動脈粥樣硬化的研究

1、 動脈粥樣硬化的研究蔣甜甜 制藥121 12773026【摘要】動脈粥樣硬化是危害人類健康的主要疾病。隨著臨床與基礎(chǔ)研究的發(fā)展,對其發(fā)生機(jī)制已有較新的認(rèn)識,血管內(nèi)皮黏附因子成為新的研究焦點(diǎn)。動脈粥樣硬化的防治取得了巨大進(jìn)步,本文綜述了動脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制及其的影響因素?！娟P(guān)鍵詞】動脈粥樣硬化；機(jī)理；影響因素；并發(fā)癥；防治1總論1.1定義動脈粥樣硬化是指在動脈及其分支的動脈壁內(nèi)膜及內(nèi)膜下有脂質(zhì)沉著(主要是膽固醇及膽固醇脂),同時伴有中層平滑肌細(xì)胞移行至內(nèi)膜下增生,使內(nèi)膜增厚,形成黃色或灰黃色狀如粥樣物質(zhì)的斑塊參考文獻(xiàn)1動脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制及治療藥物的研究進(jìn)展 王浩然于春江。1.2 發(fā)病機(jī)理動脈

2、粥樣硬化最重要的病理所見為膽固醇蓄積,這是脂質(zhì)說的基本內(nèi)容2動脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理 松沉 佑次 垂井清一郎。血管內(nèi)皮細(xì)胞受某些因素如:高血壓、高脂血癥等的刺激發(fā)生損傷后,發(fā)生功能改變和滲透性增高。血液中的脂質(zhì)在內(nèi)皮下沉積。隨后單核細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞損傷處進(jìn)入內(nèi)皮下,吞噬脂質(zhì)成為泡沫細(xì)胞,形成脂肪斑。血小板也逐漸聚集并黏附于內(nèi)皮的損傷處。吞噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及黏附于內(nèi)皮細(xì)胞損傷處的血小板釋放生長因子刺激平滑肌細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜,增生并合成膠原纖維,脂肪斑演變成纖維斑塊。此時脂質(zhì)進(jìn)一步沉積,沉積的脂質(zhì)進(jìn)一步加重吞噬細(xì)胞的黏附、血小板的聚集和炎性反應(yīng)因子的釋放。隨著這一過程的發(fā)展,脂質(zhì)不斷沉積,多種炎性細(xì)胞逐

3、漸浸潤,纖維帽漸漸變薄,慢慢演變?yōu)椴环€(wěn)定斑塊。以不穩(wěn)定斑塊的裂縫、糜爛或破裂為基礎(chǔ)形成血栓,最終導(dǎo)致嚴(yán)重心腦血管損害3動脈粥樣硬化血栓形成疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)展 廖明芳, 景在平, 丁茹.2.影響因素21相關(guān)基因異常甲基化對動脈粥樣硬化的影響DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，CpG序列5-胞嘧啶選擇性添加甲基基團(tuán)形成 CpG甲基胞嘧啶的化學(xué)修飾過程。4DNA甲基化與動脈粥樣硬化 譚劍凱 譚小進(jìn) 王 佐2.1.1 ER基因雌激素受體為類固醇受體超家族的一員，ER基因5中國人a型高脂蛋白血癥載脂蛋白E基因多態(tài)性的研究. 張雪梅,劉秉文,白懷,方定志,吳兆豐,張蓉.中國動脈硬化雜志,2001,

4、9(1):45-48包含兩大類:經(jīng)典的核受體與新型膜型雌激素受體。雌激素通過與ER特異性結(jié)合，起到改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)血脂水平，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，抑制血小板聚集，白細(xì)胞粘附等作用，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。2.1.2 ABCA1基因三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A16載脂蛋白E基因多態(tài)性對血脂及冠心病、頸動脈粥樣硬化的影響. 張原力,游凱,張麗華,姜玉新,薛紅,陳保生,等.中華心血管病雜志,1998,26(6):443-447是一種以ATP為能源，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇和磷脂流出并轉(zhuǎn)運(yùn)至貧或無脂的載脂蛋白A-1形成LDL，進(jìn)而啟動膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的膜整合蛋白，其作為介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)

5、體，對防止動脈粥樣硬化的形成具有十分重要的意義.2.1.3 MMP-2/MMP-9基因基質(zhì)金屬蛋白酶7載脂蛋白E基因多態(tài)性與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的關(guān)系. 張艷敏,李萱.中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2001,18(3):237-238是一種鋅/鈣依賴性蛋白水解酶，目前已被分離鑒定出 26個家族成員，分為膠原酶，明膠酶，基質(zhì)降解素，基質(zhì)溶解素，膜型基質(zhì)金屬蛋白酶，其它MMP. 在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中， MMP通過降解細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)內(nèi)皮下脂質(zhì)沉積,SMC與單核細(xì)胞的遷移，并通過降解纖維帽的基質(zhì)成分導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定或破裂促進(jìn)了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展等.2.2巨噬細(xì)胞凋亡對動脈粥樣硬化的影響細(xì)胞凋亡在動

