常見(jiàn)消化道腫瘤chemotherapy.ppt

1、消化道腫瘤化療,概 況,消化道腫瘤占全部腫瘤的發(fā)病率和死亡率的50% 以上 除手術(shù)以外, 化療仍是消化道腫瘤治療的重要手段 之一 化療僅起中等作用(結(jié)直腸癌, 胃癌)或起很小作用 (肝癌,胰腺癌),消化道腫瘤化療,惡性腫瘤化療的細(xì)胞動(dòng)力學(xué) 抗腫瘤藥物分類 消化道腫瘤的化療方式 化療的實(shí)施 實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn) 化療毒性作用及處理 化療的禁忌癥 化療方案簡(jiǎn)介,惡性腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué),S,G2,G1,M,G0,死亡,暫不分裂的細(xì)胞 (腫瘤復(fù)發(fā)根源),增殖周期中細(xì)胞 (使腫瘤增大),無(wú)增殖能力細(xì)胞,hsds,230h,2h,12h,抗腫瘤藥物的分類,傳統(tǒng)分類法 從細(xì)胞動(dòng)力學(xué)角度分類,傳統(tǒng)分類法,烷化劑:

2、 具有活潑的基團(tuán),可取代各種親核基團(tuán),發(fā)生烷化作用,從而殺傷細(xì)胞. 氮芥類及其衍生物 - 環(huán)磷酰胺、氮芥、消瘤芥 亞硝脲類 - 卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲環(huán)亞硝脲 乙烯亞胺類 -塞替派及三亞胺嗪 甲烷磺酸酯類 -馬利蘭 甲基化劑 - 丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪 ?；瘎?-乙亞胺、丙亞胺 抗代謝藥物: 為細(xì)胞生理代謝的結(jié)構(gòu)類似物，干擾細(xì)胞正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞增殖. 葉酸拮抗劑 - 甲氨碟呤 嘧啶拮抗劑 - 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷 嘌呤拮抗劑類 - 巰基嘌呤、磺硫嘌呤鈉、6-硫鳥(niǎo)嘌呤,傳統(tǒng)分類法,抗生素類: 放線菌素類 - 放線菌素D、C 光神霉素類 - 普卡霉素、色霉素A3 蒽環(huán)類抗

3、生素 - 阿霉素、柔紅霉素、吡柔比星 絲裂霉素類 - 絲裂霉素 博萊霉素類 - 博萊霉素、平陽(yáng)霉素 其它 - 鏈脲菌素，鏈黑霉素,傳統(tǒng)分類法,植物類：可抑制RNA合成，與細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，阻止微小管的蛋白裝配，干擾增殖細(xì)胞的紡錘體的生成，從而抑制有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡. 長(zhǎng)春堿類 - 長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿酰胺 三尖杉脂堿類 - 三尖杉?jí)A、高三尖杉脂堿 喜樹(shù)堿類 - 喜樹(shù)堿、羥基喜樹(shù)堿、依立替康、拓?fù)涮婵?紫杉醇類 - 紫杉醇及多烯紫杉醇 鬼臼毒素類 - 鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙 苦木內(nèi)脂類 - 雅膽子素 多糖類 - 蕓芝多糖、香菇多糖 其它 - 美登素、欖香烯乳、康萊特,傳統(tǒng)分類法,激素

4、類： 雌激素 - 已烯雌酚、炔雌醇 孕激素 - 甲羥孕酮、甲地孕酮 抗雌激素 - 他莫昔酚、羥三苯氧胺 腎上腺皮質(zhì)激素 其它: 鉑類化合物 - 順鉑、卡鉑及草酸鉑 去甲斑螯素,從細(xì)胞動(dòng)力學(xué)角度分類,細(xì)胞周期非特異性藥物 (CCNSA) 細(xì)胞周期特異性藥物 (CCSA),細(xì)胞周期非特異性藥物,能殺死各時(shí)相的細(xì)胞,包括G0期 烷化劑、抗癌抗生素和激素類 也可能對(duì)細(xì)胞周期中的某一時(shí)相有更為突出的影響 作用特點(diǎn)是呈劑量依賴性 大劑量間隙給藥,細(xì)胞周期特異性藥物,殺傷處于增殖期的細(xì)胞，G0期細(xì)胞對(duì)其不敏感 在增殖期細(xì)胞中，S期和M期細(xì)胞對(duì)其更為敏感 包括抗代謝藥（S期）和植物堿類藥（M期） 作用特點(diǎn)是呈

5、給藥時(shí)機(jī)依賴性 小劑量持續(xù)給藥,化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷都服從一級(jí)動(dòng)力學(xué)的原理,即只能按一定比例而不能全部殺死腫瘤細(xì)胞,消化道腫瘤化療方式,全身化療 晚期或播散性癌癥的全身化療包括治療性和姑息性化療 輔助化療: 指在采取有效的局部治療(手術(shù)或放療)后,主要針對(duì)可能的微小轉(zhuǎn)移，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移所進(jìn)行的化療; 通常在手術(shù)后4周開(kāi)始 新輔助化療：指局限性腫瘤可使用局部治療手段者，在術(shù)前或放療前先期使用化療,消化道腫瘤化療方式,局部化療 腔內(nèi)化療 動(dòng)脈內(nèi)安置植入式皮下給藥裝置/導(dǎo)管介入的區(qū)域性灌注化療 經(jīng)肝門靜脈植管化療 肝動(dòng)脈化療(TAI)及肝動(dòng)脈栓塞(TAE) 瘤體內(nèi)注射化療,化療的實(shí)施,單劑化療 小

