39-人工合成抗菌藥修改版

1、,第三十九章 人工合成抗菌素 artificial synthetic antibacterial drugs,人工合成抗菌藥,喹諾酮類藥物 磺胺類藥物 其他合成抗菌藥物,喹諾酮類藥物,第一代 萘啶酸（1962，已棄用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“f”） 1990年前上市 諾氟沙星（1979） 培氟沙星 環(huán)丙沙星 依諾沙星 氧氟沙星,第四代 曲伐沙星（肝毒，停生產） 莫西沙星 克林沙星（肝毒，停生產）,1990年后上市 左氧氟沙星 氟羅沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替馬沙星 （可致腎衰、肝腦毒性） 格帕沙星 （心血

2、管毒性）,歐美已撤出市場,基本結構,構效關系,1增強抗菌活性： c6引入氟藥物與dna gyrase的親和性 c5引入氨基藥物對g+和g-菌的活性最高 2擴大抗菌譜： n1引入環(huán)丙基對衣原體、支原體殺滅作用 c7引入哌嗪環(huán)對綠膿桿菌、金葡菌活性 3提高藥物脂溶性： c7引入甲基哌嗪環(huán)提高生物利用度、對細菌穿透力 若同時c8引入氟t1/2延長,4光敏反應: c8引入氟 以甲氧基取代c8的氟降低光敏反應 5中樞神經系統(tǒng)毒性： 與c7的取代基有關,共同特點,1、抗菌作用 （1）抗菌譜廣：g+、g-細菌、厭氧菌、軍團菌、衣 原體、支原體、分枝桿菌（環(huán)丙、司帕等） （2）作用機制獨特（抑dna回旋酶），

3、與其他抗菌 藥無明顯交叉耐藥性 （3）pae較長 2、給藥途徑廣（口服、注射均可） 3、生物利用度較高，通透性較好 4、不良反應較小,藥動學,吸收：吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其 余吸收率 80% ，t1/2相對較長，大多在3-7h以上 分布：蛋白結合率低，組織穿透性好，分布廣?？蛇M入 骨、 關節(jié)、前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟） 達 治療濃度 代謝與排泄：差異較大（見表）,抗菌作用（第三代）,1、抑菌譜廣 g-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、產氣桿、 淋球強；綠膿（環(huán)丙、氧氟） g+菌：金葡、鏈球敏感 分枝：（環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原體、衣原體、立克次體敏感,（一）抑制細菌拓撲異構酶 1

4、dna回旋酶（dna gyrase）： 喹諾酮類抗g的重要靶點 2拓撲異構酶iv（topoisomerase iv） 喹諾酮類抗g+的重要靶點 （二）誘導dna的sos修復 （三）使細菌產生新的肽聚糖水解酶或自溶酶,2.抗菌作用機制,sos修復 (錯誤傾向修復) dna受到嚴重損傷、細胞處于危急狀態(tài)時所誘導的一種dna修復方式，修復結果只是能維持基因組的完整性，提高細胞的生成率，但留下的錯誤較多，細胞突變率較高。 dna損傷修復與細胞突變、壽命、衰老、腫瘤發(fā)生、輻射效應、某些毒物的作用都有著密切的關系。著色性干皮病就是第一個發(fā)現(xiàn)的dna修復缺陷性遺傳病。,作用機制：抑制dna回旋酶，殺菌。,3

5、、耐藥性：存在交叉耐藥，有增長趨勢 機理 回旋酶基因突變：藥物與回旋酶親和力 細胞膜通透性 （通道蛋白的改變或缺失） 菌體內藥濃 主動排出機制 細菌中自然存在的質粒也可能介導耐藥,臨床應用,敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染 單純性、復雜性尿路感染，細菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宮頸炎等顯效 2、腸道感染 細菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感 染 4 、tb：氧氟、環(huán)丙、左氧、司氟（帕）（二線藥） 5 、綠膿：氧氟、左氧氟、環(huán)丙 6 、其他 骨髓炎、關節(jié)感染 五官科感染、傷口感染 化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）,不良反應,1胃腸道紊亂 2對cns的

