惡性黑色素瘤講1稿.ppt

1、惡性黑色素瘤,目 錄,一、 概述 二、 流行病學(xué)與病因?qū)W 三、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后 四、 病理 五、 分期 六、 治療流程及原則 七、 治療,一、概述,皮膚惡性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素細(xì)胞惡變形成的，多由痣或色素斑發(fā)展而來。 90%發(fā)生于皮膚，最常見于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、頭皮等部位也不少見；少數(shù)發(fā)生于外陰、消化道和眼內(nèi)。 預(yù)后差、死亡率高。早期惡性黑色素瘤經(jīng)外科擴(kuò)大切除術(shù)后95%-100%可治愈。,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,是增長最快的惡性腫瘤 死亡率高，僅次于肺癌，占第二位 白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。 美國男性第五位，占所有惡性腫瘤的5%, 女性第六位，占所有腫瘤的4

2、%，每年年發(fā)病率增長7% 。 1/75 in 2000, 1/1500 in 1935， 澳大利亞昆士蘭和美國的南亞利桑那州為MM的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率分別為40/10萬，30/10萬。 亞洲（我國）發(fā)病率低。男性比例占1.7%，女性1.3% ，但是增長迅猛。 占皮膚癌的5% 發(fā)病率,但是 占75% 死亡率,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,來自中國腫瘤防治辦公室的數(shù)據(jù)顯示，2007年國內(nèi)黑色素瘤總發(fā)病率為0.47/10萬，死亡率為0.26/10萬；其中，城市人口發(fā)病率高于農(nóng)村人口。按年齡分段可見，20歲至85歲以下的患者，其發(fā)病率隨著年齡的增長基本呈上升趨勢（男性：0.04/10萬4.13/10萬；女性：0

3、.04/10萬2.88/10萬） 中位發(fā)病年齡51歲，其中60歲以上的老年患者占33%。,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,（一）紫外線照射 黑色素瘤最主要的危險(xiǎn)因素就是紫外線照射。紫外線中的UVA和UVB兩個(gè)波段均有可能對人體造成傷害，誘導(dǎo)黑色素瘤的發(fā)生，但具體的機(jī)制并不明確。 人工紫外線照射 室內(nèi)UV照射在發(fā)達(dá)國家越來越流行，尤其是在北歐和美國。30歲以前接受室內(nèi)照射的人群發(fā)生黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)比未接受室內(nèi)照射的人群高出75%。,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,日光照射 Elwood JM等針對皮膚黑色素瘤危險(xiǎn)因素的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)間歇性日光照射和曬傷史與黑色素瘤的發(fā)病呈正相關(guān)（OR=1.71），而高度持續(xù)性

4、日光照射與黑色素瘤發(fā)病呈負(fù)相關(guān)（OR=0.86）；提示急性日光照射所致皮膚曬傷對于黑色素瘤發(fā)病的作用比慢性累積性日光照射更為重要。 多項(xiàng)報(bào)道指出兒童和青少年時(shí)期接受慢性累積性日光照射對于黑色素瘤發(fā)病的影響較成人為重。,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,（二） 表觀因素 Meta分析結(jié)果顯示，淺膚色的人（尤其是那些具有紅色或金黃色等淺色頭發(fā)、藍(lán)色或綠色等淺色眼睛、以及經(jīng)常容易曬傷的人）、具有多發(fā)黑素細(xì)胞痣的人、具有黑素細(xì)胞發(fā)育異常痣和不典型痣綜合征的人、有家庭成員患過黑色素瘤的人都是黑色素瘤的高危人群,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,（三） 家族遺傳性黑色素瘤 大約有10%的黑色素瘤患者有家族性黑色素瘤病史；一級親屬