6、劑量持續(xù)給藥: 細(xì)胞周期特異性藥物作用特點(diǎn)呈給藥時(shí)機(jī)依賴性; 殺傷腫瘤細(xì)胞的效果也與劑量呈正比,但達(dá)到一定劑量往往不再提高療效. 此種治療方式的療效較低,很少見(jiàn)到完全緩解,易產(chǎn)生耐藥性,已被聯(lián)合化療所替代. 周期性及間隙性大劑量給藥: 細(xì)胞周期非特異性藥物的作用特點(diǎn)呈劑量依賴性,即療效與劑量呈正比. 優(yōu)點(diǎn): 藥物強(qiáng)有力地殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),使宿主在兩個(gè)治療間隙中得到恢復(fù).從而提高療效,減少毒性. 注意點(diǎn): 有效劑量與毒性劑量差的范圍很小,化療的實(shí)施,聯(lián)合化療 是指兩種或兩種以上的不同種類的抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,旨在取得多種藥物殺傷細(xì)胞的協(xié)同作用,減少或延緩耐藥性的出現(xiàn),分散毒性出現(xiàn)的時(shí)間及靶器官

7、,而使毒性不增加或減低.,聯(lián)合化療-原理,藥物作用的相加或互補(bǔ) 同時(shí)應(yīng)用多種藥物抑制某一酶系中前后互應(yīng)的多種酶,而阻斷生物合成的多種不同的部位,稱序貫阻斷 用多種藥物同時(shí)阻斷兩種或多種酶系對(duì)同一代謝的生物合成,稱同時(shí)阻斷. 多種藥物中某種藥物阻斷合成大分子酶的活性,而另外的藥物破壞大分子的結(jié)構(gòu),稱互補(bǔ)抑制. 如: 阿糖胞苷-大分子酶的活性 烷化劑 -大分子的結(jié)構(gòu) 第一種藥物進(jìn)入機(jī)體后,可使細(xì)胞攝入第二種藥物的量增加. 如長(zhǎng)春新堿可使甲氨碟呤進(jìn)入細(xì)胞的量增加,聯(lián)合化療-原理,減低毒性作用 是提高化療療效重要的關(guān)鍵問(wèn)題之一. 途徑: 幾種藥物毒性作用的靶器官不同. 即使幾種藥物的毒性作用于同一靶器

8、官,但毒性作用的時(shí)間不同,而不增加靶器官的毒性作用的強(qiáng)度. 毒性作用的相互消除或減弱. 四氫葉酸可使大劑量甲氨蝶蛉的毒性消除 巰基化合物可降低烷化物的毒性,聯(lián)合化療-原理,細(xì)胞動(dòng)力學(xué)與聯(lián)合用藥 腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性與其所處的細(xì)胞周期的時(shí)項(xiàng)密切相關(guān). 細(xì)胞周期特異性藥物的時(shí)相特異性各異;細(xì)胞周期性非特異性藥物在殺傷所有時(shí)相的瘤細(xì)胞的同時(shí),其中一些藥物又對(duì)某一時(shí)相的細(xì)胞具有更強(qiáng)的敏感性. 聯(lián)合用藥 - 具殺傷作用的細(xì)胞周期的時(shí)相和強(qiáng)度,聯(lián)合化療-原理,腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性與聯(lián)合用藥 異質(zhì)性: 即一個(gè)原發(fā)灶的腫塊由不同細(xì)胞亞群組成,各個(gè)不同細(xì)胞亞群的藥物敏感性不同. - “天然抗藥性” 單一藥物治

9、療往往只能殺滅其中敏感的瘤細(xì)胞亞群,聯(lián)合化療可增加敏感的細(xì)胞亞群數(shù).,聯(lián)合化療-原則,選用的藥物,一般須在單一用藥時(shí)有效. 只在已知有增效作用的 情況下,方可選用單用時(shí)無(wú)效或低效的藥物 各種藥物之間的作用機(jī)制及作用于細(xì)胞周期的時(shí)相各異 各種藥物之間有可能互相增效 毒性的靶器官不同,或雖作用于同一靶器官,但作用的時(shí)間不同 各種藥物之間無(wú)交叉抗藥性,聯(lián)合化療-序貫給藥,二種或多種不同藥物有時(shí)并不是同時(shí)給藥,而是間隔一定的時(shí)間, 序貫或交替投給. 先以細(xì)胞周期非特異性藥物大量殺滅特異時(shí)相的瘤細(xì)胞,顯著減少瘤細(xì)胞的總數(shù),使增殖比率增大,此時(shí)再投給細(xì)胞周期特異性藥物. 序貫給藥可明顯提高療效,療效評(píng)定,

