中藥注冊技術要求及申報資料的整理.ppt

1、中 藥 注冊技術要求及申報資料的整理（藥學部分）,國家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心 田恒康,中藥注冊技術要求,藥學研究涉及的方面,制備工藝 質量標準 穩(wěn)定性,一、制備工藝的研究,（一）原料的前處理,1、原料的鑒定與檢驗 鑒定與檢驗的依據(jù) 對特殊藥材（毒性藥材、來自瀕危物種的藥材）的要求,原料的前處理,2、藥材的炮制與加工 凈制 切制 炮炙 粉碎,(二)劑型選擇依據(jù),臨床需要 藥物性質 用藥對象 用藥劑量 藥物的安全性 其他因素,（三）工藝研究的評價方法,化學方法 生物學方法,工藝研究的評價方法,中藥新藥藥學研究指南（1993） 分析處方的內容和各藥味間的關系，參考各藥味所含成分的理化性質及

2、藥理作用的研究結果，根據(jù)與治療作用相關的有效成分或有效部位的理化性質，結合劑型制備上的要求，進行提取和制劑的工藝路線設計和篩選。,工藝研究的評價方法,中藥新藥藥學研究指南（1993） 對提取效果的評價，不宜單純用浸膏中總固體量作為評價指標，因總固體量的高低往往并不代表提取效果的優(yōu)劣，可采用處方內某藥味的指標成分在浸膏中的總量作為評價指標。,工藝研究的評價方法,中藥新藥藥學研究指南（1993） 應根據(jù)藥物性質選用不同的濃縮方法 根據(jù)藥物所含有效成分或有效部位的理化性質選擇不同的精制方法 根據(jù)藥物性質不同選用不同的干燥方法，可測定某藥味指標成分的含量作為干燥物質量的評價指標。,工藝研究的評價方法,

3、中藥新藥研究的技術要求（1999） 工藝設計應根據(jù)方劑的功能、主治，通過文獻資料的查閱，分析每味中藥的有效成分與藥理作用；結合臨床要求與新藥類別、所含有效成分或有效部位的理化性質，選擇適宜的提取方法，設計合理的工藝路線。,工藝研究的評價方法,中藥新藥研究的技術要求（1999） 采用準確、簡便、具代表性可量化的綜合性評價指標與方法，優(yōu)選合理的提取工藝技術條件。 考查純化精制方法各步驟的合理性及所測成分的保留率。 應以濃縮干燥物的收率及指標成分含量評價工藝過程的合理性與可行性。,（四）評價工藝的要素,有效成分、指標成分 評價工藝路線 評價工藝參數(shù) 轉移率,評價工藝的要素,指標成分的選擇 應與藥理作

4、用相吻合 盡可能兼顧其他成分 檢測方法較成熟,（五）提取工藝研究,常用的提取方法 方法選擇的依據(jù) 技術條件的確定,表（1）三因素三水平設計 水平 A時間 B溶劑量 C提取次數(shù) （小時） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5 3 表（2） L9（34）正交試驗結果 實驗號 A時間 B溶劑量 C次數(shù) 黃芩苷含量 （小時） （倍） （次） （%） 1 1 1 1 2.80 2 1 2 2 2.32 3 1 3 3 2.18 4 2 1 2 2.48,水平 A時間 B溶劑量 C提取次數(shù) （小時） （倍） （次） 1 1 3 1 2 2 4 2 3 3 5 3 表2. L9（34）

5、正交試驗結果 實驗號 A時間 B溶劑量 C次數(shù) 得膏量 （小時） （倍） （次） （g） 1 1 1 1 3.39 2 1 2 2 5.80 3 1 3 3 5.18 4 2 1 2 4.52,（六）分離與純化工藝研究,常用的分離方法 常用的純化方法 方法選擇的依據(jù) 技術條件的確定,（七）濃縮與干燥工藝研究,常用的濃縮方法 常用的干燥方法 方法選擇的依據(jù) 技術條件的確定,（八）制劑成型性研究,1、制劑處方設計 制劑處方量應以1000個制劑單位計 輔料品種及用量的確定 制劑分劑量與使用量的確定 2、制劑成型工藝研究,（九）中試研究,目的 規(guī)模 批次 需提供的數(shù)據(jù),有效成分利用不當?shù)睦?例1 *

6、膠囊,【制法】取丹參提取物，加輔料適量，裝入膠囊，即得。 丹參提取物制法：取經水煎后的丹參，干燥，粉碎，加90乙醇回流三次，第一次2小時，第二、三次各1.5小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入浸膏10倍量的常水，邊加邊攪拌，靜置，濾過，沉淀物低溫干燥，粉碎，過篩，即得。,例2 *注射液,處方 （1）丹參1000g 降香1000g （比例1：1） （2）丹參1000g 降香100g （比例10：1） （3）丹參64g 降香40g （比例1.6：1） 制法 降香水蒸氣蒸餾，收集蒸餾液，冷藏，分去油層，水溶液另器收集。,二、質量標準研究的技術要求,1、名稱 漢語拼音 按制劑命名原則制定,2.處方,名稱書

