最新原料藥起始物料法規(guī)要求培訓(xùn)PPT參考課件

1、ICH 介紹,1,ICH的介紹,人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì) The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use 官方網(wǎng)址：/home.html 發(fā)起時(shí)間：1990年 指南主題：質(zhì)量、安全性、有效性和多學(xué)科,2,2020/9/1,發(fā)起機(jī)構(gòu)代表,歐盟（EU） 歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（EFPIA） 美國(guó)食品藥品管理局（FDA） 美國(guó)藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(huì)（PRMA） 日本厚生?。∕HW） 日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（JP

2、MA）,返回首頁,3,2020/9/1,觀察員、其他參加組織,觀察員： 世界衛(wèi)生組織WHO 歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟EFTA 加拿大衛(wèi)生局HC 其他參加組織 國(guó)際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)IFPMA ICH秘書處 設(shè)在日內(nèi)瓦IFPMA總部,返回首頁,4,2020/9/1,ICH的意義,協(xié)調(diào)各國(guó)對(duì)藥物注冊(cè)的技術(shù)要求； 避免藥品研究生產(chǎn)部門人力、物力浪費(fèi)； 避免單一國(guó)家因科技水平限制，難以制定出最科學(xué)合理的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)； 保證藥品質(zhì)量，以及病人用藥安全性和有效性； 打破了國(guó)與國(guó)界限和貿(mào)易壁壘，促進(jìn)藥品研發(fā)和生產(chǎn)管理，提高藥品質(zhì)量。,返回首頁,5,2020/9/1,ICH的影響,ICH雖然只有17個(gè)國(guó)家參加，但這17各

3、國(guó)家的產(chǎn)值占了世界的80%，所使用的研究和開發(fā)費(fèi)用占了世界藥物研究總投入的90%，并集中了國(guó)際上有經(jīng)驗(yàn)的藥品審評(píng)和研究開發(fā)方面的專家智慧，提出一套技術(shù)要求的指導(dǎo)原則。,返回首頁,6,2020/9/1,ICH 質(zhì)量(q)主題指南,Q1 (A-F) 穩(wěn)定性研究 Q2 分析方法驗(yàn)證 Q3(A-D) 雜質(zhì)研究 Q4 - Q4 B（附件1-14）藥典協(xié)調(diào) Q5 (A-E)生物技術(shù)產(chǎn)品的質(zhì)量 Q6 (A-B)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂 Q7 原料藥GMP Q8 藥品開發(fā) Q9 風(fēng)險(xiǎn)管理 Q10 藥品質(zhì)量體系 Q11 原料藥的開發(fā)和生產(chǎn),返回首頁,7,2020/9/1,ICH 安全性(S)主題指南,S1 (A-C) 致癌

4、毒性研究 S2 致基因毒性研究 S3 (A-B) 毒代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究 S4 毒性試驗(yàn) S5 生殖毒理學(xué) S6 生物技術(shù)產(chǎn)品 S7 藥理學(xué)研究 S8 免疫毒性研究 S9 抗癌藥物的非臨床評(píng)估 S10 光照安全性研究 S11 非臨床安全性試驗(yàn),返回首頁,8,2020/9/1,ICH 多學(xué)科(M)主題指南,M1法規(guī)工作藥物詞典 M2 電子信息傳輸標(biāo)準(zhǔn) M3 非臨床安全性研究 M4 通用技術(shù)文檔(CTD) M5 藥物詞典的要素和標(biāo)準(zhǔn) M6 基因治療學(xué) M7 基因毒性雜質(zhì) M8 電子通用技術(shù)文檔(eCTD),返回首頁,9,2020/9/1,原料藥起始物料法規(guī)要求解讀與實(shí)踐,10,目錄,一、什么是

5、原料藥起始物料？ 二、為什么要關(guān)注它？ 三、如何選擇它？ 四、申報(bào)時(shí)提供哪些資料？ 五、案例？ 六、問答,11,2020/9/1,一、什么是原料藥起始物料？,1.1 什么是原料藥？ 1.2 什么是原料？ 1.3 什么是中間體？ 1.4 什么是原料藥的起始物料？ 1.5 API起始物料與GMP適用范圍 1.6 工藝流程與注冊(cè)申報(bào)范圍,返回總目錄,12,2020/9/1,1. 1 什么是原料藥 Active Pharmaceutical Ingredient？,ICH Q7A的定義： 英文直譯：活性藥用成分，縮寫：API 旨在用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，而且在用于制藥時(shí)，成為藥品的

6、一種活性成分。此種物質(zhì)在疾病的診斷，治療，癥狀緩解，處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其它直接作用，或者能影響機(jī)體的功能和結(jié)構(gòu)。,返回本節(jié)目錄,返回總目錄,13,2020/9/1,1.2 什么是原料 Raw Material？,ICH Q7A的定義： 用來表示中間體或原料藥的生產(chǎn)中要用的起始物料、試劑和溶劑的通用專業(yè)名詞。,返回本節(jié)目錄,返回總目錄,14,2020/9/1,1.3 什么是中間體 Intermediate？,ICH Q7A的定義： 原料藥工藝步驟中產(chǎn)生的、必須經(jīng)過進(jìn)一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料。中間體可以分離或不分離。 (注：ICH Q7指南只涉及該公司定義為原料藥生產(chǎn)

