藥物性腎損害參考幻燈片

1、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科 李 素 敏,藥物性腎損害 Drug-induced nephro-damage,D-IN,1,定 義,由藥物引起的腎臟結(jié)構(gòu)或功能的損害，臨床表現(xiàn)稱為藥物性腎損害，主要表現(xiàn)為腎毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、腎血流動(dòng)力學(xué)改變和尿路機(jī)械性阻塞。,2,為什么腎臟易遭受藥物性損害,第一,腎血流量豐富。腎的重量?jī)H為人體重的0.5%1% ,而從心臟搏出血液的大約20%30%流入腎臟,致使腎臟曝露于大量的藥物之下。 第二,腎具有尿濃縮功能,腎小球?yàn)V過的原尿隨著水分的吸收而在腎臟被高度濃縮。 第三,近曲小管存在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及藥物代謝酶。在腎臟,藥物除了從腎小球?yàn)V過外,還能從近曲小管主動(dòng)分泌和某

2、種藥物被重吸收(后述)。,3,第四 ,腎臟消耗能量較多。在腎小管細(xì)胞,水、電解質(zhì)及各種有機(jī)物在進(jìn)行充分的轉(zhuǎn)運(yùn),在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中有大量消耗,因此,腎臟受對(duì)能量代謝施加影響的藥物及藥物代謝產(chǎn)物的影響較大。 另外,腎小球特有的限外濾過功能、血流動(dòng)態(tài)特點(diǎn)等腎臟固有的機(jī)能卻成為腎損害發(fā)生的基礎(chǔ)。,為什么腎臟易遭受藥物性損害,4,藥物性腎臟損害的臨床表現(xiàn),可有全身表現(xiàn)和局部泌尿系統(tǒng)的表現(xiàn)。其中全身表現(xiàn)隨藥物類型不同而異,急性藥物性腎損害常有發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、血尿;慢性藥物性腎損害發(fā)展緩慢,表現(xiàn)不典型,容易被忽視,而及時(shí)發(fā)現(xiàn)局部泌尿系統(tǒng)損害是早期診斷藥物性腎損害的主要方面。凡是用藥后出現(xiàn)下列泌尿系表現(xiàn)者,應(yīng)

3、懷疑藥物性腎損害的可能:少尿或無尿、蛋白尿、血尿、不明原因水腫、不明原因的高血壓?；?yàn):尿酸增高,腎小管性蛋白尿。,5,藥物性腎損害的發(fā)生機(jī)制,腎毒性藥物可直接損害腎小管的細(xì)胞膜,其細(xì)胞毒作用呈濃度依賴性。水溶性藥物的濃度隨原尿在腎小管的濃縮而可提高至血藥濃度,如第三代頭孢菌素鈉,比第一代高而有顯著的腎毒性;氨基糖甙類可與腎小管細(xì)胞膜表面刷狀緣的磷脂相結(jié)合,導(dǎo)致線粒體和微粒體功能障礙,引起細(xì)胞死亡;,6,藥物性腎臟損害的發(fā)生機(jī)制,還有些藥物能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的多種酶,如細(xì)胞色素氧化酶,黃嘌呤氧化酶等產(chǎn)生不穩(wěn)定的過氧化物、氫離子自由基,均能引起對(duì)腎損害。 某些藥物作為半抗原,在體內(nèi)形成抗原抗體復(fù)合物,

4、沉積在腎小球致腎損害;還有些藥物作為半抗原則引起機(jī)體過敏反應(yīng) ,而致腎損害。 磺胺類藥物可在尿內(nèi)形成結(jié)晶,引起腎小管阻塞,急性腎功能衰竭 ;非甾體類消炎藥能影響腎血流動(dòng)力學(xué),使腎血管收縮,血流減少,損害腎。,7,臨床類型,8,急性腎小管壞死或腎小管損傷 急性間質(zhì)性腎炎 腎前性急性腎功能衰竭 梗阻性急性腎功能衰竭 慢性間質(zhì)性腎炎 腎小球疾病 腎小管功能損害 腎血管損害 其他,9,急性腎小管壞死或腎小管損傷 1,是藥物性腎損害最常見的表現(xiàn)之一。 藥物性腎損害程度較輕時(shí)，表現(xiàn)為急性腎小管損傷，損傷較重時(shí)表現(xiàn)為急性腎小管壞死。 同一藥物引起的腎損害可以急性腎小管損傷和急性腎小管壞死同時(shí)并存，或在受損早