5、患有黑色素瘤者，其本人的黑色素瘤發(fā)病率較常人高出1倍。這種黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增高可能與家族親屬間具有相同的淺膚色、日照習(xí)慣等有關(guān)，但另一個(gè)重要因素就是遺傳性的基因改變。CDKN2A和CDK4基因是目前已經(jīng)明確的兩個(gè)黑色素瘤易感基因，其突變可能導(dǎo)致黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,（四）其它因素 年齡和性別 在歐美人群中，男性和女性的發(fā)病率在中年左右?guī)缀醭势叫猩呲厔?，但是隨著年齡的增加，男女性發(fā)病率的差異逐漸增大，到老年時(shí)，男性的發(fā)病率已經(jīng)顯著高于女性。造成這種差異的原因尚不明確，可能也與紫外線暴露有關(guān)。但在包括我國在內(nèi)的亞洲國家，這種差異似乎并不明顯。 社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài) 那些具有更高

6、社會經(jīng)濟(jì)地位如職業(yè)、受教育程度、收入以及居住環(huán)境等背景更好的人，其黑色素瘤發(fā)病率往往更高。但是在發(fā)達(dá)國家這種差異似乎更小。,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,分子流行病學(xué) 與白種人不同的是，黃色和黑色人種黑色素瘤患者的原發(fā)病灶多位于足跟、掌趾、甲下等極少暴露于紫外線照射的地方，這也提示后者的黑色素瘤發(fā)病可能與紫外線照射的關(guān)系不大?；蛲蛔兛赡茉谄渲衅鸬街匾饔?二、流行病學(xué)與病因?qū)W,目前發(fā)現(xiàn)可能在黑色素瘤中起作用的一個(gè)特定的基因改變是BRAF基因的突變。 1、V600E位點(diǎn)的突變在黑色素瘤BRAF基因突變中所占的 比例大于90%。 2、BRAF基因大多突變是體細(xì)胞的突變，推測是因?yàn)榄h(huán)境 因素誘發(fā)導(dǎo)致的。

7、3、在非慢性陽光損傷型（non-CSD）皮膚黑色素瘤中常見 BRAF基因突變（大約70%），而在慢性陽光損傷 （Chronic sun-induced damage，CSD）型皮膚黑色素瘤 中BRAF基因突變頻率較低（僅約15%）。其它的基因突 變包括NRAS、c-KIT、AKT及最近的GANQ等都已經(jīng)在黑 色素瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn),三、臨床表現(xiàn)及預(yù)后,皮膚MM的臨床表現(xiàn) 早期臨床表現(xiàn)痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或有切跡、鋸齒，顏色改變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。 進(jìn)而可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大，移行轉(zhuǎn)移（原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結(jié)之間的皮下結(jié)節(jié)，通過淋巴管轉(zhuǎn)移） 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移： 常見

8、于遠(yuǎn)處皮膚淋巴結(jié)、肺、腦、肝、骨等部位，僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后好于其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。,ABCD of Melanoma,Asymmetry Border irregularity Color variegation Diameter 6mm,三、臨床表現(xiàn)及預(yù) 后,惡性黑色素瘤的預(yù)后與性別、年齡、部位、腫瘤厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)及LDH等相關(guān)。 女性預(yù)后好于男性， 四肢最好，軀干其次，頭頸部預(yù)后最差； 分期越早預(yù)后越好， LDH越高預(yù)后越差。 淋巴結(jié)有1個(gè)轉(zhuǎn)移的5年生存率為75%，有3個(gè)轉(zhuǎn)移的為15%； 浸潤深度90%，浸潤深度4.5mm的10年生存率為30%；,四、病理類型,淺表擴(kuò)散型： 預(yù)后相對較好，

9、約占70。好發(fā)于背部和女性的下肢。通常由痣或皮膚的色素斑發(fā)展而來。 結(jié)節(jié)型： 是侵襲性最強(qiáng)的一型黑色素瘤，常位于接受間歇性日光照射的部位。約占15， 惡性雀斑樣： 約占10%。通常發(fā)生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預(yù)后相對較好。 肢端雀斑樣黑色素瘤： 位于手掌、足底或甲下這些無毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤，常發(fā)現(xiàn)較晚，是有色人種最常見的黑色素瘤類型。在白種人中約占5%，黃色人種和黑色人種多見。亞洲人高達(dá)58%，黑色人種占60-70%。,Clinical types- MM,淺表擴(kuò)散型,惡性雀斑樣,肢端雀斑樣黑色素瘤,結(jié)節(jié)型,少見類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無色素痣、氣球樣細(xì)胞、梭形

