醫(yī)學(xué)免疫學(xué)- 補(bǔ)體系統(tǒng).ppt

1、（Complement System）,第五章 補(bǔ) 體 系 統(tǒng),主講：陸春雪 副教授,第一節(jié) 補(bǔ)體概述,一、補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn)（1894年，Bordet） 霍亂弧菌+新鮮免疫血清 細(xì)菌先凝集后溶解 霍亂弧菌+新鮮免疫血清 細(xì)菌只凝集 (56C,30min) 細(xì)菌又溶解,+新鮮普通血清,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體的溶菌現(xiàn)象后又發(fā)現(xiàn)其溶細(xì)胞現(xiàn)象，提出早期補(bǔ)體概念，認(rèn)為補(bǔ)體為單一組分，可被抗原抗體形成的復(fù)合物激活，出現(xiàn)溶菌和溶細(xì)胞現(xiàn)象（即經(jīng)典激活途徑） 60年代后證實(shí)補(bǔ)體由多種成分組成 70年代發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體的旁路激活途徑 近年發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體的MBL激活途徑,補(bǔ)體（complement，C）的概念 是存在于血清、組織液、細(xì)胞膜表面的一組

2、具有精密調(diào)控機(jī)制的蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)。活化后具有調(diào)理吞噬、介導(dǎo)炎癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、清除免疫復(fù)合物等功能。包括30余種可溶性蛋白和膜結(jié)合蛋白，故又被稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。,二、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成 按生物學(xué)功能分三類: 1、補(bǔ)體固有成分: 參與補(bǔ)體激活的蛋白質(zhì) 經(jīng)典激活途徑：C1q、C1r、C1s、C4、C2； MBL激活途徑：MBL、絲氨酸蛋白酶； 旁路激活途徑：B因子、D因子、 P因子； 共同末端通路：C3、C5-C9。,2、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白： C1抑制物、I因子、C4結(jié)合蛋白、H因子、S蛋白等。 3、補(bǔ)體受體(CR): CR1CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。,三、補(bǔ)體系統(tǒng)的命名 1、固有成分： 按發(fā)現(xiàn)先

3、后：C1(q、r、s)、C2-C9； 旁路成分（英文大寫字母）：如B因子、 D因子、P因子、H因子；,2、調(diào)節(jié)蛋白（多以其功能命名）： 如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、促衰變因子等； 3、裂解片段： 如C3a、C3b 4、滅活片段：如iC3b,四、補(bǔ)體的理化性質(zhì) 均為糖蛋白 占血清總蛋白5%-6% 血清中含量相對(duì)穩(wěn)定(有變化可示疾病)； 各組分含量不一(C3最高，D因子最低）； 分子量不一(C4bp最大， D因子最小), 極不穩(wěn)定：對(duì)溫度（56C，30min失活）、 酸堿、Ca、Mg離子、震蕩等敏感； 活化后才具有酶活性。,五、補(bǔ)體的代謝 1、來源： 多種細(xì)胞合成 肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生補(bǔ)體的主要

4、細(xì)胞。 2、補(bǔ)體生物合成的調(diào)節(jié) 1) 基因表達(dá)存在組織特異性； 2) 多種因素調(diào)節(jié) 3、補(bǔ)體的分解代謝 代謝率極快，每天約有一半被更新,第二節(jié) 補(bǔ)體激活途徑,補(bǔ)體活化的特點(diǎn): 1、激活后才具有酶活性 2、嚴(yán)格的級(jí)聯(lián)反應(yīng) 3、生物放大效應(yīng),4、可通過三條激活途徑發(fā)揮生理或病理效應(yīng) 經(jīng)典途徑 MBL途徑 旁路途徑 5、 在進(jìn)化和抗感染中，出現(xiàn)或發(fā)揮作用的順序: 旁路途徑MBL途徑經(jīng)典途徑,一、經(jīng)典激活途徑, 激活物、參與組分與激活條件 1、激活物：Ag-Ab復(fù)合物(immune complex，IC) 2、參與的固有成分:C1(C1q,C1r,C1s)、C2-9,3、激活條件： 抗體參與：IgM、

5、IgG1、2、3 一個(gè)C1q須同時(shí)結(jié)合二個(gè)以上Ig的補(bǔ)體 結(jié)合點(diǎn)才可被激活。 IgM：1個(gè)； IgG 2個(gè)(以上) 僅Ag-Ab的IC才可激活補(bǔ)體,Ag+Ab Ag-Ab C1q C1r C1s(C1酯酶）,1. 識(shí)別階段,（二）激活過程,C1的結(jié)構(gòu),經(jīng)典途徑識(shí)別階段,2.活化階段: C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成,C4b2a C3轉(zhuǎn)化酶,C4b2a3b C5轉(zhuǎn)化酶,C4b2a C3轉(zhuǎn)化酶,C4b2a3b C5轉(zhuǎn)化酶,C4b2a C3轉(zhuǎn)化酶,C4b2a3b C5轉(zhuǎn)化酶,活化階段,C4a C3a C4 C4b C3 C3b C1S C4b2a C2 C2a C2b,C4b2a3b,（C3轉(zhuǎn)化酶）,