5、期表現(xiàn)以急性腎小管損傷為主，受損晚期以腎小管壞死為主。,10,急性腎小管壞死或腎小管損傷2,急性腎小管損傷主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞腫脹、空泡變性、脫落和細(xì)胞凋亡。 藥物中以氨基糖甙類引起者最為常見。其他如頭孢菌素、二性霉素B、萬古霉素、造影劑、重金屬（汞、鉛等）、順鉑等也可引起。急性腎小管損傷和急性腎小管壞死均表現(xiàn)為急性腎功能衰竭。,11,急性間質(zhì)性腎炎,藥物引起的急性間質(zhì)腎炎常伴有皮疹、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱等全身癥狀，但也可不伴上述癥狀。病人可有腎臟腫大，腎間質(zhì)有廣泛細(xì)胞浸潤(rùn)，個(gè)別情況下可伴有小管損傷。引起急性間質(zhì)性腎炎的藥物以青霉素較為常見，尤以半合成青霉素引起者最為常見，多于用藥后1-2周發(fā)病。

6、其它如頭孢菌素A、巰甲丙脯酸、青霉胺、利福平、甲氰咪胍、別嘌呤醇、喹諾酮類、尹米配能等也可引起急性間質(zhì)性腎炎。任何其他可引起過敏的藥物均有可能伴發(fā)急性間質(zhì)性腎炎。,12,腎前性急性腎功能衰竭,引起腎前性急性腎功能衰竭的藥物有非固醇類消炎藥、ACEI、環(huán)孢素A、造影劑等。 非固醇類消炎藥對(duì)已有腎損害者或老年人可引起腎小球?yàn)V過率下降。轉(zhuǎn)換酶抑制劑可引起腎動(dòng)脈狹窄（尤其雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或移植腎動(dòng)脈狹窄）、嚴(yán)重腎動(dòng)脈硬化者腎小球?yàn)V過率急劇下降。,13,梗阻性急性腎功能衰竭,引起的藥物有：磺胺、甲氨喋呤、無環(huán)鳥苷、造影劑、二甲麥角胺新堿等。這些藥物的結(jié)晶可阻塞腎小管或集合管，造成“腎內(nèi)阻塞性”急性腎功能衰

7、竭。,14,慢性間質(zhì)性腎炎,腎臟病理主要表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮和局灶性淋巴單核細(xì)胞浸潤(rùn)。嚴(yán)重者可伴有局灶或完全性腎小球硬化。 臨床癥狀常不典型，往往通過實(shí)驗(yàn)檢查發(fā)現(xiàn)慢性腎功能衰竭。 藥物以止痛劑較為常見，其他如某些非類固醇類抗炎藥。某些金屬制劑（順鉑、鋰、鉛、汞、鎘等）、環(huán)孢素A、硝基化合物、甲氨喋呤等也可引起。,15,腎小球疾病,藥物引起的慢性或急進(jìn)性腎小球疾病有以下幾種：微小病變型腎?。阂鸬乃幬镉修D(zhuǎn)換酶抑制劑、非固醇類抗炎藥。局灶節(jié)段性腎小球硬化：如海洛因等引起。膜性腎?。喝缜嗝拱?、轉(zhuǎn)換酶抑制劑、金制劑、汞制劑等引起。急進(jìn)性腎小球腎炎：如青霉胺、碳?xì)浠衔锏纫稹?16,腎小管功能

