如何看懂乙肝兩對(duì)半.ppt

1、如何看懂“乙肝兩對(duì)半”,乙型肝炎病毒血清標(biāo)志及其意義,概 述,1963年Blumberg首先發(fā)現(xiàn)乙肝的抗原； 1970年Dane在電鏡下觀察到了完整病毒； 1991年將乙肝病毒列入嗜肝DNA病毒科； 全球半數(shù)人曾感染乙肝，HBV攜帶者約3.5億，每年新發(fā)感染者5千萬，死亡1百萬。,乙型肝炎病毒的結(jié)構(gòu),乙肝病毒Dane顆粒結(jié)構(gòu)模式圖,DNA多聚酶,雙股DNA,核心,HBcAg,HBeAg,內(nèi)衣殼,外衣殼,脂質(zhì)雙層,外殼蛋白,PreS1,PreS2,HBsAg,有逆轉(zhuǎn)錄酶活性 有合成DNA功能,乙肝五項(xiàng)（二對(duì)半）及HBV DNA的臨床意義,方法：ELISA或RIA檢測(cè)。 HBsAg：最先出現(xiàn)，急性

2、肝炎，慢性肝炎和攜帶者。1-4個(gè)月消失，持續(xù)6個(gè)月為慢性肝炎。 抗-HBs：中和抗體，乙肝恢復(fù)者期，既往感染或 疫苗接種。 HBeAg：病毒復(fù)制，傳染性強(qiáng)，轉(zhuǎn)陰，復(fù)制停止。 抗-HBe：復(fù)制減弱，傳染性降低，不代表復(fù)制停止。 抗-HBc：產(chǎn)生早，滴度高，持續(xù)時(shí)間長，抗H-BcIgM陽性表示病毒復(fù)制 ，有傳染性。,臨床化驗(yàn),乙肝病毒感染的自然史,病毒感染,慢性攜帶者,痊愈,慢性肝炎,病情穩(wěn)定,病情進(jìn)展,肝硬化,代償性肝硬化,肝癌,死亡,失代償性肝硬化 (死亡),HBV感染的轉(zhuǎn)歸,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染 5%10%,肝硬化,肝功能衰竭,肝細(xì)胞癌,慢性乙型肝炎,5年發(fā)生率12%2

3、5%,5年發(fā)生率5%15%,5年發(fā)生率20%23%,肝移植,嬰兒期感染 85%95 %,HBV屬嗜肝脫氧核糖核酸病毒，其完整的病毒顆粒（即 Dane 顆粒）直徑42nm。包括二部分：1、包膜蛋白即乙型肝炎表面抗原(HBsAg) ，在肝細(xì)胞內(nèi)合成，大量釋放于血循環(huán)中，其本身只有抗原性而無感染性。2、核心部分：包括雙股環(huán)狀DNA，DNA聚合酶（DNA-P），核心抗原及E抗原，為病毒復(fù)制的主體，有傳染性。 乙肝病毒感染后基本無法從人體內(nèi)完全清除。一則cccDNA可能在患者肝內(nèi)存活多年，二則乙肝病毒基因很早就可能和肝細(xì)胞核整合。 微量HBVDNA對(duì)肝臟的影響：與癌變可能有關(guān)，乙肝病毒再激活有關(guān)。,HB

4、V DNA檢測(cè),HBVDNA聚合酶鏈反應(yīng)PCR HBV DNA定性和定量檢測(cè)：反映病毒復(fù)制情況或水平，定量檢測(cè)可判斷復(fù)制程度、傳染性大小、抗病毒療效。 PCR因方法和試劑的靈敏性有一檢測(cè)的閾值，不能表達(dá)極低復(fù)制水平的感染，因而并不能代替血清標(biāo)志物的檢測(cè)。事實(shí)上HBVM的檢測(cè)與HBVDNA一樣重要。在診斷、治療及預(yù)后的判斷 等方面HBVDNA都不能替代。,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥表現(xiàn) 肝組織無明顯異常 肝組織壞死炎癥,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活動(dòng)或低復(fù)制期 再活動(dòng),活動(dòng)性慢性乙型肝炎 肝硬化,HBsAg,活動(dòng)性

5、慢性乙型肝炎 肝硬化,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,慢性HBV感染臨床診斷小結(jié),攜帶者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相關(guān)肝癌,隱匿性慢性乙肝,HBV攜帶者(HBV DNA+),非活動(dòng)性HBsAg攜帶者(HBV DNA),輕、中、重,活動(dòng)期和靜止期,代償期,失代償期,HBeAg+乙肝,HBV的復(fù)制過程,修補(bǔ)正鏈,宿主RNA聚合酶,HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBsAg和抗HBs1,HBsAg ：組裝病毒外模的主蛋白（外膜蛋白包括主蛋白、中蛋白、