7、起始點(diǎn)以后生產(chǎn)的中間體。),返回本節(jié)目錄,返回總目錄,15,2020/9/1,1.4 什么是原料藥起始物料 API Starting Material？,ICH Q7A 定義： 是指一種原料、中間體或API，用來生產(chǎn)一種API，并以重要結(jié)構(gòu)片段的形式結(jié)合到API結(jié)構(gòu)中。API的起始物料可能是在市場(chǎng)上有售、能夠通過合同或商業(yè)協(xié)議從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購(gòu)得，或由生產(chǎn)廠家自制。API的起始物料一般來說有明確的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。,返回本節(jié)目錄,返回總目錄,16,2020/9/1,1.4 什么是原料藥的起始物料API Starting Material ？ （續(xù)）,那么，如何定義“重要結(jié)構(gòu)片段”？ 是指分子

8、結(jié)構(gòu)中對(duì)API分子的藥理活性有貢獻(xiàn)或是有重要意義的部分（ ICH Q7A US問與答） 它常被申報(bào)人錯(cuò)誤地解釋為原料藥結(jié)構(gòu)相近的片段，適用于對(duì)原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對(duì)的。(EMA 針對(duì)ICH Q11反思報(bào)告 注釋5),返回本節(jié)目錄,返回總目錄,17,2020/9/1,1.5 API起始物料與GMP適用范圍,返回本節(jié)目錄,返回總目錄,18,2020/9/1,1.6 工藝流程與起始物料選擇,返回本節(jié)目錄,返回總目錄,AS: 原料藥,(AS)SM: 原料藥的起始原料,原料藥,粗品原料藥,中間體3 最終中間體,中間體1,中間體2,定制合成,起始物料前體,起始物料1,變

9、更控制 和CGMP適用界限,商品試劑,簡(jiǎn)單酯化物反應(yīng) /結(jié)晶,ICH Q11,EU ASMF,19,2020/9/1,1.6 工藝流程與注冊(cè)申報(bào)范圍,返回本節(jié)目錄,返回總目錄,FDA CMC指南,20,2020/9/1,二、為什么要關(guān)注原料藥起始物料,2.1 ICH注冊(cè)指南要求 2.2 歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求 2.3 美國(guó)FDA CMC行業(yè)指南要求 2.4 WHO PQ注冊(cè)要求 2.5 中國(guó)藥政注冊(cè)要求,返回總目錄,21,2020/9/1,2. 1 ICH注冊(cè)指南要求,1）ICH Q7，原料藥GMP指南，2000年11月10日批準(zhǔn)實(shí)施 定義了什么是原料藥起始物料，并規(guī)定“從起始物料的引入開始，中

10、間體和原料藥的生產(chǎn)，應(yīng)遵守GMP的規(guī)范”。 但該文件沒有規(guī)定如何選擇起始物料。 2）ICH Q11，原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)， 2012年5月1日批準(zhǔn)實(shí)施 對(duì)應(yīng)如何選擇起始物料和申報(bào)時(shí)應(yīng)提交的信息提供了指導(dǎo)原則。,返回總目錄,返回本節(jié)目錄,22,2020/9/1,2.2 歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求,1）CHEMISTRY OF ACTIVE SUBSTANCES，原料藥化學(xué)指南，1987年10月 2）CPMP/QWP/130/96, Rev 1，新原料藥化學(xué)指南，2003年12月1日 3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015 ，原料藥化學(xué)指南(草案)(替代1和2)，2015年2月13日 上述三個(gè)

11、指南，規(guī)定了應(yīng)如何編寫原料藥申報(bào)的技術(shù)資料(ASMF)，包含了起始物料應(yīng)提交哪些內(nèi)容。,返回總目錄,返回本節(jié)目錄,23,2020/9/1,2.2 歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)要求,4） EMA/448443/2014，化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求思考，2014年9月12日，歐洲藥品管理局（ EMA ）針對(duì)ICH Q11發(fā)布了該反思報(bào)告，以澄清EMA對(duì)如何選擇起始物料的看法。 5）PA/PH/CEP (04) 2, 6R，CEP修訂和更新要求指南, EDQM（歐洲藥典委員會(huì)）于2014年7月發(fā)布，載明起始物料發(fā)生變更應(yīng)提交哪些資料。 6）EDQM發(fā)布的新CEP申請(qǐng)10大缺陷，第1名，起始物料資料信

12、息不充分（合成路線，雜質(zhì)譜，如有關(guān)物質(zhì)、試劑、溶劑、催化劑，攜帶至成品中的雜質(zhì)），第3名，起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不合適（特別易攜帶至成品的有關(guān)物質(zhì)和殘留溶媒）,返回總目錄,返回本節(jié)目錄,24,2020/9/1,2.3 FDA CMC指南要求,1）美國(guó)第II類原料藥DMF完整性評(píng)估，2016年2月，美國(guó)FDA發(fā)布的行業(yè)指南中，規(guī)定了起始物料應(yīng)提供哪些資料（明確要求按照ICH Q11原則選擇起始物料，并提供理由闡述） 2） FDA行業(yè)指南，已批準(zhǔn)上市NDA/ANDA的年度報(bào)告，對(duì)起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法相關(guān)的變更分類有規(guī)定。,返回總目錄,返回本節(jié)目錄,25,2020/9/1,2.4 WHO PQ注冊(cè)