10、細(xì)胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等。 臨床變異型： 無色素性黑色素瘤 粘膜黑色素瘤 甲下黑色素瘤 潰瘍形成 疣狀表型 白種人中淺表擴(kuò)散型最多見，黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見。,病理報(bào)告模式,病理報(bào)告一定要包括以下信息： 亞型、 浸潤深度、 最大厚度、 潰瘍情況、 部位、 有無脈管侵犯、 分化程度、 有無淋巴細(xì)胞浸潤 免疫組化結(jié)果,四、臨床病理分期 （一）TNM分期：AJCC（第七版）,T原發(fā)腫瘤 pTX 原發(fā)灶無法評價(jià) pT0 無腫瘤證據(jù) pTis 原位癌 pT1 厚度1.0mm伴或不伴潰瘍 pT1a 厚度1.0mm，-級，不伴潰瘍 pT1b 厚度1.0mm，或級，伴潰瘍 pT2 厚

11、度1.01-2.0mm伴或不伴潰瘍 pT2a 1.01-2.0mm不伴潰瘍 pT2b 1.01-2.0mm伴潰瘍 pT3 厚度2.01-4.0mm伴或不伴潰瘍 pT3a 2.01-4.0mm不伴潰瘍 pT3b 2.01-4.0mm伴潰瘍 pT4 厚度4.0mm伴或不伴潰瘍 pT4a 4.0mm不伴潰瘍 pT4b 4.0mm伴潰瘍,病理分期：N區(qū)域淋巴結(jié),Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評價(jià) N0 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1 1個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1a 隱性轉(zhuǎn)移（病理檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移） N1b 顯性轉(zhuǎn)移（影像學(xué)或臨床可明確判斷的轉(zhuǎn)移） N2 2-3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴引流區(qū)內(nèi)轉(zhuǎn)移（移行轉(zhuǎn)移）但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2a 隱性轉(zhuǎn)移（

12、病理檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移） N2b 顯性轉(zhuǎn)移（影像學(xué)或臨床可明確判斷的轉(zhuǎn)移） N2c 衛(wèi)星灶或移行轉(zhuǎn)移但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N3 4個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或區(qū)域淋巴結(jié)簇樣轉(zhuǎn)移，或移行轉(zhuǎn)移合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或衛(wèi)星灶合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,病理分期：M遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,Mx 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評價(jià) M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 M1a 皮膚、皮下組織，或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 M1b 肺轉(zhuǎn)移 M1c 其它內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或任何伴LDH升高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,（三）病理分期,A期 T1a N0 M0 B期 T1b N0 M0 T2a N0 M0 A期 T2b N0 M0 T3a N0 M0 B期 T3b N0 M0 T4a N0 M0 C期 T4b N

13、0 M0 A期 T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 B期 T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a/b N2c M0 C期 T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 任何T N3 M0 期 任何T 任何N M1,五、治療流程和原則,（一）明確診斷及分期（完整切除病灶） 不恰當(dāng)?shù)奶幚碛锌赡苷T導(dǎo)黑色素瘤的迅速生長，如刀割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等處理。,（二）前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）。,NCCN指南建議I期和II期患者可考慮行SLNB。敏感性80%, 特異性 99%,MSLT,1994-2003年

14、，歷時(shí)10年。 歐美和澳大利亞多中心 共入組1347例患者，可評價(jià)1327例。 所有患者原發(fā)病灶厚度均在1.2-3.5mm之間，原發(fā)灶切除后分成兩組，一組行SLNB，如果活檢陽性行區(qū)域淋巴結(jié)清掃；一組觀察。 Endpoint: DFS和OS。 結(jié)果： SLNB安全，并未增加相關(guān)死亡率，與觀察組相比，5年DFS明顯延長（78% vs 73%，P=0.009），但5年OS無差別； SLNB陽性組的死亡率明顯高于陰性組（26.2% vs 9.7%，P0.001）。SLNB陽性中立即行淋巴結(jié)清掃的5年生存率明顯高于延時(shí)清掃者（72% vs 52% ，P0.001）。,（三）原發(fā)腫瘤的擴(kuò)大切除術(shù),根據(jù)病