6、大蛋白）。外模蛋白與其相應(yīng)的抗體形成復(fù)合物與一些肝外疾病有關(guān)。 HBsAg: 只具有抗原性，無傳染性 急性自限性HBV感染：感染HBV后12周（1112周）HBsAg出現(xiàn)，持續(xù)16周（20周）。 ASC和CHB的HBsAg可持續(xù)多年甚至終身。高滴度的HBsAg常表示病毒的高復(fù)制水平，低滴度的HBsAg可能在感染恢復(fù)期時(shí)病毒低復(fù)制；或者在組織病變高度活動(dòng)時(shí)病毒和抗原已被部分清除。 少數(shù)可因病毒變異，以致HBsAg的抗原性有改變，與試劑抗體的親和性降低 。 HBsAg負(fù)反饋調(diào)節(jié)肝內(nèi)CCCDNA的合成；目前認(rèn)為其滴度與肝內(nèi)CCCDNA的量呈正相關(guān)。滴度與乙肝病毒的基因型有關(guān).,HBV的抗原抗體系統(tǒng)H

7、BsAg和抗HBs2,抗HBs：是一種保護(hù)性抗體，出現(xiàn)在急性感染的后期（約半數(shù)在HBsAg（）后數(shù)月才可檢出。612個(gè)月后逐步達(dá)到高峰，持續(xù)多年后逐步下降。部分人終身不產(chǎn)生抗HBs。 陽性表示：感染HBV后病毒清除形成對(duì)HBV免疫力；對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答；或HBIG的被動(dòng)免疫。 單一低滴度的抗HBs可以是假陽性。國內(nèi)一期反應(yīng)夾心法，國外二期反應(yīng)夾心法假陽性率較低。 HBV感染時(shí)間久，可能表現(xiàn)為HBsAg()/抗HBs(+)慢性肝?。[匿性乙型肝炎）。抗HBs(+)的肝硬化少數(shù)仍由乙型肝炎進(jìn)展而來；30%乙型肝炎肝硬化進(jìn)展的HCC可抗HBs（+）。 前S蛋白/抗前S蛋白：前S：出現(xiàn)在急性HBV感染的

8、最早期,在HBsAg消失之前消失,是病毒清除的最早跡象?？骨癝是最早出現(xiàn)的抗體，前S抗體參與病毒清除機(jī)制。最早出現(xiàn)抗前S，可能是病毒將清除最早標(biāo)志物。在暴發(fā)性肝炎，出現(xiàn)抗前S可能預(yù)示垂危中的生機(jī)。,HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBcAg和抗HBc1,HBcAg：是病毒核殼的結(jié)構(gòu)蛋白，包裹在病毒的核心中，不能直接在血清中檢出，較HBsAg有更強(qiáng)的免疫原性。幾乎所有感染者抗HBc 陽性。肝細(xì)胞壞死，細(xì)胞內(nèi)的HBcAg可釋放入血，致機(jī)體產(chǎn)生抗HBc反應(yīng)。,HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBcAg和抗HBc2,抗HBc：非保護(hù)性抗體；產(chǎn)生早、量大、持續(xù)時(shí)間長；是HBV感染的印證。在急性期幾乎在所有感染個(gè)例都可檢出抗HB

9、c，有時(shí)是唯一的血清標(biāo)志物。無論肝病是否存在或病毒已否清除，抗HBc可持續(xù)存在數(shù)十年。國外一些地區(qū)以抗HBc篩檢HBV感染供血，認(rèn)為是最靈敏的血清學(xué)試驗(yàn)；我國有大量抗HBc(+)的過去感染者，不宜作為篩檢的標(biāo)志物 。單項(xiàng)抗HBc(+)的患者在接受免疫抑制劑治療可能存在乙肝病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)。是否提前預(yù)防有爭議，至少應(yīng)隨訪。 假陽性：在我國正常人群中約近10%可檢出單一抗HBc,單一抗HBc有很高的假陽性，可達(dá)30%甚至更高。原因：未完全成熟的B細(xì)胞對(duì)任何抗原都是敏感的，可被非特異地激活，能產(chǎn)生低滴度的IgM-及或IgA-抗HBc。 IgM-/IgG-抗HBc：抗HBcIgM早期抗體（1周6月），