13、要求,1）WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物料的選擇和控制應(yīng)提交的資料。,返回總目錄,返回本節(jié)目錄,26,2020/9/1,2.5 中國(guó)藥政注冊(cè)要求,1）新注冊(cè)分類4、5.2類申報(bào)資料要求(試行)- CTD指南，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，2016年第80號(hào)通告的附件，更新細(xì)化了起始物料應(yīng)提交資料的規(guī)定，起始物料的選擇應(yīng)符合ICH Q11和歐盟的相關(guān)要求。 2）CDE 審核缺陷： S2.1是否為粗品精制制備原料藥， S2.2是否采用游離酸/堿經(jīng)一步成鹽精制制備原料藥， S2.3 I類溶劑的使用是否是必須的,返回總目錄,返回本節(jié)目錄,27,2020

14、/9/1,2.5 中國(guó)藥政注冊(cè)要求,2）CDE 審核缺陷： 2.4.1是否提供了重要起始物料的制備工藝 2.4.2是否制訂了重要起始物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),返回總目錄,返回本節(jié)目錄,28,2020/9/1,三、如何選擇起始物料？,3.1 ICH Q11的基本原則 3.1.1 化學(xué)合成原料藥 六原則3.1.2 半合成原料藥 總結(jié) 3.1.3 生物技術(shù)/生物產(chǎn)品 3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思 注釋1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 3.3 CDE的意見,返回總目錄,29,2020/9/1,3.1 ICH Q11：選擇SM的基本原則 3.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇,3.1.1.a 闡明雜

15、質(zhì)的生成、走向和去除 通常，在接近生產(chǎn)工藝前端的物料屬性或操作條件發(fā)生改變時(shí)，對(duì)原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和距離生產(chǎn)工藝終端步驟數(shù)量之間的關(guān)系，由兩個(gè)因素決定。一個(gè)考慮原料藥的物理屬性，另一個(gè)考慮雜質(zhì)的生成、走向和去除。 原料藥的物理屬性，由發(fā)生在制造工藝最終結(jié)晶步驟和后續(xù)操作（如粉碎，微粉化）決定。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,30,2020/9/1,3.1 ICH Q11：選擇SM的基本原則 3.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇,3.1.1.a 闡明雜質(zhì)的生成、走向和去除（續(xù)） 在生產(chǎn)工藝前端引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)，相比在制造工藝后端生成的雜質(zhì)，一般有更多的機(jī)會(huì)在純化步驟去除（如洗滌

16、，對(duì)分離的中間體進(jìn)行結(jié)晶），也因此很少有可能被帶入原料藥中。 然而，有時(shí)候（如多肽或聚核苷酸的固相合成），質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和距離生產(chǎn)工藝終端步驟數(shù)量之間幾乎是不相關(guān)的。 【EMA 注釋1】,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,31,2020/9/1,3.1 ICH Q11：選擇SM的基本原則 3.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇,3.1.1.b 建立合適的控制策略 (API質(zhì)量和生產(chǎn)工藝控制，含雜質(zhì)) 藥政監(jiān)管部門，會(huì)對(duì)原料藥質(zhì)量及生產(chǎn)工藝控制的充分性進(jìn)行評(píng)估，包括對(duì)雜質(zhì)是否有恰當(dāng)?shù)目刂啤?為進(jìn)行這個(gè)評(píng)估，應(yīng)該在申請(qǐng)文件中充分描述原料藥的生產(chǎn)工藝，以便藥政監(jiān)管部門能夠理解雜質(zhì)是如何在工藝中形成的，工藝中的改

17、變是如何影響雜質(zhì)的形成、走向和去除的，為什么擬定的控制策略適用于該原料藥的生產(chǎn)工藝。 這一般要包括多步化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟的描述。 【EMA 注釋2】,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,32,2020/9/1,3.1 ICH Q11：選擇SM的基本原則 3.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇,3.1.1.c 確定影響原料藥雜質(zhì)譜的生產(chǎn)步驟 這些步驟通常應(yīng)在申報(bào)文件3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝中描述?！綞MA 注釋3】 3.1.1.d 在每個(gè)起始物料之后的生產(chǎn)工藝均要遵守GMP 對(duì)于匯聚性原料藥生產(chǎn)工藝，其每個(gè)分支路線，是由一個(gè)或多個(gè)起始物料開始。在ICH Q7 中描述的GMP 規(guī)定，適用于引入起始原料之后的

18、每個(gè)分支路線。在GMP 下實(shí)施的生產(chǎn)步驟和恰當(dāng)?shù)目刂撇呗?，共同保證原料藥的質(zhì)量。 【EMA 注釋4】,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,33,2020/9/1,3.1 ICH Q11：選擇SM的基本原則 3.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇,3.1.1.e 化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)明確 未分離的中間體，通常不適合作為起始物料。 3.1.1.f 包含了組成API的重要結(jié)構(gòu)片段【EMA 注釋5】 “重要的結(jié)構(gòu)片段”是為了區(qū)分起始物料和試劑、溶劑及其他原料。用來成鹽、成酯或其他簡(jiǎn)單衍生物的一般化學(xué)品，通常視為試劑。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,34,2020/9/1,3.1 ICH Q11：選擇SM的基本原則 3

19、.1.1化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇,3.1.1.g 綜合考慮上述6個(gè)基本原則【EMA 注釋6】 在選擇起始物料時(shí)，應(yīng)同時(shí)考慮上述所有基本原則，而非完全孤立的實(shí)施單個(gè)基本原則,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,35,2020/9/1,3.1 ICH Q11：選擇SM的基本原則 3.1.1 化學(xué)合成API SM選擇 - 六原則總結(jié),a. 雜質(zhì)來源、走向、清除機(jī)制明確 b. 雜質(zhì)控制策略合理 c. 關(guān)鍵步驟已確定 d. 引入后工藝遵守GMP e. 化學(xué)性質(zhì)結(jié)構(gòu)明確已分離 f. 含API關(guān)鍵結(jié)構(gòu)片段 六原則不可缺,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,36,2020/9/1,3.1 ICH Q11：選擇SM的基本原

