局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)

1、鄧字巍 Email: Tel局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定,1,一. 實驗目的,2,1、通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過程 2、掌握?；⒀趸?、水解、酯化的原理及基本操作。 3 、熟悉化合物結構確證的常用方法，并對本品進行紅外光譜等波譜的測定以確證本品的結構。,3,最早的局部麻醉藥是從南美洲生長的古柯植物中提取的古柯生物堿或稱柯卡因，但具有容易成癮和毒性大等缺點。 化學家在搞清了古柯堿的結構和藥理作用之后，合成出數(shù)百種局部麻醉劑，多為羧酸酯類（作用更強，副作用較小和較為安全）。 苯佐卡因和普魯卡因是在1904年前后發(fā)現(xiàn)的兩種。,局部麻醉劑,4,羧酸酯類

2、局麻劑一般通式可表示如下：,這類藥物均有如下共同的結構特征： 分子的一端是芳環(huán)，另一端則是仲胺或叔胺，兩個結構單元之間相隔14個原子連接的中間鏈。 苯環(huán)部分通常為芳香酸酯，它與麻醉劑在人體內的解毒有著密切的關系； 氨基還有助于使此類化合物形成溶于水的鹽酸鹽以制成注射液。,5,二. 實驗步驟,1. 苯佐卡因通常由對硝基甲苯首先被氧化成對硝基苯甲酸，再經乙酯化后還原而得。這是一條比較經濟合理的路線。,6,2. 本實驗采用對甲苯胺為原料，經?；?、氧化、水解、酯化一系列反應合成苯佐卡因。此路線雖然比以前對硝基甲苯為原料長一些，但原料易得，操作方便，適合于實驗室小量制備。,酰化,氧化 水解,酯化,7,一

3、.對氨基苯甲酸的制備,以對甲苯胺為原料，經乙?；趸退嵝运?，制取對氨基苯甲酸(合成涉及三個反應),【基本原理】,1.將對甲苯胺用乙酸酐處理轉變?yōu)橄鄳孽０罚@是一個制備酰胺的標準方法，其目的是在第二步高錳酸鉀氧化反應中保護氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化條件下是穩(wěn)定的。 2.對甲基乙酰苯胺中的甲基被高錳酸鉀氧化為相應的羧基。氧化過程中，紫色的高錳酸鹽被還原成棕色的二氧化錳沉淀。鑒于溶液中有氫氧根離子生成，故要加入少量的硫酸鎂作為緩沖劑，使溶液堿性變得不致太強而使酰胺基發(fā)生水解。反應產物是羧酸鹽，經酸化后可使生成的羧酸從溶液中析出。 3. 酰胺的水解，除去起保護作用的乙?；朔?/p>

4、應在稀酸溶液中很容易進行。,8,(1),(2),(3),將對甲苯胺用乙酸酐處理轉變?yōu)橄鄳孽０?對甲基乙酰苯胺中的甲基被高錳酸鉀氧化為相應的羧基,酰胺的水解，除去起保護作用的乙?；?9,【主要試劑與物理性質】,對甲苯胺,醋酸酐,高錳酸鉀,硫酸鎂晶體,對甲苯胺( p-toluidine)：分子量 107.16，沸點 200，熔點 44-45。微溶于水，易溶于乙醇、乙醚及丙酮，本品吸入或接觸皮膚時有毒，并有蓄積性危害,應避光保存。,對氨基苯甲酸(p-aminobenzoic acid)：分子量 137.14，熔點 186187,難溶于冷水，易溶于乙醇、乙醚乙酸乙酯和冰乙酸，在空氣中或見光變淺黃色。

5、本品對眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚有刺激性,醋酸鈉,10,【操作步驟】,1. 對甲基乙酰苯胺,在250mL燒杯中，加入3.8g對甲苯胺，90mL水和3.8mL濃鹽酸，必要時在水浴上溫熱攪拌促使溶解。 若溶液顏色較深，可加適量的活性炭脫色后過濾。同時配制6g三水合醋酸鈉溶于10mL水的溶液，必要時溫熱至所有的固體溶解。 將脫色后的鹽酸對甲苯胺加熱至50，加入4.2mL醋酸酐，并立即加入預先制備好的醋酸鈉溶液，充分攪拌后將混合物置于冰浴冷卻，此時應析出對甲基乙酰苯胺的白色固體。 抽濾，用少量冷水洗滌，干燥后稱重，產量約3-4g。,11,2.對乙酰氨基苯甲酸,在250mL燒杯中，加入上述制得的對甲基乙酰苯胺