8、損害,包括腎小管傳輸障礙所引起之電解質(zhì)紊亂（低鉀血癥、高鉀血癥、低鈉血癥等）腎小管酸中毒等。 這類藥物主要有：四環(huán)素、二性霉素、環(huán)孢霉素A、ACEI、利尿劑（氨苯喋啶、速尿等）、鏈脲霉素、重金屬，以及其他引起急、慢性間質(zhì)性腎炎的藥物，均可導(dǎo)致腎小動(dòng)脈和毛細(xì)血管損害。,17,腎血管損害,如環(huán)孢素A等，可引起腎小動(dòng)脈和毛細(xì)血管損害，致血壓升高和腎功能損傷。如氟脲嘧啶、絲裂霉素、環(huán)孢素A等藥引起的微血管病變和溶血性貧血，酷似溶血尿毒綜合征，有的藥物可引起系統(tǒng)性血管炎，致死性腎小球腎炎和急性腎功能衰竭。,18,其他,某些藥物（如肼苯噠嗪、普魯卡因酰胺、苯妥因鈉、他巴唑等）可致狼瘡樣綜合征，其表現(xiàn)與系統(tǒng)

9、性紅斑狼瘡相似，但累及腎臟者較少。 有的藥物可引起抗利尿激素增多，致抗利尿激素過多綜合征，近端小管水重吸收過多引起水腫、低鈉血癥等（如巴比妥、苯妥基鈉、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、氯磺丙脲、噻嗪類利尿劑、安妥明、甲氨酰雜氮蕈、某些麻醉藥等）。,19,藥物直接毒害腎臟 由于過敏反應(yīng)引起的腎損害 少數(shù)藥物的腎損害與上述兩者均有關(guān),藥物引起腎損害的幾種方式,20,藥物直接毒害腎臟,藥物對(duì)細(xì)胞造成直接損傷。藥物毒性作用與藥物濃度及劑量直接相關(guān) ,如氨基糖甙類抗生素、鎮(zhèn)痛劑及汞鹽等。,21,過敏反應(yīng)引起的腎損害,如青霉素、利福平等引起的急性間質(zhì)腎炎,以及抗體介導(dǎo)的免疫復(fù)合物腎炎和抗腎小球基膜腎炎,22,少數(shù)藥物

10、的腎損害 與上述兩者均有關(guān),如頭孢菌素類藥物。此外,有些藥物可在尿路析出結(jié)晶引起尿路阻塞,致腎損害,如磺胺類藥物。,23,常見的腎毒性藥物及其毒性作用,24,抗菌性藥物及其腎毒性作用：氨基糖苷類，內(nèi)酰胺類 (青霉素類和頭孢菌素類) ，頭孢菌素類抗生素 ，磺胺類抗生素 ， 解熱鎮(zhèn)痛藥 轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 造影劑 抗腫瘤藥-(1)順氯氨鉑，(2)絲裂霉素 中草藥 其他：抗癲癇藥、利尿劑、脫水劑等,25,一 抗菌性藥物及其腎毒性作用,氨基糖苷類:是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時(shí)間、劑量有關(guān),一般與用藥57起病,710時(shí)最強(qiáng)。尿2-微球蛋白及溶酶體酶排出增加,非少尿型急性腎功能衰竭(AR

11、F)最常見,伴腎性失鉀和失鎂及由其引起的低鉀和低鎂血癥,個(gè)別表現(xiàn)為少尿型ARF。往往有高齡、脫水、合用其他腎毒性藥物、原有肝腎疾病和缺鉀等危險(xiǎn)因素。少數(shù)病例可有類似范可尼綜合征的表現(xiàn)。,26,內(nèi)酰胺類 (青霉素類和頭孢菌素類),本身無明顯腎毒性,主要引起過敏性間質(zhì)性腎炎及由其所致的ARF。嚴(yán)重程度與藥物劑量無關(guān)。臨床表現(xiàn)輕重不一,潛伏期2至數(shù)周,起病突然,表現(xiàn)為血尿、輕中度蛋白尿,無菌性白細(xì)胞尿,部分病人有少尿或非少尿型ARF,伴全身過敏癥狀:發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等。尿沉渣涂片染色可見大量嗜酸性粒細(xì)胞,外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多,血IgE升高。病理表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎。,27,頭孢菌素類抗生素,頭孢