20、則 3.1.2半合成原料藥起始物料的選擇【EMA 注釋7】,3.1.2.a 源物料或已分離中間體，作為起始物料 半合成原料藥：是指結(jié)構(gòu)組成中結(jié)合了化學(xué)合成和生物來源的片段（如來源于發(fā)酵或植物提?。?。 有時(shí)候，源物料（微生物或植物）作起始物料，開始描述生產(chǎn)工藝。 然而，如果在合成工藝中有一個(gè)已分離中間體，可證明符合上述合成原料藥起始物料選擇的原則，那么，這個(gè)已分離的中間體可以擬定為起始物料。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,37,2020/9/1,3.1 ICH Q11：選擇SM的基本原則 3.1.2半合成原料藥起始物料的選擇【EMA 注釋7】,3.1.2.b SM表征和對(duì)雜質(zhì)譜的評(píng)估 對(duì)已分離中間

21、體做起始物料，應(yīng)評(píng)估可否通過分析來表征擬定的起始物料，包括其雜質(zhì)譜 評(píng)估該發(fā)酵或植物物料本身及其提取工藝，是否影響API的雜質(zhì)譜。 3.1.2.c 來源于微生物和其他污染物的風(fēng)險(xiǎn) 應(yīng)說明。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,38,2020/9/1,3.1 ICH Q11：選擇SM的基本原則 3.1.2半合成API SM的選擇 - 總結(jié),發(fā)酵源、已分離，半合成、二選一 已分離、循化合、六原則、表結(jié)構(gòu)、評(píng)雜質(zhì) 微生物、多風(fēng)險(xiǎn)、瘋牛病、內(nèi)毒素 金屬、蛋白、核酸、和多糖,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,39,2020/9/1,3.1 ICH Q11：選擇SM的基本原則 3.1.3 生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的起始物料的

22、選擇,細(xì)胞庫(kù)是生物技術(shù)/生物制劑品種的起始點(diǎn)。 有的ICH區(qū)域，被稱為源物料 而在其他區(qū)域，被稱為起始物料 相關(guān)指南文件，請(qǐng)參考ICH Q5A，Q5B 和Q5D。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,40,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋1 - 針對(duì)SM選擇的基本原則a,歐盟藥監(jiān)當(dāng)局需要查看原料藥的結(jié)構(gòu)是如何形成的。 如ICH Q11中的定義，申報(bào)資料應(yīng)包括有足夠的化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，即從前體分子片斷形成原料藥所涉及的化學(xué)合成步驟，以了解雜質(zhì)的生成、去向和控制。后期步驟，中間體的重結(jié)晶和成鹽，可以顯著影響原料藥的雜質(zhì)譜。但是，也需要提交前期合成步驟的資料，以了解雜質(zhì)被帶

23、入的風(fēng)險(xiǎn)，及證明所擬的控制策略，足以轉(zhuǎn)移該風(fēng)險(xiǎn)。因此，重結(jié)晶和成鹽，均不能被作為化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，包括粉碎或過篩，這些也不太可能對(duì)原料純度產(chǎn)生影響的步驟。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,41,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋1 - 針對(duì)SM選擇的基本原則a （續(xù)）,另外，要記錄下足夠次數(shù)的純化步驟，以了解雜質(zhì)的去向和清除。 在一個(gè)容器里進(jìn)行多個(gè)合成轉(zhuǎn)化，而不將中間體分離出來（有時(shí)稱為疊加反應(yīng)或一鍋煮法），則使得純化的可能性，比起將中間體分離出來，會(huì)更小。這是因?yàn)樵趶?fù)雜反應(yīng)中，更多的變量參數(shù)，會(huì)對(duì)所生產(chǎn)原料藥的質(zhì)量，帶來更大的波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。法規(guī)人員，因此希望對(duì)工藝有較

24、高水平的了解和控制，并與風(fēng)險(xiǎn)水平相當(dāng)。 鑒于這些原因，短的合成路線一般是不會(huì)被接受的。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,42,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b,生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述，例如，從起始物料到原料藥，一般應(yīng)包括對(duì)原料藥質(zhì)量比較關(guān)鍵的、所有合成步驟。 要提交實(shí)際存在和潛在雜質(zhì)的形成、去向和清除的討論。 指基于反應(yīng)機(jī)理、副反應(yīng)、降解而可能會(huì)生成的雜質(zhì)，包括所用的試劑、催化劑和溶劑。 還要有可定性和定量檢測(cè)實(shí)際和潛在雜質(zhì)的分析技術(shù)。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,43,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1

25、注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b （續(xù)）,所提交的文件，應(yīng)便于審評(píng)員評(píng)估，生產(chǎn)工藝是否穩(wěn)定，工藝是否受到良好控制，從而可持續(xù)地獲得具備適當(dāng)質(zhì)量的原料藥。 起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括 已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)的合理限度 合成中所用溶劑、試劑和催化劑的限度，適當(dāng)時(shí),返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,44,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b （續(xù)）,關(guān)鍵步驟 對(duì)影響API質(zhì)量的關(guān)鍵步驟的控制，應(yīng)在模塊3.2.S.2.4中申報(bào)描述。 關(guān)鍵步驟的定義，指該步驟的工藝條件、測(cè)試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在預(yù)定的限度內(nèi)，以保證API符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