15、理報(bào)告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍。 病灶最大厚度1.0mm時(shí)，切緣1cm； 厚度在1.01-2mm時(shí)，切緣應(yīng)當(dāng)為2cm； 厚度在2mm時(shí)，切緣應(yīng)大于2cm。 當(dāng)厚度4mm時(shí)，許多學(xué)者認(rèn)為切緣應(yīng)至少3cm，但就這一點(diǎn)尚未達(dá)成共識,Principles of surgical margins for wide excision of primary melanoma,（四）區(qū)域淋巴結(jié)清掃,SLNB或淺表淋巴結(jié)B超證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。 腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個(gè)； 頸部淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個(gè)； 腹股溝淋巴結(jié)清掃數(shù)應(yīng)該不少于10個(gè)；如腹股溝區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)3個(gè)， 應(yīng)選擇性

16、行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。 如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴結(jié)陽性也應(yīng)行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃,DECOG臨床研究,2015ASCO黑色素瘤/皮膚瘤口頭報(bào)告專場上，圖賓根大學(xué)的皮膚科教授Claus Garbe帶來了一項(xiàng)有望改變黑色素瘤臨床實(shí)踐的研究DECOG。該研究發(fā)現(xiàn)廣泛淋巴結(jié)手術(shù)對于某些黑色素瘤患者可能不是必要的 這項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，陽性淋巴結(jié)活檢（在淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)黑色素瘤）后手術(shù)切除黑色素瘤周圍的淋巴結(jié)不會改善生存。這項(xiàng)研究可能會改變臨床實(shí)踐，終結(jié)長期以來關(guān)于這種被稱為完全淋巴結(jié)清掃（CLND）作用的爭議。,DECOG臨床研究,既往活檢發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)內(nèi)有腫瘤的患者被認(rèn)為是黑色素瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)

17、移的高?；颊?。在世界范圍內(nèi)，都建議這類患者行CLND（完全淋巴結(jié)清掃 ）。 DECOG臨床研究：手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后，483例III期淋巴結(jié)活檢陽性的黑色素瘤患者被隨機(jī)分配到觀察組和CLND組。密切監(jiān)測觀察組患者的疾病復(fù)發(fā)跡象，對他們每三個(gè)月進(jìn)行一次淋巴結(jié)超聲檢查，每六個(gè)月行CT/MRI或PET掃描。CLND組患者在CLND之后按照上述同樣的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行檢查。,DECOG臨床研究,患者中位隨訪時(shí)間35個(gè)月。在觀察組，14.6%的患者發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（在原發(fā)腫瘤附近），CLND組為8.3%。但是，兩組間的三年，五年無復(fù)發(fā)生存，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存，和黑色素瘤特異性生存均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 MSLT-II是另

18、一個(gè)正在進(jìn)行的、更大型的CLND隨機(jī)試驗(yàn)，該試驗(yàn)用來檢測更?。?%）的生存差異。然而，MSLT-II的最終結(jié)果到2022年才能揭曉,六、治療,（一）手術(shù) （二）術(shù)后輔助 （三）放療 （四）化療 （五）靶向藥物治療,（一）手術(shù)治療,最重要的治療手段，適用于所有能夠切除干凈的患者。 期和期 應(yīng)根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍。如曾行腫瘤活檢術(shù)或邊緣切除術(shù)者應(yīng)行擴(kuò)大切除術(shù)，并考慮前哨淋巴結(jié)活檢。 特殊部位的黑色素瘤（如顏面部、足跟、足趾等特殊部位）應(yīng)在按要求擴(kuò)大切除腫瘤的前提下，再考慮美容及功能的需求。 在擴(kuò)大切除充分的前提下，手術(shù)時(shí)應(yīng)盡量避免植皮.,（一）手術(shù)治療,III期：原發(fā)病灶擴(kuò)