10、腫瘤客觀有效率: WHO vs RECIST 生活質(zhì)量(Quality of life, QOL)評(píng)估: PS評(píng)級(jí),QOL綜合評(píng)級(jí)及治療相關(guān)癥狀的緩解 有效緩解期(Progression free survival, PFS): 判定有效者(PR或CR)之日至病灶進(jìn)展的時(shí)間 疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to progression, TTP): 從患者開(kāi)始治療日至病灶出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間 生存期(Overall survival, OS): 從患者入組治療日至死亡或失訪時(shí)間,實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn): WHO vs RECIST,療效 WHO RECIST,CR 腫瘤完全消失,4周以上 同左,PR 面積總和縮小

11、50%以上,4周以上 長(zhǎng)徑和縮小30%以上,4周以上,SD 縮小PR以下,增大PD以下 同左,PD 面積總和增大25%以上,新發(fā)病灶 長(zhǎng)徑和增大20%以上,新發(fā)病灶,CR,PR, SD均不得出現(xiàn)新發(fā)病灶 以CR+PR判為有效 RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (NCI, 2000),患者體力狀況(Performance status, PS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),Karnofsky (KPS) Zubrod-ECOG-WHO(ZPS),正常,無(wú)癥狀及體癥 0 正?；顒?dòng) 90 能進(jìn)行正?；顒?dòng),有輕微癥狀及體癥 1 有癥狀,但幾乎完全可自

12、由活動(dòng) 80 勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng),有一些癥狀或體癥 70 生活可自理,但不能維持正常生活或工作 2 有時(shí)臥床,但白天臥床時(shí)間不超過(guò) 60 有時(shí)需人扶助,但大多數(shù)時(shí)間可自理 50% 50 常需人照料或藥物治療 3 需要臥床,臥床時(shí)間白天超過(guò)50% 40 生活不能自理,需特別照顧與治療 30 生活嚴(yán)重不能自理 4 臥床不起 20 病重,需住院積極支持治療 10 病重,臨近死亡 0 死亡 5 死亡,化療毒性作用及處理,抗癌藥物的不良反應(yīng)分類,即刻反應(yīng) 早期反應(yīng) 中期反應(yīng) 后期反應(yīng),過(guò)敏性休克 惡心,嘔吐 骨髓抑制 皮膚色素沉著 心律不齊 發(fā)熱 口炎 重要臟器損傷 注射部位疼痛 過(guò)敏反應(yīng) 腹瀉 重要系

13、統(tǒng)損傷 流感樣綜合癥 脫發(fā) 生殖系統(tǒng)毒性 膀胱炎 周圍神經(jīng)炎 內(nèi)分泌改變 致畸胎作用 反射消失 腸麻痹 免疫抑制,急性,亞急性,慢性毒性,急性毒性: 用藥后12周內(nèi)的毒副作用 亞急性毒性: 2周3月的毒副作用 慢性毒性: 3月的毒副作用 新藥研究時(shí)須行本項(xiàng)分類的實(shí)驗(yàn) WHO: 3月,毒性反應(yīng)分級(jí)- Karnofsky,分級(jí) 內(nèi)容,(+) 輕度反應(yīng),不需要治療 (+) 中度反應(yīng),需要治療 (+) 嚴(yán)重反應(yīng),威脅生命,但可恢復(fù) (+) 嚴(yán)重反應(yīng),直接致死或促進(jìn)死亡,WHO分級(jí): 0IV級(jí),消化道毒性,惡心,嘔吐: 是化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一,嘔吐是患者最恐懼的毒性,其次是惡心. 分類 急性嘔吐:

14、應(yīng)用抗癌藥物后24小時(shí)發(fā)生的嘔吐,多在細(xì)胞毒藥 物用后12小時(shí)內(nèi)出現(xiàn) - 最常見(jiàn) 遲發(fā)性嘔吐: 24小時(shí)發(fā)生,有時(shí)可持續(xù)數(shù)日 預(yù)期性嘔吐: 應(yīng)用抗癌藥之前發(fā)生的嘔吐 全身用藥局部用藥; 動(dòng)脈靜脈肌注腹腔胸腔外用,消化道毒性,治療策略 傳統(tǒng)抗嘔吐藥(非5-羥色胺受體拮抗劑): 胃復(fù)安,多潘立酮,激素,鎮(zhèn)靜藥 5-羥色胺受體拮抗劑: 恩膽西酮(8mg), 格拉司瓊(3mg) 用法: 化療前1020 min 遲發(fā)性嘔吐: 5-羥色胺受體拮抗劑(有效率20%)+激素 預(yù)期性嘔吐: 傳統(tǒng)抗嘔吐藥及5-羥色胺受體拮抗劑無(wú)效 加強(qiáng)心理護(hù)理,重視第一次化療時(shí)的止吐治療,消化道毒性,腹瀉 常見(jiàn): 5-Fu、MT

15、X、Ara-C、ADM、Vp-16、CPT等 治療策略 5次或血性腹瀉時(shí) - 停止化療 應(yīng)用止瀉劑: 易夢(mèng)停等 抗感染 補(bǔ)足營(yíng)養(yǎng),維持水,電解質(zhì)平衡,造血系統(tǒng)毒性- WBC下降,常用抗癌藥所致WBC減少及恢復(fù)狀況,藥物 WBC達(dá)最低值時(shí)間(天) 恢復(fù)至正常時(shí)間(天),5-FU 714 710 泰素帝 714 710 紫杉醇 1014 710 DDP 1014 1014 CBP 1014 1014 VP-16 1014 1014 CPT-11 1014 710 ADM 1014 710 MMC 2128 714,造血系統(tǒng)毒性- WBC下降,治療策略 G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)和GM-CSF