10、抗HBcIgG出現(xiàn)晚終身。高滴度的抗HBc(主要是IgM)表示現(xiàn)行感染；被認(rèn)為診斷急性乙型肝炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”。低滴度的抗HBc(主要是IgG)表示過去感染。,HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBeAg和抗HBe1,HBeAg： 是功能蛋白。是臨床上表達(dá)病毒復(fù)制較實(shí)用的血清標(biāo)志物。 臨床意義：在急性HBV感染HBeAg僅存在于感染的早期，在病變極期之后HBeAg消失，持續(xù)存在者預(yù)示趨向慢性。 在AsC，HBeAg是免疫耐受的調(diào)節(jié)因子，在感染的較前階段HBeAg持續(xù)存在，是免疫耐受的高感染低應(yīng)答期。 前C區(qū)或C基因啟動(dòng)子變異可導(dǎo)致HBeAg陰性而事實(shí)上HBVDNA存在復(fù)制。40%肝炎為HBeAg陰性的慢性乙型肝

11、炎。,HBV的抗原抗體系統(tǒng)HBeAg和抗HBe2,抗HBe（+）：部分保護(hù)性抗體；是HBV感染病毒復(fù)制低下、病變靜止的標(biāo)志；但在抗HBe(+)慢性活動(dòng)性肝病可有病毒活躍復(fù)制，絕大多數(shù)是前C或C基因啟動(dòng)子變異毒株，是病變持續(xù)活動(dòng)的原因。 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換免疫激活病變活動(dòng)病毒復(fù)制靜止，是臨床抗病毒藥物的停藥標(biāo)準(zhǔn)。 有些HBV感染HBeAg消失后可不出現(xiàn)抗HBe（小二陽）。HBeAg()/抗HBe()的慢性HBV感染有不同的感染狀態(tài)：有的表示病毒復(fù)制已靜息，但無抗HBe應(yīng)答；有的病毒復(fù)制一時(shí)減少，HBeAg消失后可再現(xiàn)。,HBV感染后血清學(xué)表現(xiàn)的基本解釋,HBV血清學(xué)檢測(cè) 基本意義, 項(xiàng)目 意義

12、 HBsAg 標(biāo)志HBV感染，但急性肝炎或慢性病變活動(dòng)卻可能由于 重疊其他病因 抗-HBs 感染后免疫；對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答；或HBIG的被動(dòng)免疫 表示對(duì)HBV有免疫力 HBeAg 反映HBV復(fù)制，有病毒血癥，血液有高傳染性；與病變程度 并不一定相關(guān),可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo) 抗-HBe ALT持續(xù)正常者表示HBV低復(fù)制或不復(fù)制，血液 低傳染性；ALT波動(dòng)者表示HBV可能有pC/ntG1896A或Bcp 變異，病變可輕可重 ，表示HBV仍有復(fù)制 抗-HBc 低滴度表示過去感染；高滴度表示現(xiàn)行感染，感染過HBV， 無論是否被清除，均為陽性 抗-HBc IgM高滴度表示急性或近期感染；活動(dòng)性病

13、變可出現(xiàn) 低滴度抗-HBc IgM陽性提示HBV復(fù)制 。,不典型的血清學(xué)表現(xiàn)1 HBsAg和抗HBs,單一HBsAg陽性：在所有肝炎病毒標(biāo)志物中HBsAg比較穩(wěn)定，罕有假陽性。 單一HBsAg見于急性HBV感染的最早期，一般隨之出現(xiàn)HBeAg和IgM抗HBc 單一HBsAg：若滴度較低，可能是非特異性反應(yīng)。,不典型的血清學(xué)表現(xiàn)2,在慢性HBV感染者很少有HBsAg和抗HBs 共存，出現(xiàn)抗HBs并不一定表明HBsAg將清除和感染的恢復(fù)。 兩者共存可能由于：低滴度假陽性反應(yīng)；最常見的是S基因的免疫逃逸變異，其編碼的HBsAg抗原性改變，野生型抗HBs不能將其清除；前后感染種亞型HBV、或HBsAg與其抗體之間僅有低親和性。 HBsAg陰性/HBeAg陽性：這一罕見血清譜可能由于編碼HBeAg的基因片段短暫整合,不典型的血清學(xué)表現(xiàn)3抗HBc異常,抗HBc陰性：HBV感染可以不出現(xiàn)或遲出現(xiàn)抗HBc（主要見于免疫低下和透析患者） 缺乏抗HBc也可因感染的病毒變異。HBsAg(+)/抗HBc()感染可因前C區(qū)缺失和其他變異而不能檢出對(duì)核殼蛋白的免疫應(yīng)答。 單一的抗HBc陽性:常見的情況是感染后曾同時(shí)存在抗HBc和抗HBs,抗HBs可先消失，而僅存單一的抗HBc。 在單一的抗HBc(+)的慢性活動(dòng)性肝炎病人中，60%以上可檢出HBVDNA； 而在單一抗HB