臨床試驗安全性評價PPT演示幻燈片

1、1,試驗步驟,前期準備,方案設(shè)計,倫理委員會審核、簽訂協(xié)議書,試驗啟動,入組和隨訪,監(jiān)查員訪視,文件管理,藥物和標本管理,總結(jié)、資料保存,不良事件管理,研究者會議,質(zhì)量保證,2,臨床試驗的安全性評價,貴陽醫(yī)學院附屬醫(yī)院 藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室 何艷,3,醫(yī)學的進步是以研究為基礎(chǔ)的，這些研究在一定程度上最終有賴于以人作為受試者的試驗。 赫爾辛基宣言 臨床試驗的安全性保障，核心為受試者的安全保障,4,主要內(nèi)容,臨床試驗的安全性保障 不良事件及嚴重不良事件 特殊的SAE 常見問題與操作指引,5,臨床試驗安全性保障各方的職責,6,臨床試驗安全性保障各方的職責,總則 - 所有以人為對象的研究必須符合世界

2、醫(yī)學大會赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。 - 已有的資料足以支持該臨床試驗 申辦者 - 選擇合格的研究中心和研究者 - 及時將全球有關(guān)試驗用藥物的安全信息遞交研究者和倫委會 - 受試者損傷給予治療費用和補償,7,臨床試驗安全性保障各方的職責,研究者 -主要研究者對試驗充分關(guān)注 -嚴格遵循試驗方案 -決定是否讓受試者繼續(xù)留在試驗中 -及時記錄AE、SAE和藥品不良反應，并給予恰當?shù)奶幚砗碗S訪 受試者 -自愿簽署知情同意書 -可隨時、無條件退出臨床試驗 倫委會履行了應盡的職責,8,不良事件和嚴重不良事件,幾個重要概念 AE報告的重要性、報告要點 SAE的報

3、告時限和要求,9,幾個重要概念,藥品不良反應（Adverse Drug Reaction,ADR） 在規(guī)定劑量正常應用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應用有因果關(guān)系的反應。在一種新藥或藥物新用途的臨床試驗中，其治療劑量尚未確定時，所有有害而非所期望的、與藥物應用有因果關(guān)系的的反應，也應視為ADR。,10,幾個重要概念,非預期藥物不良反應（Unanticipated Adverse Drug Reaction,UADR） 指性質(zhì)和嚴重程度與相應的試驗藥物資料不一致，或者根據(jù)藥物特性預料不到的藥物不良反應。,11,幾個重要概念,不良事件（Adverse Event，AE） 病人或臨床試驗

4、受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。 AE的關(guān)鍵點 -不良的醫(yī)學事件：“不良”、“醫(yī)學事件” -簽署ICF后發(fā)生的：作為臨床試驗開始的標志 -不一定與試驗藥物有關(guān),12,AE包括以下形式 -癥狀 -體征 -疾病 -實驗室檢查,13,不良事件實驗室檢查異常,在實驗室驗單/報告中查找 -如異常，研究者應標明CS或者NCS -簽名，日期 -標為CS的項目應在病歷中記錄,14,討論,判斷實驗室數(shù)據(jù)是從醫(yī)生治病的角度給它判斷有無臨床意義，還是從所做的試驗判斷它有無臨床意義？ 舉例：當血常規(guī)檢查中WBC為1萬，NE86%，PLC18萬，按結(jié)果看考慮有急性炎癥，從臨床角度看，

5、有臨床意義；但從試驗角度看，對試驗無影響，是否為無臨床意義的異常？,15,那些異常值標為CS?,服藥后發(fā)現(xiàn)的或基線評估時存在，并在研究開始后加重的有臨床意義的異常實驗室檢查結(jié)果 伴隨有臨床癥狀 使試驗藥物進行了調(diào)整 需要改變伴隨用藥,16,不良事件不包括：,內(nèi)、外科檢查治療過程、擇期手術(shù)（如內(nèi)窺鏡、拔牙、透析、闌尾切除術(shù)） -除非導致這些檢查治療的情況是不良事件 無加重的原有疾病或狀況 被研究之疾病或與之相關(guān)的癥狀、體征（除非比預期的嚴重）,17,AE的分類（按發(fā)生的嚴重程度）,嚴重不良事件（serious adverse events,SAE） 重要不良事件（significant adve

6、rse events ） 非期望不良事件（unexpected adverse events ）,18,嚴重不良事件的定義,在任何劑量下導致以下情形的不良事件 死亡 危及生命 入院治療或住院時間延長 功能障礙或致殘 受試者后代出現(xiàn)先天異常 其他醫(yī)療上被認為是嚴重不良事件（由研究者進行醫(yī)療判斷）,19,嚴重不良事件1,導致死亡 死亡的原因是SAE 死亡只是結(jié)果 如確實不明原因死亡，可在SAE報告以死亡作為事件慎用,20,嚴重不良事件2,危及生命 指事件發(fā)生期間受試者有死亡的危險，但不是指假設(shè)事件程度再嚴重一些就可能導致死亡。 功能障礙或致殘 不良事件使受試者事實上或永久地喪失正常的生活能力,21

7、,嚴重不良事件3,住院治療 導致住院的不良事件是SAE 留在住院部或急診病房（通常指至少過夜）的觀察或治療 例外 在醫(yī)生辦公室或門診觀察室的留觀 擇期手術(shù) 非醫(yī)療原因（如報銷、福利或療養(yǎng)）造成的 住院,22,幾個重要概念,重要不良事件（Significiant Adverse Event） 在用藥過程中發(fā)生的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常,并且這些不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常必須采取針對性的醫(yī)療措施才能恢復正常. 舉例：某心血管藥物臨床試驗中，某受試者服藥后出嘔吐癥狀 若自行緩解AE 若需停藥、并于門診治療重要不良事件 若嘔吐不能自已，診為反流性食道炎，需住院治療嚴重不良

