)酸堿平衡等。 營養(yǎng)輸液：用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者 （糖 類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液） 膠體輸液：用于調(diào)節(jié)體內(nèi)滲透壓力 含藥輸液：含有治療藥物的輸液,

19、四、輸劑的分類,五、輸液劑的質(zhì)量要求,1、輸液的常見質(zhì)量問題： 細(xì) 菌 同源 熱 原 生產(chǎn)中主要問題 澄明度（異物） 滲透壓 PH值,2、質(zhì)量要求：,（1）應(yīng)調(diào)節(jié)適宜PH值：輸液劑的PH值應(yīng)力求接近人體血液的PH值，避免PH值過低、過高引起機(jī)體酸堿中毒 （2）應(yīng)具有適宜的滲透壓力：等滲透或高滲 （3）澄明度應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定：無異物，微粒 數(shù)適量 （4）無菌、無熱原、無毒性：輸液劑輸入體內(nèi)不應(yīng)引起血異常變化，不得溶血、過敏和損害肝、腎功能等毒副反應(yīng) （5）輸液體中不得添加任何抑菌劑,五、輸液劑的制備：,1、輸液劑的制備工藝：,輸液瓶、橡膠塞 隔離薄膜,注射用水,原料、輔料,配液,過濾,濾液,灌裝,

20、加塞壓蓋,滅菌,質(zhì)量檢查,包裝,預(yù)處理 純水處理 注射用水沖洗,測定半成品含量 測定pH值,2、輸液容器與包裝材料處理,（1）輸液劑容器的種類： 輸液瓶 硬質(zhì)中性玻璃 聚丙烯塑料瓶 無毒軟性聚氯乙烯塑料袋,(2)輸液瓶的處理,a、質(zhì)量要求:無色透明，并具有耐酸、堿、耐水、耐壓和耐藥液的性能，運(yùn)輸過程不易破碎、外觀光滑均勻、端正、無條紋、無氣泡、無毛口 b、輸液瓶的處理： 新瓶的處理 回收瓶的處理 大生產(chǎn)的處理,新瓶的處理,新 瓶,常水洗,清潔液洗,常水洗,注射水沖洗,注射水倒洗,回收舊瓶的處理,輸液瓶,浸泡,用合成洗滌劑洗,用肥皂水洗,自來水洗,按照新瓶的方法洗,藥廠大生產(chǎn)時輸液瓶的洗滌方法,

21、用沖瓶機(jī)洗刷輸液瓶 洗滌順序：,輸液瓶,70、2%氫氧化鈉 或3%碳酸鈉沖洗,自來水沖洗,注射用水沖洗,濾過的注射用水沖洗,備用,（3）塑料袋和塑料瓶的處理,一般是先灌入已濾過的注射用水，熱壓滅菌，臨用時再用注射用水蕩洗三次，即可灌裝藥液,3、橡膠塞的清洗,a、橡膠塞的質(zhì)量要求： 富于彈性及柔軟性 耐溶性 耐高溫 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn) 無毒性和無溶血性,b、橡膠塞的清洗：,橡膠塞,0.2%氫氧化 鈉浸泡2h,用水搓洗,10%鹽酸 浸泡2h,用水搓洗,用注射用水 煮沸30min,用注射用水 沖洗,祛除硫化物 及硬脂酸,祛除氧化鋅 及碳酸鈣,4、隔離膜的清洗,a、隔離膜的作用： 防止藥液同橡膠塞直接 接觸

22、b、隔離膜的種類：聚酯（滌綸）薄膜（適用微酸性溶液）、聚丙烯薄膜（適用微酸性溶液或微堿性溶液） c、聚酯（滌綸）薄膜處理：,聚酯薄膜,刷去細(xì)屑、 捻開,0.9%氯化鈉的85% 乙醇濾清液浸泡12h,漂 洗,蒸餾水中煮 沸30min,漂洗至 無白點,注射用水 浸泡,六、原輔料的處理：同注射劑 七、配液與濾過：同注射劑 八、灌封與滅菌 1、灌封的工序：灌注、加隔離薄膜、蓋橡皮膠塞、扎鋁蓋 2、滅菌： 熱壓滅菌 115 ，30min 塑料袋裝的輸液劑 109，45min,九、輸液劑的質(zhì)量檢查,澄明度與微粒 熱原與無菌檢查 含量與PH及滲透壓檢查,九、輸液劑主要的質(zhì)量問題,輸液劑的主要的質(zhì)量問題：澄明

23、度、染菌、熱原 澄明度問題： 注射劑常出現(xiàn)的微粒有碳黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、玻璃屑、細(xì)菌、結(jié)晶 主要來源： 原料與附加劑 輸液容器與附件 生產(chǎn)工藝以及操作 醫(yī)院的輸液操作以及靜脈注射裝置問題,注射用無菌粉末,1、注射用無菌粉末的概念： 又稱粉針：用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水溶液中不穩(wěn)定的，特別是對濕熱敏感的藥物。 2、種類： 無菌粉末分裝 凍干粉針：,注射用無菌粉末的質(zhì)量要求,1、粉末無異物，配成溶液或混懸液后澄明度 檢查合格 2、粉末細(xì)度或結(jié)晶度適宜，便于分裝 3、無菌、無熱原,凍干粉針,優(yōu)點： 避免藥品高熱分解 產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水迅速溶解 含水量低，在真空中進(jìn)行，不易氧化，有利于長期儲存 產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良，污染機(jī)會少 缺點： 不能有效控制晶型，設(shè)備成本高,凍干制劑的制備工藝： 無菌分裝產(chǎn)品 制備工藝,裝好藥液的安瓿或小瓶,預(yù)