16、(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)的應(yīng)用,G-CSF/GM-CSF的靶細(xì)胞及其主要作用,前驅(qū)細(xì)胞的作用 G-CSF可縮短多能干細(xì)胞的休止期(G0期),誘導(dǎo)其進(jìn)入細(xì)胞周期,促進(jìn)造血干細(xì)胞向中性粒細(xì)胞分化,增殖,成熟的所有過(guò)程. GM-CSF是以較未成熟的前驅(qū)細(xì)胞為靶細(xì)胞的造血因子,較之G-CSF更具廣泛的生物學(xué)作用, 但對(duì)中性粒細(xì)胞系的作用,仍以G-CSF特異而且迅速. 成熟中性粒細(xì)胞的作用 G-CSF作用于成熟中性粒細(xì)胞,可延長(zhǎng)其壽命,促進(jìn)其活性酶產(chǎn)生能力 GM-CSF作用與G-CSF相仿 動(dòng)員作用 G-CSF可動(dòng)員成熟中性粒細(xì)胞從骨髓及血管內(nèi)緣細(xì)胞邊緣池進(jìn)入外周血液循環(huán). GM-CSF也可增加

17、中性粒細(xì)胞數(shù),但與G-CSF相比,其動(dòng)員作用不顯著,G-CSF/GM-CSF的用法,一般而言,在化療結(jié)束后2472小時(shí)開(kāi)始給予,持續(xù)到中性粒細(xì)胞超過(guò)10 x109/L. 劑量: 510g/kg/d. G-CSF: 吉粒芬, 惠爾血 75 g/支 GM-CSF: 吉賽欣, 特爾粒 75 g/支, 150 g/支 停藥后至少48小時(shí)才可進(jìn)行下一療程的化療 不宜與化療及放療同時(shí)進(jìn)行 主要副作用是骨痛,其它如發(fā)熱,頭痛,肌肉酸痛,多能耐受,造血系統(tǒng)毒性,貧血: 輸血及促紅細(xì)胞生成素(EPO) BPC下降: 導(dǎo)致WBC下降的藥大多同時(shí)引起B(yǎng)PC下降,一般下降程度較WBC下降輕(健擇除外),很少成為劑量限

18、制性毒性. BPC減少為劑量限制性毒性的藥物: 卡鉑,健擇等. MMC反復(fù)應(yīng)用時(shí)常可導(dǎo)致慢性BPC減少癥. 預(yù)防策略: 輸注BPC及應(yīng)用造血生長(zhǎng)因子,心臟毒性,具心臟毒性的抗癌藥物很多，尤以蒽環(huán)類抗癌抗生素為常見(jiàn) 最大累積劑量: 阿霉素 550 mg/m2 表阿霉素 1000 mg/m2 非蒽環(huán)類抗癌的心臟毒性發(fā)生率低,后果輕 包括: CTX, MMC, 氟尿嘧啶,紫杉醇,肝臟毒性,肝臟損害的形式: 肝細(xì)胞損傷壞死 - 抗代謝藥物為常見(jiàn)(MTX,巰基嘌呤) 肝纖維化病 - 長(zhǎng)期接受化療者多見(jiàn)(小劑量MTX) 靜脈閉塞 - Ara-C, CBP, 6-MP, AZP 相關(guān)藥物: MTX, 6-M

19、P, AZP,5-FU, 亞硝脲類,阿霉素,MMC, 紫杉醇,泰素帝, DDP,CBP,腎臟毒性,相關(guān)藥物: DDP, MTX, MMC,CTX,亞硝脲類及VCR DDP腎毒性的預(yù)防對(duì)策 HD DDP: 50mg 應(yīng)水化. DDP應(yīng)用前后6小時(shí),尿量150200ml/h,神經(jīng)系統(tǒng)毒性,常見(jiàn)藥物: 異環(huán)磷酰胺, 卡鉑, DDP,草酸鉑, MTX, 紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷, VCR, 氟尿嘧啶等. 草酸鉑主要引起外周感覺(jué)神經(jīng)病變 - 肢端感覺(jué)減退/感覺(jué)異常,伴或不伴有痙攣,常為寒冷所觸發(fā),發(fā)生率達(dá)85%95%.停藥后緩解.,化療的禁忌癥,全身營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，有惡液質(zhì)或生存時(shí)間估計(jì)少于2個(gè)月的患者 外