6、(約3.5g)、10g七水合結晶硫酸鎂和175mL水，將混合物在水浴上加熱到約85。 同時制備10.3g高錳酸鉀溶于35mL沸水的溶液。在充分攪拌下，將熱的高錳酸鉀溶液在30min內分批加到對甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化劑局部濃度過高破壞產物。 加完后，繼續(xù)在85攪拌15min?；旌衔镒兂缮钭厣?，趁熱用兩層濾紙抽濾除去二氧化錳沉淀，并用少量熱水洗滌二氧化錳沉淀。 若濾液成紫色，可加入11.5mL乙醇煮沸直至紫色消失，將濾液再用折疊濾紙過濾一次。 冷卻無色濾液，加20硫酸酸化至溶液呈酸性，此時應生成白色固體，抽濾，壓干， 干燥后對乙酰氨基苯甲酸產量約23g。純化合物的熔點為250252。濕產

7、品可直接進行下一步合成。,12,3. 對氨基苯甲酸,稱量上步得到的對乙酰氨基苯甲酸，將每克濕產品用5mL18的鹽酸進行水解。將反應物置于125mL圓底燒瓶中，加熱緩緩回流30min。 待反應物冷卻后，加入15mL冷水，然后用10氨水中和，使反應混合物對石蕊試紙恰成堿性，切勿使氨水過量。 每30mL最終溶液加1mL冰醋酸，充分搖振后置于冰浴中驟冷以引發(fā)結晶，必要時用玻棒摩擦瓶壁或放入晶種引發(fā)結晶。 抽濾收集產物，干燥后以對甲苯胺為標準計算累計產率。,13,【思考題】 1 對甲苯胺用醋酐?；磻屑尤氪姿徕c的目的何在？ 2 對甲乙酰苯胺用高錳酸鉀氧化時，為何要加入硫酸鎂結晶？ 3 在氧化步驟中，若

8、濾液有色，需加入少量乙醇煮沸，發(fā)生了什么反應？ 4 在最后水解步驟中，用氫氧化鈉溶液代替氨水中和，可以嗎？中和后加入醋酸的目的何在？,14,二.對氨基苯甲酸乙酯的制備,以對氨基苯甲酸和乙醇,在濃H2SO4催化下，制備對氨基苯甲酸乙酯,【基本原理】,15,【試劑與規(guī)格】,對氨基苯甲酸（自制）, 95乙醇, 濃硫酸,【物理常數(shù)及化學性質】 對氨基苯甲酸乙酯(ethyl-p-aminobenzoate)：分子量 165.19，熔點 9192。不溶于水，易溶于乙醇、乙醚和稀酸。,16,【操作步驟】,在50mL圓底燒瓶中，加入1g對氨基苯甲酸和12.5mL95%乙醇，旋搖燒瓶使大部分固體溶解。 將燒瓶置

9、于冰水浴中冷卻，加入1mL濃硫酸，立即產生大量沉淀（在接下來的回流中沉淀將逐漸溶解），將反應混合物在水浴上回流1h，并時加搖蕩。,將反應混合物轉入燒杯中，冷卻后分批加入10碳酸鈉溶液中和（約需6mL），可觀察到有氣體逸出，并產生泡沫（發(fā)生了什么反應？），直至加入碳酸鈉溶液后無明顯氣體釋放。 反應混合物接近中性時，檢查溶液pH，再加入少量碳酸鈉溶液至pH為9左右。在中和過程中產生少量固體沉淀（生成了什么物質？）。 將溶液轉入分液漏斗中，并用少量乙醚洗滌固體后并入分液漏斗。向分液漏斗中加入20mL乙醚，振蕩萃取。 經無水硫酸鎂干燥后蒸去乙醚和大部分乙醇，至殘余油狀物約1mL為止。殘余液加入乙醇和水混合液，得到結晶