8、事件,23,幾個重要概念,非期望的不良事件 即首次被發(fā)現(xiàn)的不良事件 重要性 一個偶發(fā)的AE，研究者可能認為與試驗藥物無明顯關(guān)系，當多個受試者出現(xiàn)或多個試驗單位報告這一AE時，就有可能成為事實上與試驗藥品有關(guān)的證據(jù)，即很可能是非預期的藥品不良反應。,24,AE/SAE的處理、記錄、報告,25,記錄不良事件的重要性,保護受試者的安全 評價藥物的安全性 修改試驗方案、調(diào)整劑量/劑型及停止臨床試驗的依據(jù) 滿足藥物注冊要求,26,研究者的責任,及時發(fā)現(xiàn)，正確處理 記錄所有AE/SAE 在病歷和病例報告表（CRF）記載AE/SAE 盡可能記錄診斷而不是癥狀或體征 評估與研究藥物的關(guān)系,27,描述和記錄AE

9、的幾個要素,AE的醫(yī)學描述 AE的開始日期、結(jié)束日期 與研究藥物的關(guān)系 是否需要治療 伴隨用藥 是否被確認為不可逆的AE 以上內(nèi)容均需記錄在原始病歷中!,28,普通醫(yī)療病歷記錄 患者服藥第三天偶有惡心、嘔吐，無特殊處理后好轉(zhuǎn)。 3天后出現(xiàn)水樣腹瀉，4-5次/天，無發(fā)熱、腹痛等，自訴曾進食不潔食物，經(jīng)口服黃連素1片，2次/日后緩解,臨床試驗病歷記錄 患者服藥第三天偶有惡心、嘔吐，考慮與研究藥物相關(guān)，無特殊處理1天后好轉(zhuǎn)。3天后出現(xiàn)水樣腹瀉，4-5次/天，無發(fā)熱、腹痛等，自訴曾進食不潔食物，經(jīng)口服黃連素1片，2次/日后緩解，考慮與研究藥物無關(guān)。,29,與試驗藥物的相關(guān)性,無關(guān) 可能無關(guān) 可能有關(guān)

10、很可能有關(guān) 肯定有關(guān),30,SFDA-ADR監(jiān)測中心推薦標準,開始用藥的時間與不良反應出現(xiàn)的時間有無合理的先后關(guān)系,所懷疑的不良反應是否符合該藥品已知不良反應的類型,停藥或減量后，反應是否減輕或消失,再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應,所懷疑的不良反應是否可用合并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋,時序性,同類反應,去激發(fā)反應,再激發(fā)反應,混雜因素,31,藥物與ADR的關(guān)聯(lián)性判斷,+表示肯定；表示 否定；？情況不明或難以肯定或否定,32,AE/SAE報告、隨訪時限,33,收集和隨訪AE/SAE的時限,從簽署知情同意書開始 貫穿整個研究過程 對SAE的隨訪可能在研究結(jié)束時仍繼續(xù)

11、 其隨訪延續(xù)時間視醫(yī)療需要而定 所有相關(guān)的不良和嚴重不良事件都必須隨訪至 事件得到解決 事件得到控制 事件得到解釋 受試者失訪,34,SAE的報告,研究者和申辦者的共同職責 首次報告：獲知SAE發(fā)生的24小時內(nèi) 定期追蹤事件的發(fā)展 隨訪報告：獲知SAE隨訪結(jié)果后的24小時內(nèi) 文件：SAE報告表 報告方式：傳真、電話、電子郵件 No time to wait! 處理優(yōu)于報告,35,嚴重不良事件報告表（SAE） 新藥臨床研究批準文號： 編號：,報告單位名稱報告人職務/職稱： 報告人簽名：,36,特殊的SAE妊娠,妊娠本身并不是AE，但必須隨訪以確保嬰兒安然無恙 為什么？ 評估潛在的出生缺陷（可能的

12、SAE） 法規(guī)要求 藥品上市后為醫(yī)生提供藥品安全資料,37,妊娠的報告,時限：在得知受試者或其配偶懷孕后24小時內(nèi) 其它伴隨AE：除填寫妊娠報告表外還應填寫AE/SAE報告表 自發(fā)流產(chǎn)屬于SAE,38,安全性評價中常見問題,研究者不重視臨床試驗中毒性反應：觀察不細致、評價不及時 研究者不熟悉毒性評價標準：評價不準確 發(fā)生毒性反應后研究者不追蹤：評價不系統(tǒng) 不熟悉研究方案中特定的SAE:漏報,39,我院藥物臨床試驗機構(gòu)報告SAE要求,上網(wǎng)查看“藥物臨床試驗AE/SAE的處理、報告SOP” 上網(wǎng)下載“SAE報告表” 按要求填寫好“SAE報告表”交到機構(gòu)辦公室登記、備案。,40,受試者發(fā)生SAE,研究者第一時間到達現(xiàn)場、做出判斷并通知PI,決定受試者的處理,盡快填寫SAE報告表，上交機構(gòu)辦公室秘書,通報機構(gòu)辦公室,雙盲試驗，揭盲？停藥或減量？ 繼續(xù)服用？ 其他醫(yī)療處理,機構(gòu)辦秘書 24小時內(nèi),通報監(jiān)察員,申辦方、組長單位,我院臨床試驗倫理委員會,省SFDA（II、III期藥品注冊處、藥品安全監(jiān)管處，IV期同時上報藥品不良反應監(jiān)測中