20、周血白細(xì)胞低于4000/mm3，血小板低于10萬(wàn)/ mm3，或既望的多療程化療或放射治療使白細(xì)胞或血小板數(shù)低下者 有骨髓轉(zhuǎn)移或既望曾廣泛對(duì)骨髓照射而進(jìn)行的放射治療者 嚴(yán)重肝腎功能障礙者,胃癌化療方案,AGC全身化療方案構(gòu)成,-Fu為化療主體老藥新用（LV/5F-u,5-Fu CIV),衍化新藥(CAPE,S-1) -FuPts(鉑類)是AGC聯(lián)合化療的基礎(chǔ) 含蒽環(huán)類三聯(lián)方案,-Fu治療四十年演進(jìn),-Fu主導(dǎo)AGC治療四十年,年代,5Fu應(yīng)用,5Fu I.V.Drip,5Fu b.,LV/5Fu CIV,FP+EPI,Taxanes,CPTs,RR%,15%,30%,40%,50%,衍化新藥,F

21、T-207,UFT,5-DFUR,S-1, CAPE,口服新藥聯(lián)合化療,FP: 5-FU+CDDP, b(bolus), CIV(continuous intravenous infusion),5-Fu類是AGC化療主藥,統(tǒng)計(jì)自 ASCO 20002002 ESMO2001 IGCC2001,含5-Fu類 占76%,LV/5-Fu I.V.或CIV 占81%,I.V.占 1%,5-Fu應(yīng)用新進(jìn)展之一-LV生化調(diào)節(jié)增效,外源輸入LV使5-Fu抑制TS增強(qiáng),LV(CF, FA) 5,10-CH FH,5-Fu FdUMP,2,4,TS (胸苷合成酶),dUMP dTMP DNA Cell,+,+

22、,5-Fu應(yīng)用新進(jìn)展之一-LV生化調(diào)節(jié)增效,LV/5-Fu合理給藥方法 LV I.V. 2h達(dá)峰值，維持2h 5-Fu I.V.后510min即達(dá)峰值，至60120min下降 合理用法: LV先入,5-Fu后入 LV: I.V.2h, 5-Fu: bolus (b.) 標(biāo)準(zhǔn)方法(Mayo Clinic) LV 20mg/m2 b. 5-Fu 425 mg/m2 b. LV 200mg/m2 I.V. 2h, 5-Fu 370 mg/m2 b.,5-FU治療新進(jìn)展之二-CIV,CIV增強(qiáng)5-FU細(xì)胞毒性作用 5-FU屬于CCSA類藥，只作用于細(xì)胞周期S期，半衰期僅1020min, I.V.或滴注

23、細(xì)胞毒作用差，5-FU CIV持續(xù)24h輸注，使腫瘤細(xì)胞與5-FU接觸時(shí)間延長(zhǎng)，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加強(qiáng), 5-FU日劑量提高23倍（6001000mg/m2 CIV24h; -Fu I.V. 370425mg/(m2.d), 而每小時(shí)最大血濃度CIVI.V.,不良反應(yīng)CIV輕 5-FU CIV常用劑量： 6001500mg/m2 CIV 24h x 2d,q2w 300800mg/m2 CIV 24h x 5d, q3w RR%: 47%67%,-Fu治療新進(jìn)展之二-CIV,2170例5-Fu CIV vs bolus不良反應(yīng)（WHO III-IV),不良反應(yīng)分類CIV vs b

24、olus(%) CIV+LV vs bolus +LV(%),血液學(xué)3% 26% 2% 13%,非血液學(xué)11% 11% 26% 27%,手-足綜合癥 33% 11% 8% 1%,CIV vs bolus: 血液學(xué)CIV少，非血液學(xué)相同，H-SF CIV多， CIVLV不良反應(yīng)未加重,-Fu治療新進(jìn)展之三-口服氟化嘧啶新藥,口服化療藥的優(yōu)點(diǎn): 方便患者,可免除I.V. 或CIV深靜脈置管,攜帶輸注泵帶來(lái)的不便 安全性好,出現(xiàn)不良反應(yīng)可隨時(shí)調(diào)整劑量或停藥 不需住院可在家治療,減少患者間互相干擾與影響,卡培他濱(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希羅達(dá)),CAPE的抗腫瘤作用機(jī)

25、制,CAPE PO 5-DFCR 5-DFUR 5-FU,羥酸酯酶,小腸,胞苷脫氨酶,肝,瘤,胸苷磷酸化酶 胃腸道腫瘤/正常組織 6:1 其療效高于5-Fu及 UFT約518倍 對(duì)5-Fu已耐藥者CAPE仍可有效,瘤,5-DFCR: 脫氧氟胞苷,5-DFUR: 脫氧氟尿苷,胸苷磷酸化酶,卡培他濱(Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希羅達(dá)),CAPE的標(biāo)準(zhǔn)用法 推薦間隙給藥: CAPE PO 2500mg/m2. d, 分兩次,連服2周,至少用兩個(gè)周期(6周) CAPE + LV PO未見(jiàn)增效,不良反應(yīng)多,CAPE vs 5-FU/LV IIIIV度不良反應(yīng),不良反應(yīng),CA

26、PE(n=596),5-FU/LV(n=593),III度(%) IV度(%) 合計(jì)(%),III度(%) IV度(%) 合計(jì)(%),腹瀉 11.6 1.5 13.3 10.3 1.9 12.2 H-FS 17.1 - 17.1 1.0 - 1.0 中性粒細(xì)胞減少 0.6 1.7 2.3 9.3 13.5 22.8 膽紅素升高 18.3 4.5 22.8 3.4 2.5 5.9 貧血 1.8 0.2 2.0 1.4 0.3 1.7 合計(jì) 38.1 3.0 41.1 34.01 5.1 39.2,S-1(TS-1),S-1的發(fā)展歷史 5-FU FT UFT S-1 FT207 FT:Uracil