6、作用（頭痛、眩暈、失眠、視覺異常、抽搐、驚厥等）-氨基丁酸 3對肌肉骨骼系統(tǒng)的影響 軟骨毒性（諾氟沙星、環(huán)丙沙星） schaad報道 ， rubio報道 跟腱炎 4皮膚過敏反應及光毒性（司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星）,5對心臟的毒性（低血壓、心動過速、 q-t間期延長） 6泌尿系統(tǒng)毒性（結晶尿、血尿、肌酐及尿素 ）環(huán)丙沙星、諾氟沙星 7肝臟毒性諾氟沙星,常用藥物特點,諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸） 第一個含“f”喹諾酮類 f為3545%，血濃度較低 主用于腸道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮膚軟組織、眼科感染，療效一般,環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）,f為60%80%，僅比諾

7、氟高，比其他喹諾酮低。 抗菌作用：對g-桿菌最強：如大腸、痢疾、流 感、 綠膿等，對 產酶淋球、耐藥金葡有效， 傷寒及tb桿菌有效 應用：胃腸道、泌尿道、呼吸道、骨關節(jié)及皮膚 軟組織感染，第二線治療傷寒及抗tb藥,氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）,f比諾氟沙星高1倍， 分布廣：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 達有效濃度 尿液濃度高（與左氧氟沙星并列首位） 抗菌作用：比諾氟沙星強（一般菌） 應用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉、眼科感染等 治療傷寒及抗tb桿菌第二線藥,左氧氟沙星（levofloxacin，可樂必妥） 1、為氧氟沙星的左旋異構體 2、抗菌譜同氧氟，作用強，為氧氟

8、沙星（消 旋體）的2倍 3、不良反應少,洛美沙星（lomefloxacin）,特點：1、生物利用度高（90100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2長，存在pae， 1次/d 4、光敏反應發(fā)生率較高,氟羅沙星（fleroxacin，多氟沙星）,特點：1、抗菌譜廣：除一般敏感菌外，對厭氧 菌，支、衣原體強 2、體內抗菌活性強，（氧氟、環(huán)丙） 3、生物利用度高（近100%） 4、t1/2長，1次/d 應用：似氧氟，去tb，加厭氧菌，支、衣原體 感染,司帕沙星（sparfloxacin，司氟沙星）,特點：1、抗菌活性及抗菌譜 （1）對g+菌作用強（葡萄球、鏈球環(huán)丙），對mrsa高濃度抑制 （2

9、）對支原體、衣原體強；分支桿菌有效 2、t1/2長（17.6 h），1次/d 3、應用（1）敏感菌（含厭氧菌）及耐藥菌 （2）支原體、衣原體感染 （3）第二線抗tb藥 4、不良反應 光敏性皮炎,第四代喹諾酮類,莫西沙星（moxifloxacin） 克林沙星（clinafloxacin）,特點：1、對g-菌、厭氧菌具有高活性，優(yōu)于環(huán)丙 2、對金葡、肺炎球菌亦優(yōu)于環(huán)丙、司氟 3、對mrsa有效,磺 胺 類 藥 物,sulfonamides prontosil， 1935,優(yōu)點：1、抗菌譜較廣 2、某些感染有顯效：流腦（sd） 傷寒（smz+tmp） 3、使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強,缺點：1、不

10、良反應較多：腎損害，過敏 2、抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉 耐藥性,構效關系,磺胺類的基本化學結構是對氨基苯磺酰 胺, 具有磺酰胺基(n1)和對位氨基(n4)兩 個重要集團.,體內過程,吸收:主要在胃和小腸吸收，吸收率通常在90%以上 分布:廣泛滲入各種細胞外液，但不能進入細胞內液，能透過血腦屏障、乳汁和胎盤屏障 代謝與排泄：在肝臟經乙?；x，經尿排泄,抗菌譜較廣（多數(shù)g+、g-菌）,敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫桿菌（鏈霉素首選） 次敏：g-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎 、 布魯、流感、傷寒（smz）、 綠膿（sml、 sd-ag） 沙眼衣原體 瘧原蟲（sdm