26、 關(guān)鍵步驟的識(shí)別，要考慮為將控制工藝條件在預(yù)定限度內(nèi)或符合中控測(cè)試所面臨的難度，以及超出限度時(shí)的后果。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,45,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b （續(xù)）,關(guān)鍵步驟(續(xù)) 某個(gè)特定步驟的關(guān)鍵性，與其距API的遠(yuǎn)近（即合成步驟），后續(xù)的處理工藝和總體控制策略有關(guān)?？刂撇呗赞D(zhuǎn)移了與特定關(guān)鍵步驟有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，但并不一定會(huì)影響其關(guān)鍵性。 應(yīng)在整個(gè)合成工藝中，考慮將下述例子列為關(guān)鍵步驟。該清單并未列出所有可能，也無意暗示都必須包括在模塊3.2.S.2.2中。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,46,2020/9/1,3.2

27、 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b （續(xù)）,關(guān)鍵步驟(舉例) 涉及關(guān)鍵雜質(zhì)形成和/或清除的步驟：如果一個(gè)步驟具有清除雜質(zhì)的能力，一旦清除不了，該雜質(zhì)就會(huì)被帶入原料藥，則該步驟應(yīng)作為關(guān)鍵步驟。該類關(guān)鍵步驟不僅包括化學(xué)反應(yīng)步驟，也包括分離純化步驟，如萃取分相和結(jié)晶。 引入原料藥特征關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征的步驟：例如關(guān)鍵基團(tuán)或立體化學(xué)結(jié)構(gòu),返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,47,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b （續(xù)）,關(guān)鍵步驟(舉例-續(xù)) 需要精細(xì)的化學(xué)計(jì)量控制的步驟：如溫度、pH或其他工藝變量，對(duì)原料藥質(zhì)量

28、非常重要的步驟 使用或產(chǎn)生基因毒性化合物的步驟 采用一類溶劑和/或有毒金屬的步驟 有多變量會(huì)影響反應(yīng)結(jié)果的復(fù)雜化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟：多種試劑、催化劑、溶劑等 最終純化步驟,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,48,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b （續(xù)）,對(duì)原料藥雜質(zhì)譜有影響的工藝步驟 應(yīng)討論和識(shí)別，對(duì)原料藥雜質(zhì)譜有影響的工藝步驟，因一般需在申報(bào)資料3.2.S.2.2中描述。 可采用的方法之一，是對(duì)起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的特定項(xiàng)目進(jìn)行控制（例如，手性雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)限度）。這類提議是否被接受將取決于該起始物料與原料藥的接近程度，及其對(duì)原料藥質(zhì)量產(chǎn)

29、生的風(fēng)險(xiǎn)。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,49,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b （續(xù)）,關(guān)鍵步驟 對(duì)固體形態(tài)特性產(chǎn)生影響的步驟都會(huì)被認(rèn)為是關(guān)鍵的，尤其是如果原料藥是用于固體制劑生產(chǎn)時(shí)，因?yàn)檫@些可能會(huì)對(duì)原料藥的溶出度有不良影響，從而影響到生物利用度。 針對(duì)“3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝”中標(biāo)識(shí)的關(guān)鍵步驟，要提交檢測(cè)項(xiàng)和可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所做出的論證。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,50,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b （續(xù)）,較短的合成路線 論證一個(gè)較短的合

30、成路線，也有可能被接受的，但需要有明確的科學(xué)理由，并且是例外情況，而非常態(tài)。在這種情況下，要證明合成起始物料的步驟對(duì)于原料藥的質(zhì)量并不關(guān)鍵（如上定義），將為避免源自非GMP步驟污染所采用的工藝步驟，要結(jié)合到控制策略中。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,51,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋2-針對(duì)SM選擇的基本原則b （續(xù)）,起始物料本身是一種原料藥 包括在歐洲藥典各論中，且原料藥生產(chǎn)商已證明歐洲藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用于該起始物料，該起始物料持有CEP，則是可以接受的。 另一種情況是，該起始物料可能已經(jīng)作為原料藥被用于歐盟上市許可的制劑中。 不管怎樣，在申報(bào)資料中要

31、提交上市許可仍處于有效狀態(tài)的明確證據(jù)，以及起始物料在GMP下生產(chǎn)，符合已上市產(chǎn)品中所用原料藥相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,52,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋3-針對(duì)SM選擇的基本原則c,因此，對(duì)原料藥純度來說，關(guān)鍵的步驟，需要在GMP條件下實(shí)施，并遵守所要求的控制，這是所有控制策略不可分割的一部分。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,53,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d,原料藥GMP的要求（ICH Q7），已納入了歐盟藥品管理法第4卷，GMP，第二部，“用作起始物料的原料藥的

32、基本要求”。 對(duì)于原料藥，從起始物料引入之后、且對(duì)控制策略有重要影響的生產(chǎn)工藝，均適用GMP。 GMP指南，意在幫助企業(yè)保證原料藥符合其應(yīng)有的質(zhì)量和純度要求。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,54,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d,令歐盟藥監(jiān)機(jī)構(gòu)擔(dān)憂的是，某些雜質(zhì)，從非GMP生產(chǎn)步驟引入原料藥，如常規(guī)分析測(cè)試不能檢測(cè)出來，則具有較大的風(fēng)險(xiǎn)，例如，前端非GMP工藝中，用于其它目的罐沒有徹底清潔、或工藝控制不充分。 在GMP條件下進(jìn)行的合成步驟越少，對(duì)原料藥質(zhì)量造成的風(fēng)險(xiǎn)就越高。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,55,2020/9/1,3.