27、=1:4 FT:CDHP:Oxo 1 : 0.4 : 1 (1957) (1967) (1979) (1996),CDHP: gimeracial Oxo: oteracil乳清酸甲,S-1(TS-1),S-1的作用機(jī)制,FT,5-FU,F-丙氨酸,氟尿嘧啶脫氧核苷酸,CDHP,二氫嘧啶脫氫酸,肝內(nèi),乳清酸甲,胃腸毒性,P-450(肝內(nèi)),尿,S-1(TS-1),S-1的用法 相當(dāng)于分子量比: FT1: CDHP 0.4 : Oxo 1, 口服劑量以FT-207每膠囊含量計(jì)，CDHP及Oxo量不計(jì)在內(nèi). 推薦用量: 體表面積1.50m2 60 mg/次 最大量: 60 mg/次 常用80150

28、 mg/d, bid x 28d, 休14d S-1的不良反應(yīng) S-1與UFT共同點(diǎn)是抗癌藥均含F(xiàn)T-207,分別用uracil和CDHP抑制5-FU分解代謝,不同點(diǎn)是S-1含有胃腸黏膜保護(hù)劑Oxo, 所以S-1不良反應(yīng)輕,5-Fu+Pts(鉑類)聯(lián)合化療,CDDP在AGC治療中的地位與作用 基礎(chǔ)理論 Pts類主要有: CDDP, CBP及第三代鉑類新藥OXA, 其共同點(diǎn)是均含有Pt原子,與DNA結(jié)合,類似烷化劑起到烷化作用, Pt的復(fù)合物與DNA形成鏈間與鏈內(nèi)交聯(lián),破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能,使其不能復(fù)制與轉(zhuǎn)錄. 分類中有列為金屬化合物,更多以其作用原理,列入烷化劑,屬于細(xì)胞周期非特異性藥物.

29、臨床應(yīng)用 在AGC聯(lián)合化療中含Pts方案占71%,僅次于5-Fu. 含CDDP占主導(dǎo)地位, 而CBP由于單藥療效差,血液學(xué)毒性大,幾乎沒(méi)有地位, 1%. 新藥OXA近年來(lái)猛增,令人矚目.,5-Fu+Pts(鉑類)聯(lián)合化療,CDDP在AGC治療中的地位與作用 HD CDDP + 5-Fu 互補(bǔ)性抑制,作用靶點(diǎn)均為DNA; 5-Fu阻礙DNA合成,CDDP破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能 LD CDDP + 5-Fu 生化調(diào)節(jié)增效, LD CDDP 改變細(xì)胞膜通透性阻礙蛋氨酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),使細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸合成亢進(jìn),促進(jìn)葉酸代謝,使細(xì)胞內(nèi)還原型葉酸合成增加,加強(qiáng)5-Fu抑制胸苷酸合成酶的作用,5-Fu+Pts(鉑類

30、)聯(lián)合化療,5-Fu + CDDP (HD,LD)均有良好療效 HD CDDP是細(xì)胞毒作用, LD CDDP不是抗癌作用,而是生化調(diào) 節(jié)劑 HD vs LD CDDP治療AGC RR%相同 LD CDDP 不必水化,不良反應(yīng)少 LD CDDP + 5-Fu更有利于加第三藥的三聯(lián)組合 CDDP治療AGC推薦劑量 HD CDDP 50100mg/m2 I.V. 4h,q3w LD CDDP 1520mg/m2 I.V. 2h, x5d q3w,OXA(Oxaliplatin, Eloxatin)治療AGC凸顯優(yōu)勢(shì),理論依據(jù) OXA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是以1,2-二氨基環(huán)己烷基團(tuán)(DACH)取代CDDP的NH

31、4, DACH-Pt比NH4-Pt抑制DNA作用更強(qiáng),與DNA結(jié)合速度快10倍以上,而且結(jié)合牢固,有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用. OXA因結(jié)構(gòu)與CDDP,CBP不同,無(wú)交叉耐藥性. OXA無(wú)心腎,耳毒性,不脫發(fā). 胃腸反應(yīng)輕于CDDP,血液毒性少于CBP,其特有周圍感覺(jué)神經(jīng)障礙是可逆性劑量限制性毒性(DLT 800mg/m2).,OXA(Oxaliplatin, Eloxatin)治療AGC凸顯優(yōu)勢(shì),OXA+LV/5-FU治療AGC 近年來(lái)該方案猛增，RR: 46%63%(20012002) 在AGC化療中有代替CDDP趨勢(shì)，將構(gòu)成以5-Fu+OXA聯(lián)合用藥的發(fā)展趨勢(shì) OXA + LV/5-Fu不良反應(yīng)