6、（C5轉(zhuǎn)化酶）,3、膜攻擊階段(共同末端效應(yīng)）,C5a C6 C7 C8 C9n(n=12-15) C5 C5b C5b6789n (MAC) C4b2a3b,（C5轉(zhuǎn)化酶）,攻膜復(fù)合體（MAC） 形成,細(xì)胞裂解,MAC的效應(yīng)機(jī)制:,1、胞內(nèi)滲透壓降低，細(xì)胞溶解； 2、致死量鈣離子被動(dòng)向胞內(nèi)彌散，細(xì)胞死亡。,二、補(bǔ)體活化的旁路途徑,不經(jīng)C1、C4、C2途徑，而由C3、B因子、D因子參與的激活過程。,（一）激活物及參與的成分 激活物：某些細(xì)菌、內(nèi)毒素（LPS）、酵母多 糖、葡聚糖， 凝聚的 IgA、IgG4及其 他哺乳動(dòng)物細(xì)胞。 激活物作用：為補(bǔ)體激活提供保護(hù)性環(huán)境和接觸 表面。 參與成分：B、

7、 D、 P因子、C3、C5C9, 激活過程 1、生理準(zhǔn)備：正常情況下C3微量水解的C3b迅速被滅活，濃度極低，卻提供激活的物質(zhì)準(zhǔn)備。 2、正式激活： 病原體提供級(jí)聯(lián)反應(yīng)場(chǎng)所 病原體表面缺乏滅活蛋白,C3b C3bBb,C3 spontaneous hydrolysis,The alternative pathway of complement activation.,C3bBb C3轉(zhuǎn)化酶,C3bBb3b 或C3bnBb C5轉(zhuǎn)化酶, 旁路途徑激活與調(diào)節(jié)的特點(diǎn): 旁路途徑可以識(shí)別自己與非己 自身細(xì)胞表面分布調(diào)節(jié)蛋白 終止級(jí)聯(lián)反應(yīng) 病原體的表面缺乏調(diào)節(jié)蛋白 激活旁路途徑 旁路途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要的

8、放大機(jī)制 C3b正反饋,三、凝集素途徑（MBL途徑）, 激活物與參與成分 1、激活物：病原體表面的甘露糖、甘露糖胺、半乳糖 2、參與的固有成分:甘露糖結(jié)合凝集素(MBL),IL-1,IL-6,TNF-,M、PMN,MBL,C反應(yīng)蛋白,急性期蛋白,微生物感染,MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶（MASP ）,C2-C9,C反應(yīng)蛋白可直接激活C1q, 激活過程 MBL + 病原體甘露糖殘基 MASP MASP2具有C1S相同的生物學(xué)活性， 故后過程與經(jīng)典途徑的相同。 MASP1直接裂解C3,C1q,C1s,MBL,C1,C1q(rs)2,MASP：MBL-associated serine protease

9、(similar to C1r and C1s).,三條補(bǔ)體激活途徑的比較 區(qū)別點(diǎn) 經(jīng)典途徑 MBL途徑 旁路途徑 激活物 抗原抗體復(fù)合物 病原體表面的 細(xì)菌、真菌或 特殊糖結(jié)構(gòu) 病毒感染細(xì)胞等 參與的補(bǔ)體成分 C1C9 C2C9、絲氨酸 C3、C5C9 蛋白酶、MBL B因子、D因子 C3轉(zhuǎn)化酶 C4b2a C4b2a/C3bBb C3bBb C5轉(zhuǎn)化酶 C4b2a3b C4b2a3b/C3bBb3b C3bBb3b 作用 適應(yīng)性體液 固有免疫 固有免疫 免疫的效應(yīng)階段 意義 參與感染后期或 早期抗感染 早期抗感染 二次感染的防御,第3節(jié) 補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)（了解）,機(jī)體對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)活化存在著精細(xì)

10、的調(diào)控機(jī)制，主要包括： 控制補(bǔ)體活化的啟動(dòng)； 補(bǔ)體活性片段發(fā)生自發(fā)性衰變； 血漿和細(xì)胞膜表面存在多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，通過控制級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過程中酶活性和MAC組裝等關(guān)鍵步驟而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白及其功能,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的作用： 1、C1INH：阻止C1q結(jié)合C1r、C1s （-）C1酯酶 2、C4bp： 阻止C4b與C2結(jié)合 （-）C4b2a 3、I因子：裂解C3b與C4b,C3b/C4b滅活因子,4、H因子：促進(jìn)I因子裂解C3b、C4b,C3b/C4b滅活促進(jìn)因子,5、P因子：穩(wěn)定C3bBb,正反饋 6、C8bp： 干擾C8與C9結(jié)合，阻止MAC形成,7、DAF： 衰變加速因子，促進(jìn)C3b