33、2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d,對(duì)特定的生產(chǎn)路線采用控制策略，可以轉(zhuǎn)移與生產(chǎn)工藝相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，保證原料藥的質(zhì)量?？刂撇呗员ＷC了單個(gè)批次的質(zhì)量，而GMP則可以保證控制策略有效性所需的條件不會(huì)隨時(shí)間而變化。 這并非說，如有良好的控制策略就采用很短的GMP合成路線，或者在GMP下實(shí)施較長(zhǎng)的合成路線來彌補(bǔ)較差的控制策略，都不被EU接受。 起始物料、中間和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、反應(yīng)參數(shù)（化學(xué)計(jì)量、溫度、pH值、反應(yīng)時(shí)間等）、中控、放行測(cè)試，以及GMP控制下的操作，所有這些都是控制策略不可分割的一部分。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,56,2020/9/1,3.2 E

34、MA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d,盡管，并不反對(duì)起始物料生產(chǎn)商按照GMP原則操作 對(duì)申請(qǐng)人/生產(chǎn)商聲明如“我們承諾按照GMP生產(chǎn)起始物料，并愿意接受檢查”，EU官方是不接受的 因?yàn)樵纤幤鹗嘉锪系纳a(chǎn)，現(xiàn)在不在EU GMP指南的適用范圍內(nèi)。 并且，現(xiàn)在也沒有檢查程序，起始物料之前的步驟對(duì)于申報(bào)人和檢查人來說也并不透明。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,57,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d,同樣的，審閱人員不會(huì)接受第三方的保密資料，這些提議有時(shí)是由起始物料或中間體生產(chǎn)商或合成工藝所用原料的供應(yīng)商

35、提出的，目的是將一個(gè)高級(jí)中間體作為起始物料。 如果說曾經(jīng)接受過這類的GMP聲明，那么并不表示在產(chǎn)品的生命周期都是需要的，也就是說如果之后對(duì)供應(yīng)鏈有變更，或?qū)ζ鹗嘉锪锨暗纳a(chǎn)步驟有變更，可以不需要提交相同的聲明。 EU當(dāng)局不會(huì)要求或強(qiáng)制提交該聲明。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,58,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d,在被批準(zhǔn)后，如果因合成路線的變更，需要重新界定起始物料，則必須根據(jù)本文列出的相同原則，進(jìn)行提議、論述和評(píng)估。 EU當(dāng)局不會(huì)接受類似“該中間體或起始物料可以由其它已確認(rèn)合格供應(yīng)商提供”的簡(jiǎn)單聲明，除非申報(bào)人提交了其來源的

36、詳細(xì)資料，并且當(dāng)局完成了法規(guī)評(píng)審。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,59,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋4-針對(duì)SM選擇的基本原則d,通過對(duì)ASMF、CEP文檔或模塊3.2.S提交更新或變更、來縮短已批準(zhǔn)的合成路線的某些分支，常常因?yàn)閷⒑铣陕肪€的一部分外包出去了。這表示，之前作為中間體的物料，要重新定義為新的起始物料，但是接受這種提議，將會(huì)降低法規(guī)監(jiān)管力度，弱化控制策略。 如果與生命周期內(nèi)供應(yīng)鏈的變更相關(guān)聯(lián)，這種變更可能對(duì)原料藥整體質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，則對(duì)它的關(guān)注，就顯得尤為重要。 因此，如沒有非常好的科學(xué)理由，縮短生產(chǎn)工藝是不太可能被接受的。,返回總目錄,返

37、回第三節(jié)目錄,60,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋5-原文,術(shù)語“重要結(jié)構(gòu)片斷”常被申報(bào)人錯(cuò)誤地解釋為與原料藥結(jié)構(gòu)相近。在本文中，該短語適用于對(duì)原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對(duì)的。 聲明一個(gè)較高級(jí)的中間體是一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)片斷，從而論證其可以作為起始物料會(huì)被認(rèn)為是無效的。因?yàn)槿绻@樣的話，那么生產(chǎn)工藝中的所有中間體都可被作為起始物料了。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,61,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋6-原文,在論述起始物料的選擇時(shí)，要采用適當(dāng)?shù)目茖W(xué)原理進(jìn)行論述，考慮整個(gè)合成方法和控制策略，

38、結(jié)合上列所有各類原則。 通常，申報(bào)人/生產(chǎn)商會(huì)選擇少數(shù)幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，使用它們對(duì)起始物料的選擇進(jìn)行論述，例如，“化合物X特性清楚，被分離，具有清楚的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)，成為原料藥的重要結(jié)構(gòu)片斷，因此根據(jù)ICH Q11它被選擇作為起始物料”。這樣的論述不夠全面，因此不會(huì)被接受。 僅僅只有控制策略的話，是不足以作為起始物料的論證依據(jù)的。同樣，合成路線很長(zhǎng)并不能彌補(bǔ)很差的控制策略。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,62,2020/9/1,3.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思3.2.1 注釋7 原文,再次強(qiáng)調(diào)的是，半合成起始物料，應(yīng)符合上述起始物料通則，這已經(jīng)在注釋6里做了總結(jié)。 根據(jù)注釋2中的定義，如果發(fā)酵步驟或