32、（見(jiàn)后）,OXA + LV/5-Fu不良反應(yīng)（AGC,43例）,項(xiàng)目,分度（）,I II III IV III+IV %,惡心嘔吐 27.9 16.2 2.3 0 2.3,腹瀉 7.0 4.7 0 0,口腔炎 2.3 7.0 0 0,血紅蛋白 11.6 11.6 0 0,中性粒細(xì)胞 2.3 7.0 0 0,血小板 11.6 4.7 4.7 2.3 7.0,血清轉(zhuǎn)氨酶 14.0 4.7 0 2.3 2.3,外周感覺(jué)神經(jīng)異常 37.2 11.6 0 0 I+II 48.8% III+IV 0,脫發(fā) 11.6 0 0 0,手足綜合癥 2.3 2.3 0 0,蒽環(huán)類抗癌藥: ADM(阿霉素), EPI

33、(表阿霉素)及THP(比柔吡星) 單藥有效率: ADM 17% EPI 21% THP 13.5% 由于EPI不良反應(yīng)輕,特別是心臟毒性小于ADM,其累積劑量限制毒性可達(dá)1000mg/m2, 而ADM僅550mg/m2, 近年聯(lián)合用藥多用EPI,也用THP. 蒽環(huán)類藥在聯(lián)合化療中的地位僅次于5-FU及鉑類,居第三位, 在聯(lián)合方案中占32%以上 EAP治療AGC Preusser(德國(guó) 1987): VP-16,ADM,CDDP組成 RR 73%(56例) 十年回顧: RR 42%, CR 8% 毒性大,國(guó)際上有放棄這一方案的趨勢(shì),含蒽環(huán)類抗癌藥三聯(lián)方案,紫杉醇類(Taxanes): 屬于紫杉烷

34、類化合物, 由紫杉樹(shù)干,皮或針葉中提取或半合成 品 是近十年來(lái)最受關(guān)注的抗癌新藥 是治療乳腺癌,卵巢癌與非小細(xì)胞肺癌最有效的藥物之一 近年來(lái)用于治療胃癌取得顯著效果 Taxan環(huán)有抗癌作用,其靶點(diǎn)是微管的微管蛋白,促使微管蛋白 構(gòu)成的微管聚合形成無(wú)活性的微管聚合物影響其解聚,阻止細(xì) 胞分裂,致使細(xì)胞死亡 Taxanes屬于細(xì)胞周期特異性藥,作用于M期,其抗瘤譜廣,對(duì)許 多腫瘤有效,AGC化療新進(jìn)展 - 紫杉醇類(Taxanes),紫杉醇類 例數(shù) 常用劑量 RR%,紫杉醇類治療AGC效果-單藥,PCT 169 210 mg/m2 I.V. q3w 20%23% DCT 167 100 mg/m2

35、 I.V. q3w 17%24%,PCT: Paclitaxel, Taxol, 紫杉醇 DCT: Docetaxel, Taxotere, 多西紫杉醇,紫杉醇類聯(lián)合方案 兩聯(lián): + 5-FU或CDDP 三聯(lián): + 5-FU及CDDP 少見(jiàn): + CDDP+VP16,紫杉醇類聯(lián)合方案治療AGC,方案 例數(shù) 常用方法 RR% PCT+5-FU 55 PCT 175mg/m2,d1 58.8% 5-FU 600mg750mg/ (m2.d)CIV, x5d,q3w PCT+CDDP 51 PCT 175mg/m2 I.V.3h,d1 41.0% CDDP 60mg/m2,d1 q3w DCT+5-

36、FU 62 DCT 75 mg/m2 I.V., d1 54.8% 5-FU2000mg/m2 CIV x 14d q3w DCT+CDDP 248 DCT 7585mg/m2,d1 43.0% CDDP 75mg/m2,d1 q3w,紫杉醇類與5-FU/CDDP聯(lián)合治療AGC,聯(lián)合用藥RR%高于單藥 40%50%:20% 聯(lián)合方案中 PCT常用量175mg/m2 I.V. 3h,q3w DCT常用量7585mg/m2 I.V.,q3w 5-FU采用CIV,600750mg/(m2.d) x 5d,q3w CDDP: 50100mg/(m2.d),q3w 20mg/(m2.d)x5d,q3w

37、給藥次序: PCT或DCT先入,CDDP后入 三聯(lián)方案多采用PFC或TCF方案, 以FP為基礎(chǔ)+Taxanes,紫杉醇類與5-FU/CDDP二聯(lián)治療AGC,紫杉醇類不良反應(yīng)的特點(diǎn),過(guò)敏反應(yīng): 由賦形劑聚氧乙基蓖麻油引起 PCTDCT 在I.V. 10min后出現(xiàn)呼吸困難,底血壓,血管神經(jīng)性 水腫,蕁麻疹. 發(fā)生率39%(重度2%),應(yīng)用預(yù)防用藥 后DCT 心臟毒性- PCT30%DCT 液體儲(chǔ)留- DCT常見(jiàn) 血液毒性: DCTPCT 34級(jí)者WBC下降- 20%60%, ANC下降5085% 于用藥后810日出現(xiàn),第1521日恢復(fù) BPC下降 - 2%5% 貧血- 8%14%,喜樹(shù)堿類(CP