6、脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展中的作用日漸成為研究熱點(diǎn),斑塊破裂伴血栓形成是造成動脈粥樣硬化臨床急性癥狀的主要原因,而大量的細(xì)胞凋亡直接造成斑塊不穩(wěn)定,凋亡過度是不穩(wěn)定斑塊的明顯特征8 巨噬細(xì)胞凋亡與動脈粥樣硬化 張艷,林玉壁。2.2.1 巨噬細(xì)胞在不同病變階段的作用據(jù)相關(guān)報道,在斑塊的不同區(qū)域凋亡率具有一定的差別,富含巨噬細(xì)胞區(qū)細(xì)胞凋亡通常要高于其他區(qū)域。斑塊的“肩部”最容易發(fā)生破裂, 含有大量激活的巨噬細(xì)胞,并存在凋亡殘體及許多內(nèi)含凋亡細(xì)胞的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,凋亡細(xì)胞和凋亡殘體對巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)烈的化學(xué)趨化活性,而巨噬細(xì)胞本身也遭受細(xì)胞凋亡所釋放的細(xì)胞因子的影響而發(fā)生凋亡。在病變早期,巨噬細(xì)胞吞噬

7、功能很強(qiáng),主要針對脂蛋白,也可有效清除凋亡細(xì)胞,其表達(dá)的TG2不但能促進(jìn)凋亡細(xì)胞的清除,而且能限制活體內(nèi)動脈粥樣硬化病變的大小,因此,動脈粥樣硬化早期巨噬細(xì)胞凋亡可減少病變成分而抑制病變進(jìn)展。它遷入內(nèi)膜后能通過其表面的SR攝取氧化修飾后的脂蛋白,絕大多數(shù)脂蛋白被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中消化并降解為氨基酸和游離膽固醇,過多的游離膽固醇以膽固醇酯的形式儲存在胞質(zhì)里,從而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。粥樣壞死中心的形成與泡沫細(xì)胞的聚集和凋亡密切相關(guān)在成熟病變中,吞噬細(xì)胞吞噬血小板、紅細(xì)胞、凋亡細(xì)胞及脂蛋白,其中對凋亡細(xì)胞的吞噬有利于斑塊的穩(wěn)定,清除凋亡細(xì)胞的能力可能對急性粥樣血栓性臨床事件起決定作用，但晚期病變中,許多因素

8、可引起吞噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞的功能受損,導(dǎo)致斑塊內(nèi)壞死、炎癥及血栓形成9動脈粥樣硬化中巨噬細(xì)胞凋亡的后果和在治療上的意義:病變階段和吞噬效率的重要性J. 卜梓斌,王雙. 中國動脈硬化雜志,2005,13(6):713.-。2.2.2斑塊中巨噬細(xì)胞凋亡與血管平滑肌細(xì)胞凋亡的相互關(guān)系在動脈粥樣硬化斑塊中發(fā)現(xiàn)血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都經(jīng)歷著凋亡與壞死,而凋亡占主導(dǎo)地位。血管平滑肌細(xì)胞分散于粥樣病灶內(nèi)皮下纖維部分及斑塊纖維帽深部中膜的下層,而巨噬細(xì)胞成簇分布于內(nèi)皮下、富含脂質(zhì)的病灶中心和纖維帽的肩部。因此,平滑肌細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的凋亡主要發(fā)生在纖維區(qū),而巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的凋亡主要發(fā)生在病變的脂質(zhì)核心處,后者比前者更易發(fā)生凋亡,特別是在脂質(zhì)核內(nèi)和脂質(zhì)核周圍,在脂質(zhì)核的非細(xì)胞部分可發(fā)現(xiàn)其凋亡殘留物。有研究報道,巨噬細(xì)胞分泌的Fas配體可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡,而血管平滑肌細(xì)胞凋亡也可增加巨噬細(xì)胞凋亡,由于這能減少巨噬細(xì)胞因過度表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶而對細(xì)胞外基質(zhì)的破壞,所以有利于斑塊的穩(wěn)定。3.防治隨著人們對了解的深入,抗藥物也不斷發(fā)展。作為經(jīng)典的心血管保護(hù)藥物,抗血小板藥、血管活性藥及環(huán)氧酶抑制劑等早已在臨床廣泛應(yīng)用。針對的主要動因(血脂的調(diào)節(jié))的藥物如羥甲戊二酰輔酶還原酶(-)抑制劑、抗脂質(zhì)氧化劑,以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等也已逐漸成為