7、寫規(guī)范 藥味排列有序 處方量以出成品1000單位計,3、制法,寫出全過程 列出關鍵技術條件 控制半成品質量,制法（舉例）,制法：以上七味，A部分藥材粉碎成細粉，備用;B部分藥材用6倍量70%乙醇回流提取二次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.24 - 1.26（80）的清膏。藥渣與C部分藥材加8倍量水煎煮二次，每次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.24 - 1.26（80）的清膏。合并上述二種清膏，加入藥材細粉，混勻，60減壓干燥，粉碎，過80目篩，加入10%淀粉，混勻，用80%乙醇制粒，干燥，裝入膠囊，制成1000粒，即得。,4、性狀,劑型 藥

8、品色澤.形態(tài).氣味等,5、鑒別,常用鑒別方法 顯微鑒別 理化鑒別 薄層鑒別 其他方法鑒別 數(shù)量,6、檢查,制劑通則規(guī)定的項目 毒性成分 重金屬.砷鹽 其他 新劑型,7、浸出物測定,應有針對性和質控意義,8、含量測定,測定對象 測定方法 方法學考察 含量限(幅)度的制定 含量限度低于萬分之一 注射劑的含量限度,9.功能與主治 用法與用量 注意,10、規(guī)格,重量 裝量,11、貯藏,三、穩(wěn)定性研究的技術要求,穩(wěn)定性研究的技術要求,初步穩(wěn)定性試驗 穩(wěn)定性試驗 加速穩(wěn)定性試驗,穩(wěn)定性研究的技術要求,影響因素試驗 高溫試驗 高濕度試驗 強光照射試驗,四、對照品研究的技術要求,（一）化學對照品,中檢所提供的

9、對照品 說明批號、類別,化學對照品,其他途徑獲得的對照品 原料及制備方法 結構確證的有關文獻、參數(shù)、圖譜 純度檢查 含量,（二）對照藥材,品種鑒定,已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑注冊技術要求,處方、制法、制成總量、用法用量與被仿藥品一致 質量標準有所提高 加速穩(wěn)定性試驗,牛黃解毒片,【處方】牛黃5g 雄黃50g 石膏200g 大黃200g 黃芩150g 桔梗100g 冰片25g 甘草50g 制成1000片（大片）或1500片（小片） 【功能與主治】清熱解毒。用于火熱內盛，咽喉腫痛，牙齦腫痛，口舌生瘡，目赤腫痛。 【用法與用量】口服，小片一次3片，大片一次2片，一日23次。 雄黃日服量：50

10、g/1000片 2 2200mg 藥典規(guī)定的藥材用量：1990年版：0.150.3g 2000年版：0.050.1g,降脂減肥片,【處方】何首烏600g 葛根600g 枸杞子300g 丹參290g 茵陳200g 澤瀉265g 大黃155g 菟絲子17g 三七43g 松花粉40g。制成1000片。 【制法】以上十味，除松花粉外，三七粉碎成細粉，其余8味粉碎成粗粉，乙醇回流提取，回收乙醇并濃縮成浸膏，藥渣水煎，煎液濃縮成膏，烘干，粉碎成細粉，再與松花粉、三七細粉、醇提浸膏混勻，加輔料適量，制粒，干燥，壓制成1000片，包糖衣，即得。 藥典會對本品制法的核實結果：以上十味，除松花粉外，三七粉碎成細粉

11、，備用，其余何首烏等八味粉碎成粗粉，加3倍量的乙醇回流提取二次，每次3小時，濾過，合并濾液回收乙醇并濃縮成相對密度為1.1(80 )的浸膏,藥渣加3倍量的水煎煮二次,每次2小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度為1.3(90)的稠膏,烘干,粉碎成細粉.再與松花粉、三七粉、醇提浸膏混合,加輔料適量,制粒,干燥,壓制成1000片,包糖衣,即得.,申報資料的整理,（一）綜述資料,1、藥品名稱 2、證明性文件 3、立題目的與依據(jù) 4、對主要研究結果的總結及評價 5、藥品說明書樣稿、起草說明及參考文獻 6、包裝、標簽設計樣稿,（二）藥學研究資料,7、藥學研究資料綜述 8、藥材來源及鑒定依據(jù) 藥材來源 鑒定依據(jù),9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術、產地加工和炮制方法等 10、藥材性狀、組織特征、理化鑒別等研究資料（方法、數(shù)據(jù)、圖片和結論）及文獻資料 11、提供植、礦物標本，植物標本應當包括花、果實、種子等,12、 生產工藝的研究資料及文獻資料，輔料來源及質量標準 制劑