38、Ts)治療AGC,CPTs抗癌作用機(jī)制: 細(xì)胞內(nèi)存在一種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶,其生理功能主要參與DNA的雙鏈解旋,切開(kāi),復(fù)制與鏈接修復(fù)過(guò)程.此酶分為TOPO I與II 喜樹(shù)堿類(CPTs)是唯一抑制TOPO I藥物,CPTs與TOPO I-DNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物CPTs-TOPO I-DNA,使DNA單鏈切口不能再結(jié)合而不能復(fù)制,引起細(xì)胞死亡 CPTs的抑制劑有Iri, HCPT,TPT,Rubitecan等,屬于CCSA類藥,作用于S期,其抗瘤譜廣,喜樹(shù)堿類(CPTs)治療AGC,Iri治療AGC 1974年: 喜樹(shù)堿治療胃癌 RR 40% 國(guó)內(nèi) 1977年: 10-羥基喜樹(shù)堿(HCPT)治療胃

39、癌 RR 46.9% 國(guó)內(nèi) 1987年: 國(guó)外研制人工合成產(chǎn)物 - 伊立替康(Irinotecan, CPT-11,開(kāi)普拓)用于臨床 1997年: 半合成藥拓?fù)涮乜?topotecan, TPT)對(duì)胃癌無(wú)效 2002年: Rubitecan治療胃癌 RR僅 15%,Iri單藥治療AGC,Iri(開(kāi)普拓)單藥治療AGC: RR 14%23% 聯(lián)合用藥:,Iri + CDDP 192 18%60% Iri + 5-Fu 105 22%36% Iri + S-1 33 53%56% Iri + MMC 35 20%65% Iri + PCT 14 29% Iri + DCT 42 31% Iri +

40、 LF + CDDP 16 63%,方案 例數(shù) RR%,Iri用量80200mg/m2.q13w,Iri不良反應(yīng),NCI 34級(jí),項(xiàng)目 單藥 聯(lián)合%,乏力 10 6.2,惡心嘔吐 10 10,遲發(fā)性腹瀉 22 1323,急性膽堿能綜合癥 9 1.4,ANC下降 1431 4554,藥物相關(guān)性死亡 1 0,不良反應(yīng)與Iri用量相關(guān),聯(lián)合方案中Iri多用中等劑量,結(jié)直腸化療方案及其最新進(jìn)展,大腸癌的治療進(jìn)展（TTP 和OS）,最佳支持 開(kāi)普托 5FU/LV 希羅達(dá) 持續(xù)滴注5Fu IFL FOLIRI FOLFOX4 5FU, LHOP, IRI IFL + Avastin,Mon 1 2 3 4

41、 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25,Meta-analysis JCO 1998,Van Custem/Hoff JCO 2000,Saltz NEJM 2000,Doulliard Lancet 2000,Goldberg ASCO 2002/2003,Tournegand ASCO 2002,Hurwitz ASCO 2003,FOLFOX+ C225,Cunningham study,Cunningham study,TTP (months),OS (months),Meta-analysis,25 mon

42、th,常用結(jié)直腸癌化療方案,Mayo clinic方案: 5-FU 425mg/(m2.d), bolus x5d + CF 20 mg/(m2.d) x 5d Machover: 5-FU 370400mg/(m2.d) x 5d + CF 200 mg/(m2.d) x 5d AIO: 5-FU 2.63g/m2, CIV + CF 500mg/m2 De Gramont: 5-FU 400mg/m2, bolus+600mg/m2, CIV 22h + CF 200mg/(m2.d), I.V.2h. d12,4w一療程,4w一療程,1w一療程,2w一療程,主要毒性作用是腹瀉和中性粒細(xì)胞

43、減少, 血液毒性則是接受5-FU推注的主要不良反應(yīng),并不見(jiàn)于持續(xù)滴注方案中;而腹瀉和黏膜炎出現(xiàn)在多數(shù)方案中,結(jié)直腸癌化療新藥,依立替康 (Irinotecan, CPT-11, 開(kāi)普拓) 草酸鉑 卡培他濱,依立替康(CPT-11),1996年美國(guó)FDA批準(zhǔn)CPT-11用于經(jīng)5-FU為基礎(chǔ)的化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的結(jié)腸癌 - 從而確立了CPT-11用于結(jié)腸癌的二線化療的價(jià)值 無(wú)論是用于一線治療,還是在5-FU治療失敗后用于二線治療,CPT-11都顯示了對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌卓越的抗腫瘤活性 2000年,CPT-11是美國(guó)FDA繼5-FU之后第一個(gè)批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線新藥 在美國(guó), CPT-11是6

44、0%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線用藥,含依立替康(CPT-11)的方案與劑量,CPT-11與5-FU/CF聯(lián)合(FOLFIRI) CPT-11: 180 mg/m2, d1 CF: 200 mg/m2, d12 5-FU: 400 mg/m2, bolus; 600mg/m2, I.V. 22h, d12 單藥 CPT-11: 350 mg/m2, 3周一次,單藥: 100125 mg/m2 . w x 4周, 6周重復(fù) 聯(lián)合用藥: 同一線,一線用藥,二線用藥,伊立替康/5-FU/FA 一線治療,FOLFIRI方案,含草酸鉑的方案,OXA+ CF/5-FU (FOLFOX 16) OXA劑量: 85 mg/m2 130 mg/m2 FOLFOX 13: 5-FU 靜滴為