12、菌素類抗生素藥物均有不同程度腎毒性,特別是第一代頭孢菌素。若在腎功能已有損害并伴脫水、低血壓或與速尿、氨基糖甙類合用時(shí)更易發(fā)生?？杀憩F(xiàn)為血尿、蛋白尿、和腎功能減退,甚至急性腎衰,通常為可逆性。另外,頭孢菌素類與青霉素類可產(chǎn)生交叉過敏反應(yīng)。,28,磺胺類抗生素,多由磺胺類藥物在尿道或膀胱內(nèi)形成結(jié)晶和沉淀引起尿路梗阻所致,表現(xiàn)為血尿、結(jié)晶尿、腰痛5%患者可出現(xiàn)ARF。此外,磺胺類藥物可引起溶血性貧血,臨床表現(xiàn)為血紅蛋白尿,嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)ARF。還可引起過敏反應(yīng),往往導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎或腎病綜合征以及繼發(fā)于兩者的ARF。,29,二 解熱鎮(zhèn)痛藥,幾乎所有解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)腎臟均有潛在毒性,尤以非那西丁、阿司匹

13、林、撲熱息痛、氨基比林、保泰松為著,這些藥物對(duì)腎損害的發(fā)生與競(jìng)爭(zhēng)性抑制前列腺素(PG)合成密切相關(guān),此外大劑量可以對(duì)腎小管產(chǎn)生直接毒性作用。,30,非甾體類消炎藥對(duì)腎的損害1,多見于3065歲的女性(361),許多病人有長(zhǎng)期服用止痛藥或止痛藥成癮病史且累積劑量2Kg。腎乳頭壞死最常見,約占90%。慢性腎乳頭壞死早期臨床表現(xiàn)輕微,甚至無臨床癥狀,隨病情進(jìn)展出現(xiàn)夜尿增多和尿濃縮功能下降,失鈉性腎病、腎小管性酸中毒(RTA),半數(shù)以上的患者有無菌性膿尿。蛋白質(zhì)常為輕至中度,罕有2/。偶有壞死腎乳頭脫落,可出現(xiàn)血尿,若出現(xiàn)嵌頓則可有腎絞痛,常伴腎功能突然下降。急性腎乳頭壞死表現(xiàn)為突發(fā)性肉眼血尿、腎絞痛

14、及嚴(yán)重氮質(zhì)血癥。,31,非甾體類消炎藥對(duì)腎的損害2,藥物所致間質(zhì)性腎炎的特點(diǎn):(1)多見于老年患者;(2)用藥后數(shù)月發(fā)生;(3)80%患者有大量蛋白尿達(dá)腎病綜合征水平伴ARF;(4)大多數(shù)有血尿;(5)全身無明顯過敏癥狀,很少有嗜酸性細(xì)胞增多和嗜酸性粒細(xì)胞尿;(6)腎組織學(xué)檢查, 腎小球正常,間質(zhì)炎癥改變。藥物引起的單純ARF并不常見,但在老年、合并肝腎疾病或血容量不足等情況下,ARF的發(fā)生率可明顯升高。表現(xiàn)為用藥幾天后出現(xiàn)少尿,與腎功能水平不符的血鉀增高,多無蛋白尿。,32,轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）,腎損害的發(fā)生往往與臨床醫(yī)師未能嚴(yán)格掌握用藥指征及未及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在危險(xiǎn)因素,包括腎動(dòng)脈狹窄或血栓