39、提取步驟被認(rèn)為是很關(guān)鍵的，考慮到發(fā)酵工藝或提取步驟的易變/不可控性，其生產(chǎn)應(yīng)該在GMP條件下操作。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,63,2020/9/1,3.3 CDE觀點(diǎn) 起始原料選擇的基本原則：,（2015年CDE培訓(xùn)PPT- 對(duì)“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求”相關(guān)要點(diǎn)的解析 李眉） 1）應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段，反應(yīng)試劑與溶劑不屬于起始原料。 2）原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)起始原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,64,2020/9/1,3.3 CD

40、E觀點(diǎn)起始原料選擇的基本原則： (續(xù)),3）起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來源，必要時(shí)應(yīng)符合GMP生產(chǎn)的有關(guān)要求，并配合各級(jí)藥監(jiān)部門做好原料藥的GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。 4）起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究與申報(bào)。,返回總目錄,返回第三節(jié)目錄,65,2020/9/1,四、申報(bào)時(shí)應(yīng)提供哪些資料,4.1 ICH Q11的要求 4.1.1 合成原料藥 4.1.2 半合成原料藥 4.1.3生物技術(shù)/生物產(chǎn)品 4.

41、2 EMA對(duì)ICH Q11的反思 注釋8, 9, 10, 11,返回總目錄,66,2020/9/1,4.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料,起始物料或源物料的信息申報(bào) 應(yīng)標(biāo)識(shí)出所有擬定的起始原料或源物料，并提供適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量指標(biāo)。 對(duì)合成和半合成原料藥的起始物料的選擇，必須進(jìn)行合理性解釋。 【注釋8】,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,67,2020/9/1,4.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料 4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋,a) 提供合理性解釋，應(yīng)包含以下信息 起始物料分析方法檢測(cè)其雜質(zhì)的能力 這些雜質(zhì)及其后續(xù)衍生物的去向和去除 各起始物料的質(zhì)量指標(biāo)，對(duì)控制策略的貢獻(xiàn) 【注

42、釋9】,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,68,2020/9/1,4.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋,b) 合理性解釋的證明材料，包括 該API現(xiàn)行合成路線的流程圖，標(biāo)示擬定的起始物料 c) 變更控制 起始物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、API合成路線（從起始物料至最終原料藥）發(fā)生變更，必須提交官方審核，批準(zhǔn)后才能實(shí)施。 d) 供應(yīng)商管理 有關(guān)起始物料供應(yīng)商，還要符合當(dāng)?shù)厮幷C(jī)構(gòu)的區(qū)域性要求【注釋10】,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,69,2020/9/1,4.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋,e) 商業(yè)化可

43、得的化學(xué)品 作為起始物料，一般不需要做合理性解釋 通常也作為現(xiàn)有的、非藥用商品上市銷售 f) 定制合成生產(chǎn)的化學(xué)品 不認(rèn)為是商業(yè)化可得的 如被擬定為起始物料，也要按照ICH Q11第5.1.1節(jié)的原則，并作選擇合理性解釋。,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,70,2020/9/1,4.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料4.1.1 合成原料藥的起始物料的選擇的合理性解釋,g) 額外純化后原料作為起始物料 在某些情況下，原料藥生產(chǎn)商可能需要采取額外的純化步驟，以確保商業(yè)化可得的起始物料的質(zhì)量始終如一。 額外的純化步驟，在申報(bào)文件的原料藥生產(chǎn)工藝描述一節(jié)中描述。 h) 對(duì)購(gòu)入的和純化后的起始物料，通常都

44、必須提供規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。 【注釋11】,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,71,2020/9/1,4.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料4.1.2半合成原料藥的起始物料選擇的合理性解釋,已分離中間體，被擬定為半合成原料藥的起始物料 必須提供一份合理化解釋文件, 針對(duì)該起始物料符合ICH Q11第5.1.1節(jié)中基本原則的理由。 否則，申請(qǐng)人就必須從源物質(zhì)（微生物或植物物質(zhì)）開始詳細(xì)描述相關(guān)的制造工藝，適當(dāng)時(shí)，還必須對(duì)這些物料進(jìn)行確認(rèn)。,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,72,2020/9/1,4.1 ICH Q11要求提供的申報(bào)資料4.1.3生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的源物料或起始物料的資格確認(rèn),指導(dǎo)原則包含在ICH

45、Q5A，Q5B 和Q5D中,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,73,2020/9/1,4.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思4.2.1 注釋8 原文,要提交起始物料生產(chǎn)商和供應(yīng)商的資料，包括名稱、地址、生產(chǎn)所用合成路線圖、標(biāo)示所用的所有試劑、催化劑和溶劑。沒有這些資料，就無法對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性進(jìn)行適當(dāng)評(píng)審。 起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括雜質(zhì)，應(yīng)考慮對(duì)已知、未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)制訂適當(dāng)?shù)南薅?，適當(dāng)時(shí)還要制訂起始物料合成中所用的溶劑、試劑和催化劑的限度。應(yīng)根據(jù)起始物料中出現(xiàn)雜質(zhì)的來源、去向和清除情況建立可接受標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)時(shí)，應(yīng)開發(fā)方法以能檢測(cè)到可反應(yīng)的異構(gòu)體和其它雜質(zhì)，以及可能帶入原料藥的雜質(zhì)。,返回總目錄,返回第