19、大切除同時(shí)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。 期中的移行轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)之間的皮膚、皮下和軟組織內(nèi)的腫瘤多發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以切除干凈。 推薦采用肢體隔離熱灌注化療（ILP）或者肢體隔離熱輸注化療（ILI。,（一）手術(shù)治療,IV期： 對原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行完全手術(shù)切除可改善生存。 SWOG9430試驗(yàn)26研究了18個(gè)中心77例期患者 病灶完全切除后的中位生存達(dá)21個(gè)月，5年存活率達(dá)15%； 而全身治療的平均生存僅6-8月，5年生存率小于5%。,（一）手術(shù)治療 -對原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行完全手術(shù)切除可改善生存,2008年ASCO報(bào)道了手術(shù)治療黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后報(bào)告， 回顧性分析從199

20、1年至今的900例肝轉(zhuǎn)移的患者， 共54例接受了手術(shù)， 結(jié)果： 與未手術(shù)組相比，中位OS分別為29m：7m， 5 年OS率分別為33%：5%,（一）手術(shù)治療 有可能手術(shù)獲益的期患者的特征：,Duke大學(xué)：945例M1b期患者手術(shù)與否的生存期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)組的中位生存明顯長于非手術(shù)組（20月 vs 7.2月）。獲益人群 轉(zhuǎn)移病灶能完整切除的， 轉(zhuǎn)移前DFS時(shí)間較長（36m）， 轉(zhuǎn)移灶2個(gè)， 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存期更長。,（一）手術(shù)治療 根據(jù)分期決定下一步治療：輔助治療還是全身治療,如果手術(shù)能達(dá)到無瘤狀態(tài)的（包括IV期患者），應(yīng)行手術(shù)清除所有病灶，然后根據(jù)術(shù)后患者的危險(xiǎn)度決定輔助治療。 2. 如

21、果手術(shù)不能達(dá)到無瘤狀態(tài)，則不宜行手術(shù)，而應(yīng)行全身治療。,（二）輔助治療,1、IA期的患者為低?；颊?，手術(shù)治療95100可治愈，無需術(shù)后輔助治療，主要以病因預(yù)防為主。 2、 IBIIA期建議入組臨床試驗(yàn)或觀察。 3、 IIBIII期的患者為中高?；颊?，25左右的患者存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險(xiǎn)。推薦做輔助治療輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）。 2015ASCOII期臨床研究結(jié)果（我國）：針對存在BRAF及NRAS突變的黑色素瘤高?；颊咝g(shù)后大劑量干擾素輔助治療，研究表現(xiàn)，與觀察組相比，BRAF突變的高?；颊?，亦可從大劑量干擾素輔助治療中獲益（PFS），但NRAS突變患者則無法得到同樣獲益。,HDI

22、的用法,目前推薦中高?；颊咝g(shù)后至少采用一個(gè)月的大劑量的a2b干擾素治療，其劑量應(yīng)達(dá)到1500萬U/m2/日，副作用基本可控制。 中國患者使用大劑量a2b干擾素推薦： 采用300萬U600萬U900萬U劑量爬坡，常規(guī)每日劑量1800萬2200萬U，每周5天，共4周。之后改為900萬U，3次/周,共11個(gè)月。 耐受良好。一周以內(nèi)白細(xì)胞下降多見，但停藥后恢復(fù)快，血小板降低少見。,（三）放療,MM對放療不敏感， 姑息治療手段：骨、腦轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)清掃后殘留或復(fù)發(fā)和頭頸部MM患者（特別是鼻咽MM患者）。 全腦放療效果不佳，劑量通常為30GY/10f/2w，中位生存期僅為3.64.8個(gè)月 立體定向放療（X刀

23、）或刀治療局控率較好，可延長患者生存期。,（四）全身治療,晚期黑色素瘤預(yù)后差，總體中位生存為7.5月，2年生存率15%，5年生存率約5%。 M1a患者中位生存為15個(gè)月， M1b為8個(gè)月， 肝、腦轉(zhuǎn)移為4個(gè)月， 骨轉(zhuǎn)移為6個(gè)月。 尚無有效的治療手段，一般以個(gè)體化的綜合治療為原則。,1、化療,惡性黑色素瘤敏感的化療藥物 達(dá)卡巴嗪（DTIC）、 替莫咗胺（TMZ）、 鉑類、 長春花堿、 紫杉醇（PTX）、 福莫司汀等， DTIC、TMZ RR 10-20%， PFS 6-8月,其他單藥 RR 8-10%。 替莫唑胺和福莫斯汀，能透過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移有治療和預(yù)防作用，在歐洲和北美很多國家推薦用于M