11、Bb或C4b2a的解離,8、MCP： 膜輔蛋白，促進(jìn)I因子裂解C3b,第四節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)意義,(一) 補(bǔ)體的生物學(xué)功能,1. 細(xì)胞毒作用,細(xì)胞毒作用的意義 MAC可導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解，參與免疫防御，抗菌、抗其他致病微生物和寄生蟲。 某些病理情況下，補(bǔ)體系統(tǒng)可引起宿主細(xì)胞溶解，導(dǎo)致組織損傷與疾病。,2.調(diào)理作用(opsonization):C3b、C4b、iC3b可與中性粒細(xì)胞（PMN）和M表面的相應(yīng)受體結(jié)合：CR1（C3bR/C4bR，CD35）、CR3（iC3bR、Mac-1，CD11b/CD18）、CR4（iC3bR，CD11c/CD18），促進(jìn)PMN和M對(duì)IC和Ag的吞噬清除。 這種調(diào)理作

12、用是機(jī)體抵御全身性細(xì)菌或真菌感染的主要防御機(jī)制。,3.炎癥介質(zhì)作用,C3a和C5a被稱為過敏毒素，它們可與肥大細(xì)胞或嗜堿粒細(xì)胞表面C3aR和C5aR結(jié)合，觸發(fā)靶細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺和其他血管活性介質(zhì)，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)； C5a對(duì)中性粒細(xì)胞等有很強(qiáng)趨化活性，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達(dá)黏附分子，刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸等，介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng),4. 清除免疫復(fù)合物： IC借助C3b吸附帶有CR1的紅細(xì)胞、血小板等，最終被巨噬細(xì)胞等清除，異常時(shí)導(dǎo)致型超敏反應(yīng)，如SLE、急性腎小球腎炎。,（二）補(bǔ)體的病理生理學(xué)意義 1機(jī)體抗感染防御的主要機(jī)制 2參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 （學(xué)習(xí)免疫免疫應(yīng)答章節(jié)

13、后再自學(xué)） 補(bǔ)體介導(dǎo)的調(diào)理作用可促進(jìn)APC攝取抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性IR； 可介BCR與CR2/CD19/CD81復(fù)合物交聯(lián)，促進(jìn)B細(xì)胞活化； 濾泡樹突狀細(xì)胞（FDC）表面的CR1和CR2可將IC固定其上， 從而誘導(dǎo)和維持記憶性B細(xì)胞。,3補(bǔ)體系統(tǒng)與血液中其他級(jí)聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)的相互作用： 補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和激肽系統(tǒng)存在密切關(guān) 系，四個(gè)系統(tǒng)的伴行活化具有重要病理生理意義。,第五節(jié) 補(bǔ)體與疾病的關(guān)系（自學(xué)）,(一) 遺傳性補(bǔ)體缺損相關(guān)疾病 對(duì)病原體易感，易患自身免疫性疾病 （二） 補(bǔ)體與感染性疾病 EB病毒以CR2為受體 麻疹病毒以MCP為受體 （三） 補(bǔ)體與炎癥性疾病,小 結(jié),1.補(bǔ)體系統(tǒng)的概

14、念及其組成。 2.比較補(bǔ)體三條激活途徑的異同。 3.補(bǔ)體系統(tǒng)具有哪些生物學(xué)作用? 4.試述補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)機(jī)制。,1具有調(diào)理作用的補(bǔ)體活性片段是 AC3b和C4b BC2b和C4b CC3b和C5b DC3a和C3b EC3a和C5a,2既有趨化作用又可激發(fā)肥大細(xì)胞釋放組胺的補(bǔ)體裂解產(chǎn)物是 AC3b BC4b CC4a DC2a EC5a,3能協(xié)助清除免疫復(fù)合物的補(bǔ)體裂解片段是： AC3a BC3b CC5a DiC3b EC3d,4C1q能與哪些Ig的Fc段結(jié)合（ ） AIgG1、IgG2、IgG3、IgM BIgG1、IgG2、IgG3、IgA CIgG1、IgG2、IgD、 IgM DIgG2、IgG3、IgG4、IgM EIgG、 IgA、 IgM、 IgG4,5補(bǔ)體系統(tǒng)的組成包括： A參與經(jīng)典途徑的C1-C9 B參與旁路途徑的B、D、P因子 C參與MBL途徑的MBL、絲氨酸蛋白酶、C反應(yīng)蛋白 D補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白I因子、H因子、C4bp等 ECR1、CR2、CR3等補(bǔ)體受體,1補(bǔ)體的主要產(chǎn)生