11、） 無效：g+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體,選擇性：sd腦膜炎球菌 smz傷寒 sdm瘧原蟲（麻風、結核） sml、sd-ag綠膿,作用原理 抑制二氫葉酸合成酶 抑制核酸、蛋白質合成,tmp,(-),葉酸合成過程 paba 二氫蝶啶,二氫蝶酸合成酶,(),磺胺,四氫 葉酸,tmp,還原酶,(),抗菌機制：磺胺藥與paba結構相似，以假底 物作用 于二氫蝶酸合成酶，干擾敏感菌葉酸合成，為抑菌藥。,二氫蝶酸,二氫葉酸,l-谷氨酸,臨 床 應 用,1、流腦 首選sd，pncg 次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素 2、呼吸道感染 選用中、短效 如sd，smz+tmp 3、尿路感染 siz，smz+tmp

12、,4、腸道感染 潰瘍性結腸炎sasp 腸炎、菌痢smz+tmp 傷寒smz+tmp 5、外用（1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷 sml，sd-ag（后者強、刺激性小、 兼有收斂作用） （2） 眼部感染 sa 6、瘧疾預防 sdm（防瘧片2號：sdm+乙胺嘧啶）,不良反應,1、腎損害：在酸性尿中易形成結晶，刺激腎， 致結晶尿、血尿、管型尿，以sd 多見 （1）多飲水：大于1.5l/d 尿量、 藥濃 （2）堿化尿液（nahco3）；預防結晶尿 （3）老年、腎功能不全慎用 2、過敏反應：皮疹、固定型藥疹、藥熱等， 注意用藥史,3、造血系統(tǒng)：粒細胞，血小板，再障， 缺g-6-pd可致溶血性貧血 4、消

13、化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服減輕 5、神經系統(tǒng)：頭暈、乏力 6、肝損害:黃疸、肝功能減退,常用磺胺類抗菌藥特點及應用,分 類,1、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2 10 h）：磺胺異噁唑（siz） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（sm2） 4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（sd） 2次/d 磺胺甲噁唑（smz） 2次/d 長效（ t1/224 h ）：磺胺多辛（sdm） 1次/3-7d 2、用于腸道感染的磺胺（難吸收） 柳氮磺吡啶（sasp） 3、外用磺胺 磺胺米?。╯ml） 磺胺醋酰（sa） 磺胺嘧啶銀（sd-ag）,各種磺胺藥特點,siz（菌得清）：乙酰化物在尿中溶解度高 sd

14、（磺胺噠嗪、地亞凈）： 首選治療流腦、諾卡菌屬引起的肺部感 染、腦膜炎 與乙胺嘧啶聯(lián)用治療弓形蟲病,smz（新諾明、新明磺） 腦脊液濃度sd 尿中濃度siz sdm（周效磺胺） t1/2為150200hr（69天） 與乙胺嘧啶聯(lián)用預防抗氯喹的惡性瘧（咯萘 啶 ） 與乙胺嘧啶聯(lián)用預防免疫缺陷者卡氏肺孢子蟲病,sasp （柳氮磺吡啶) 磺胺吡啶:有微弱抗菌活性 5-氨基水楊酸鹽:抗炎和免疫抑制作用,sa-na(磺胺醋酰) 無刺激性、穿透力強，適于眼科感染 sml（甲磺滅膿） 對銅綠假單胞菌、金葡菌和破傷風梭菌有較強作用 不受paba影響，易滲入創(chuàng)面和焦痂 抑制碳酸酐酶可致酸中毒 sd-ag（燒傷寧、磺胺嘧啶銀） 對銅綠假單胞菌作用顯著強于sml 不受paba影響 有收斂、促進創(chuàng)面干燥、結痂與愈合作用,smz-tmp（smzco，復方新諾明） 1smz：tmp為5：1 2雙重阻斷機制 3用于：泌尿系感染、呼吸道感染、腸道感染、霍亂、傷寒、卡氏肺孢子蟲肺炎、諾卡菌病,其 他 合 成 抗 菌 藥,甲氧芐啶 （trimethoprin, tm