24、M的一線治療。,1、化療,DTIC+DDP 替莫唑胺+順鉑 PC（PTX 175mg/m2，CBP AUC 7.5），每3周重復(fù) 結(jié)果：疾病控制率67%（PR 20%+SD 47% ），但G3/4血液學(xué)毒性高達(dá)64%。 日前PC方案（或聯(lián)合順鉑）已被NCCN作為晚期黑色素瘤的治療選擇之一。,2、生物化療,TMZ聯(lián)合IFN與TMZ單藥比較的多中心隨機(jī)對照III期研究： 共入組271例晚期MM 聯(lián)合組：TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d， IFN-5 Mu/m2 d1,3,5 Qw， 單藥組：TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d， 結(jié)果：聯(lián)合組有效率明顯高于單藥組（24.

25、1% vs 13.4%，P=0.036），中位生存無差別（9.7 vs 8.4m，P0.05）。,3、免疫治療,IFN-不被推薦作為期黑色素瘤的單藥治療。 主要依據(jù)的是一些較早的臨床試驗(yàn)，相比較近年的研究，其評價(jià)方法及結(jié)果確認(rèn)都缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。 有關(guān)IFN-聯(lián)合單藥或多藥化療藥物的早期研究表明其優(yōu)于IFN-單藥治療，但其后的隨機(jī)試驗(yàn)卻并未能發(fā)現(xiàn)這種優(yōu)勢。 因此，除了可能將其應(yīng)用于含IL-2的生物化療，IFN-通常不被推薦作為進(jìn)展期黑色素瘤的單藥或與化療聯(lián)合治療。 黑色素瘤治療最有價(jià)值的含IFN-的聯(lián)合方案，很可能是與其他免疫治療，如多肽疫苗等，按合理次序聯(lián)合用于輔助治療。,3、免疫治療,Opdiv

26、o和Yervoy（ipilimumab）（伊匹單抗）均屬于腫瘤免疫療法，通過靶向免疫系統(tǒng)中特定的調(diào)控元件，利用人體自身的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。 Opdivo（nivolumab）能夠結(jié)合至活化T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)受體PD-L1，阻斷該通路使免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。 Yervoy （ipilimumab）（伊匹單抗）則能夠有效阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）與其配體CD80/CD86的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖,3、免疫治療,PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）已收獲黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）2個(gè)適應(yīng)癥，默沙東的PD-1抑制劑Keytruda（pembrol

27、izumab）已收獲黑色素瘤適應(yīng)癥 Opdivo+Yervoy（ipilimumab）（伊匹單抗）用于黑色素瘤一線治療的積極頂線數(shù)據(jù)。與Yervoy單藥療法相比，Opdivo+Yervoy組合療法取得了非常高的客觀緩解率（61% vs 11%），完全緩解率達(dá)22%，疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%,4靶向治療是未來的主要方向,目前常用于治療惡性黑色素瘤的靶向藥物： BRAF抑制劑（維羅非尼或達(dá)拉非尼） MEK抑制劑（曲美替尼） C-kit抑制劑 NRAS抑制劑,4、靶向藥物治療BRAF抑制劑,現(xiàn)階段臨床推薦所有晚期黑色素瘤（不能手術(shù)切除的III期和IV期）患者進(jìn)行BRAF V600突變檢測，以便指導(dǎo)BRAF抑制劑的合理使用 兩種BRAF抑制劑，vemurafenib(維羅菲尼)和dabrafenib(達(dá)拉菲尼),在治療BRAF V600E突變的黑色素瘤都顯示出50-60%的反應(yīng)率(RRs)，同時(shí)使患者獲得更長的無進(jìn)展生存期19-21。這兩者都是ATP的競爭劑，選擇性抑制BRAF，相對野生型BFAF，它們與突變的BRAF親合力更強(qiáng),4、靶向藥物治療MEK抑制劑,MEK