15、形成、多囊腎、心衰、合用利尿劑等有關(guān)。臨床表現(xiàn)為無癥狀性血肌酐升高 (升高幅度100mol/L),內(nèi)生肌酐清除率及腎小球?yàn)V過率(GFR)降低,可有少尿或無尿。部分患者表現(xiàn)為急性過敏性間質(zhì)性腎炎。腎病綜合征多見于應(yīng)用卡托普利的患者,腎組織學(xué)檢查示膜性腎病,這可能與其側(cè)鏈上的巰基有關(guān)。,33,造影劑,據(jù)報(bào)道,造影劑腎病的發(fā)生率高達(dá)70%,原有腎臟病、老年、血容量不足以及大劑量造影劑在短期內(nèi)反復(fù)注射的患者 ,發(fā)生率更高。臨床表現(xiàn)為一過性蛋白尿、尿酶升高、尿比重和尿滲透壓下降、ARF,其中80%為非少尿型。停藥后腎功能大多能恢復(fù),合并以上因素的患者成不可逆慢性腎衰。,34,抗腫瘤藥-(1)順氯氨鉑,是

16、最為常見的治療實(shí)體腫瘤的藥物,可降低GFR,且呈劑量依賴性。腎衰常在用藥35后出現(xiàn),可有蛋白尿、糖尿、酶尿、少數(shù)患者有尿鈉、磷酸鹽排泄增多。低血鎂亦是常見改變,尤其合并增加尿鎂排除藥物如慶大霉素或其他化療藥。,35,抗腫瘤藥-(2)絲裂霉素,主治泌尿系統(tǒng)及消化系統(tǒng)腫瘤。單次靜脈注射可誘發(fā)ATN,腎衰常出現(xiàn)于治療后期,伴微血管性溶血性貧血,病理表現(xiàn)為血栓性微血管病變,伴腎小球和間質(zhì)血管內(nèi)纖維絲沉積,腎小球硬化、壞死和間質(zhì)纖維化。這些改變類似溶血性尿毒癥綜合征,免疫吸附治療效果較好。,36,中草藥,被人們認(rèn)為毒副作用小,使用安全。然而隨之的廣泛應(yīng)用,引起的腎損害,引起國(guó)內(nèi)外臨床工作者的關(guān)注。報(bào)道產(chǎn)

17、生腎損害的中草藥有:木通、草烏、雷公藤、斑蝥、土牛膝、巴豆、蜈蚣、朱砂、益母草、防己、厚樸、花粉等,其引起腎損害的原因主要是過量服用或用法不當(dāng)、中藥中所含的毒素對(duì)腎的損害等。,37,含馬兜鈴酸的中草藥,廣防己、漢中防已,馬兜鈴、淮通,天仙藤、關(guān)木通、和青木香，馬兜鈴屬中草藥：尋骨風(fēng)、朱砂蓮、南木香等也含有馬兜鈴酸。AA 屬植物有200余種,38,含馬兜鈴酸的中成藥,大黃清胃丸、導(dǎo)赤丸、止咳化痰丸、十香返生丸、婦科分清丸、排石顆粒、跌打丸、純陽正氣丸、分清五淋丸，蘇合香丸、回春片、純陽正氣丸、養(yǎng)陰降壓膠囊、舒肝理氣丸等。,39,AA腎損傷機(jī)理,腎毒性成分主要是馬兜鈴內(nèi)酰胺，主要蓄積于腎臟, 引起

18、腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、濃度依賴性地誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡；直接損害腎小管上皮細(xì)胞,尤其是近端小管,造成腎小管上皮細(xì)胞的壞死。,40,41,AAN臨床表現(xiàn),急性腎衰竭 慢性腎功能不全 慢性腎小管-間質(zhì)損傷,42,AAN急性腎衰竭（一）,單次或在短期內(nèi)服用大量的單味木通或木通煎劑而發(fā)病 多為非少尿性 ARF, 伴大劑量藥物對(duì)消化道或造血系統(tǒng)的一些中毒癥狀, 如惡心, 嘔吐, 肝功能損害,甚至貧血和血小板減少等 一般無高血壓,尿檢改變輕微, 可有少量蛋白尿及鏡下血尿,43,AAN急性腎衰竭（二）,腎小管功能受損明顯, 尿 NAG 酶, RBP明顯升高,糖尿,氨基酸尿,低滲尿和腎小管性酸中毒。低尿酸血