46、四節(jié)目錄,74,2020/9/1,4.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思4.2.1 注釋8 原文（續(xù)）,所用的分析方法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。如果該分析方法對(duì)于控制原料藥的質(zhì)量非常關(guān)鍵，則需要采用表格總結(jié)的方式提交驗(yàn)證結(jié)果。當(dāng)然，并不需要提交驗(yàn)證報(bào)告。,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,75,2020/9/1,4.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思4.2.1 注釋9 原文,起始物料的適用性需要根據(jù)5.1部分中的原則作整體論述，而不只是針對(duì)選擇的單個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行論述。要讓起始物料的論述讓人滿意，對(duì)論證內(nèi)容進(jìn)行評(píng)審時(shí)最關(guān)鍵的是描述雜質(zhì)的形成、去向和清除。申報(bào)文件中必須包括對(duì)已知和未知雜質(zhì)的適當(dāng)討論，包括殘留溶劑、催化劑、金

47、屬和試劑。起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括已知、未知和總雜質(zhì)（包括潛在的基因毒性）的檢驗(yàn)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)，適當(dāng)時(shí)，應(yīng)包括原料藥合成中所用溶劑、試驗(yàn)和催化劑的限度。如果對(duì)雜質(zhì)的討論不夠充分，評(píng)審人員就無法對(duì)所擬的起始物料及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,76,2020/9/1,4.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思4.2.1 注釋10 原文,所擬起始物料的質(zhì)量必須達(dá)到足夠的標(biāo)準(zhǔn)，與控制策略一起，用于保證原料藥的質(zhì)量。 起始物料的生產(chǎn)路線和生產(chǎn)商*資料也需要在申報(bào)資料中提交，以使得評(píng)審人員能對(duì)起始物料和其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性進(jìn)行評(píng)審。 如果生產(chǎn)起始物料的某合成步驟視為關(guān)鍵步驟，并接近原料藥（指合

48、成步驟數(shù)）或?qū)﹄s質(zhì)譜有影響，則應(yīng)考慮重新定義起始物料，將其移至較前的點(diǎn)，這時(shí)一定要考慮整個(gè)合成路線和控制策略（見注釋2）。 *當(dāng)ICH Q11提到起始物料供應(yīng)商時(shí)，在EU內(nèi)是作為生產(chǎn)商來解釋的。,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,77,2020/9/1,4.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思4.2.1 注釋10 原文-續(xù),要強(qiáng)調(diào)的是，上市許可持有人，承擔(dān)著在產(chǎn)品生命周期中維護(hù)原料藥質(zhì)量的法定責(zé)任。 這意味著，起始物料合成路線的變更，都要評(píng)估其對(duì)原料藥質(zhì)量的影響，所有可能會(huì)產(chǎn)生影響的修訂，例如，起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)商的變更，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖兏陥?bào)。原料藥生產(chǎn)商，通常是獨(dú)立于申報(bào)人的，在此扮演了非常重要的

49、角色，也有責(zé)任保證其所生產(chǎn)的原料藥的質(zhì)量。,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,78,2020/9/1,4.2 EMA對(duì)ICH Q11的反思4.2.1 注釋11 原文,僅僅聲明一種物料是商業(yè)可獲得，而沒有其它支持性資料，是不夠充分，不能證明其可以作為起始物料。 申報(bào)人有責(zé)任說明，該商業(yè)可獲得的起始物料，不是訂制合成的，而是非制藥市場(chǎng)所用的商業(yè)化物料，在申報(bào)資料中提交支持性文件進(jìn)行證明。還要證明，商業(yè)可獲得的起始物料的質(zhì)量，足以滿足原料藥的生產(chǎn)使用要求。 為使評(píng)審人員能評(píng)估是否有必要對(duì)商業(yè)可獲得物料作進(jìn)一步精制，還需要提交雜質(zhì)譜的資料。,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,79,2020/9/1,4.3 CDE

50、觀點(diǎn)-受理技術(shù)要求對(duì)起始物料信息的提交要求,（2015年CDE培訓(xùn)PPT- 對(duì)“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求”相關(guān)要點(diǎn)的解析 李眉） 列出所有起始物料并提供生產(chǎn)商信息，包括起始物料生產(chǎn)商名稱、聯(lián)系方式和生產(chǎn)地點(diǎn)。 對(duì)起始物料選擇的合理性進(jìn)行討論并提供相關(guān)支持性信息。 提供各起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法和檢驗(yàn)報(bào)告，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除鑒別、含量等項(xiàng)目外，應(yīng)特別關(guān)注對(duì)雜質(zhì)的控制。 提供起始物料的工藝流程圖，明確工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑。,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,80,2020/9/1,4.3 CDE觀點(diǎn)-受理技術(shù)要求對(duì)起始物料信息的提交要求 （續(xù)）, 不同來源或采用不同工藝生產(chǎn)的起始物料可能有不同的雜質(zhì)譜，如起始物料有多個(gè)來源或多種生產(chǎn)工藝，應(yīng)分別提供相關(guān)的信息，并基于研究數(shù)據(jù)分析起始物料來源、工藝的不同對(duì)原料藥質(zhì)量的影響。 原料藥生產(chǎn)廠如需要對(duì)起始物料進(jìn)行精制，精制工藝應(yīng)包含在原料藥的生產(chǎn)工藝描述中，并提供起始物料精制前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,返回總目錄,返回第四節(jié)目錄,81,2020/9/1,五、起始物料的案例,5.1 5.2 嗎替麥考酚酯 發(fā)酵工藝 CDE申報(bào)案例,返回總目錄,82,2020/9/1,五、起始物料的案例5.2 發(fā)酵半合成原料藥CDE申報(bào)案例,（2015年CDE培訓(xùn)PPT- 對(duì)“化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求”相關(guān)