19、癥及低磷血癥也是常見的表現(xiàn)。,44,AAN急性腎衰竭（病理）,腎小管上皮細(xì)胞損傷,除刷狀緣脫落、細(xì)胞空泡變性外,突出的為上皮細(xì)胞胞漿崩解、脫落致TBM 裸露(“裸膜”),可見上皮胞漿內(nèi)嗜堿性物質(zhì)沉積, 但無上皮細(xì)胞再生。即使在發(fā)病1月 及3月 仍無上皮細(xì)胞再生現(xiàn)象,且無細(xì)胞浸潤(rùn)。,45,AAN慢性腎功能不全,長(zhǎng)期服用含AA的中成藥或煎劑, 少數(shù)由急性中毒遷延發(fā)展所致。 腎功能呈進(jìn)行性減退,伴貧血、高血壓和腎小管功能損傷。 B 超示雙腎縮小, 腎活檢彌漫寡細(xì)胞性腎間質(zhì)纖維化,以皮質(zhì)和髓質(zhì)交界更為嚴(yán)重。部分患者伴有腎間質(zhì)血管病變和腎小球缺血性改變。,46,AAN慢性腎小管-間質(zhì)損傷,1、均有明顯的

20、腎小管功能障礙,低鉀性麻痹腎小管性酸中毒和范可尼綜合征 2、尿NAG酶和RBP明顯升高 3、糖尿,氨基酸尿,磷酸鹽尿,低尿酸血癥和低磷血癥。尿鉀排泄增加,高氯性代謝性堿中毒和低滲尿及低分子蛋白尿。ARF腎小管功能障礙的發(fā)生率遠(yuǎn)比CRF者高,47,其 他,如抗癲癇藥、 利尿劑、 脫水劑等 如用藥不當(dāng)均可引起腎臟損傷。,48,藥物性腎臟損害的診斷,用藥史 是最重要的診斷依據(jù)。根據(jù)可用藥種類、劑量和療程，分析腎損害與藥物毒性之間的可能因果關(guān)系。 全身表現(xiàn) 不同類型DIN的臨床表現(xiàn)各異，如過敏性AIN常伴有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和血、尿嗜酸性粒細(xì)胞增多等表現(xiàn)，而大部分DIN，尤以慢性腎損害者，臨床過程隱匿

21、，臨床表現(xiàn)不典型。容易勿視。,49,藥物性腎臟損害的診斷,泌尿系表現(xiàn) 及時(shí)發(fā)現(xiàn)泌尿系損害是早期診斷DIN的重要線索。凡用藥后出現(xiàn)以下泌尿系表現(xiàn)者，應(yīng)高度懷疑DIN可能：少尿或無尿；蛋白尿和管型尿；血尿；結(jié)晶尿；不明原因水腫不明原因高血壓等。尿酶增高和腎小管性蛋白尿是診斷DIN早期敏感的指標(biāo)，通?？蓹z測(cè)2微球蛋白、溶菌酶和N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶等。如臨床表現(xiàn)不典型，無法確診，可考慮行腎活檢以明確診斷。,50,藥物性腎損害的治療,51,藥物性腎損害的治療 1,治療以預(yù)防為主,若一旦出現(xiàn)腎損害,應(yīng)立即停藥,然后根據(jù)不同臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)治療。 治療原則如下:嚴(yán)格掌握用藥指征,避免濫用藥,注意用藥的劑量,療程和對(duì)危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)及糾正; 用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)尿酶、尿蛋白、尿沉渣及腎功能等,以便及早發(fā)現(xiàn)病變,及時(shí)調(diào)整藥物劑量或停藥;,52,藥物性腎損害的治療 2,若原有腎功能不全,盡量選用腎毒性小的藥物,并根據(jù)患者的肌酐清除率調(diào)整用藥劑量及給藥間期; 避免反復(fù)、長(zhǎng)期用藥,止痛藥要防止成癮;盡量避免與其他腎毒性或增效劑合用; 對(duì)磺胺類等易在尿中結(jié)晶藥物,