慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異常(最新版).ppt

1、慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異常,饒 慧 湖南省人民醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕免疫科,CKD-MBD概念,以往用語： “腎性骨病”和“腎性骨營養(yǎng)不良”，未能很好地包含鈣、磷代謝紊亂的內(nèi)容。 2005年K/DIGO提出統(tǒng)一用語為“慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異?！保–hronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD）。,病因和發(fā)病機制,維生素D代謝異常 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進 鋁中毒 其他：透析方式，透析液，透析膜，透析相關(guān)性淀粉樣變，糖皮質(zhì)激素，性激素等。,腎臟是合成維生素D活性代謝產(chǎn)物1,25-(OH)2D3的主要器官。 維生素D的重要作用在于維持

2、正常的鈣磷乘積，保障骨礦化。 慢性腎衰時體內(nèi)1,25-(OH)2D3水平降低，其血漿水平與腎小球濾過率存在直接關(guān)聯(lián)。 慢性腎衰患者存在1,25-(OH)2D3抵抗，生理劑量的1,25-(OH)2D3不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的骨軟化，需超劑量的1,25-(OH)2D3才能改善臨床癥狀和生化指標(biāo)。,Martinez I,Saracho R,et al.NDT 1996,11 Suppl 3:22-28,CKD病程與活性維生素D的關(guān)系,病因和發(fā)病機制,維生素D代謝異常 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進 鋁中毒 其他：,慢性腎功能不全早期即出現(xiàn)PTH升高，升高幅度與腎損害程度一致 1,25-(OH)2D3缺乏及血磷濃度

3、升高導(dǎo)致血鈣水平降低是刺激PTH分泌的重要因素 甲狀旁腺細胞的鈣調(diào)定點上移是慢性腎衰患者PTH分泌增加的另一因素,PTH 通過骨細胞上的受體提高破骨細胞的數(shù)量和活性，促進骨吸收，并通過激活骨膜內(nèi)原始細胞，加速細胞分解 使成骨細胞和成纖維細胞增加，促進纖維組織形成 促進骨質(zhì)中鈣溶解，增加腸道及遠端腎小管對鈣的重吸收，同時促進尿磷排泄，使血鈣濃度升高，血磷濃度降低,病因和發(fā)病機制,維生素D代謝異常 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進 鋁中毒 其他：,CKD-MBD表現(xiàn),是全身性疾病，常具有下列一個或一個以上： 1.鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）或維生素D代謝異常，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)； 2.腎性

4、骨營養(yǎng)不良(ROD)：骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長或骨強度的異常； 3.血管或其他軟組織鈣化。,SHPT,PTH,PTH,加重Ca.P代謝異常,皮膚搔癢,貧血,神經(jīng)系統(tǒng)異常,心、血管病變,骨吸收增加，陷窩形成,纖維組織增生,新骨形成也增加,骨痛，骨骼畸形,全身多臟器損害轉(zhuǎn)移性鈣化,繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥 Secondary Hyperparathiyroidism (SHPT),糖尿病、甲旁減、鈣、鈣三醇、鋁,腎性骨營養(yǎng)不良,磷、甲狀旁腺功能亢進,低 轉(zhuǎn) 運 骨 病,高 轉(zhuǎn) 運 骨 病,低轉(zhuǎn)運性骨病： 主要特點為骨形成率降低 組織形態(tài)學(xué)有兩種表現(xiàn)：骨軟化或骨再生不良。 高轉(zhuǎn)運性骨?。?

5、組織表現(xiàn)為纖維性骨炎，即甲狀旁腺功能亢進性骨?。灰部杀憩F(xiàn)為混合型骨病。,甲狀旁腺功能亢進性骨?。?骨形成率高 骨礦化率高 組織學(xué)特征：骨小梁周圍出現(xiàn)大量的纖維化，伴成骨細胞和破骨細胞活性增加。破骨細胞數(shù)量和吸收表現(xiàn)均明顯增加，破骨細胞穿入骨小梁形成大量吸收腔隙。,并非所有的慢性腎衰竭病人(包括透析前或開始透析治療后)都出現(xiàn)繼發(fā)甲旁亢，當(dāng)GFR60ml/min時，可能出現(xiàn) 大約39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。 繼發(fā)甲旁亢發(fā)生的主要危險因素 進入透析治療時間長 女性 長期高磷血癥,SHPT臨床表現(xiàn) 中輕度SHPT沒有癥狀，重度可以出現(xiàn)-退縮人綜合征或/和面部畸形 骨痛、關(guān)節(jié)不適

6、、瘙癢、骨骼畸形 當(dāng)有轉(zhuǎn)移性鈣化如鈣沉積在關(guān)節(jié)周圍可出現(xiàn)關(guān)節(jié)的炎癥、疼痛及僵硬 體征：骨骼觸痛,SHPT實驗室檢查 血清總鈣及游離鈣通常降低或正常 血清磷水平升高 甲狀旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml） 骨特異性堿性磷酸酶水平升高 骨鈣素（Osteocalcin )水平升高,甲旁亢時骨膜下骨吸收/侵蝕， 主要發(fā)生于中指、鎖骨遠端和脛骨近端,X 線 表 現(xiàn),X線表現(xiàn),假性骨折即Looser帶或Mikman征是軟骨病的特征性X線表現(xiàn)，常見于骨盆和肋骨。 X線能有效發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性鈣化 雙能X線吸收術(shù)用于檢測頭顱局部骨密度對診斷甲旁亢相關(guān)的骨病有一定幫助。、 腹部X線是檢測成人血管鈣化的簡單、

7、廉價的方法，可見到主動脈鈣化。,異常骨改變-骨骼畸形,骨軟化及繼發(fā)性甲旁亢均可致骨骼畸形 。 骨盆口呈“心形”，四肢關(guān)節(jié)干骺端增寬、骨性關(guān)節(jié)面呈毛刷狀改變,胸廓畸形呈雞胸狀 ，頜面骨呈“獅面”樣改變 。,頭顱骨板樟增厚，背景“鹽和胡椒”或“蟲蛀”樣現(xiàn)象,超聲檢查,繼發(fā)性甲旁亢時甲狀旁腺增殖，體積增大。 高分辨超聲儀器可清晰、準確地測定甲狀旁腺的大小，并且能夠為穿刺和局部注射藥物提供定位和引導(dǎo)。,骨病理,腎性骨營養(yǎng)不良類型的明確與鑒別，需要行骨活檢對骨轉(zhuǎn)運、骨礦化及骨容量等進行檢測。 雙四環(huán)素標(biāo)記骨活檢是確定骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)異常的最有價值的診斷方法，但它有創(chuàng)傷性，且不易操作，目前尚不普及。,腹透患者的

8、治療 降低血磷 維持血鈣水平 藥物治療活性維生素D的應(yīng)用 介入治療甲狀旁腺組織注射酒精或1,25(OH)2D3； 甲狀旁腺切除術(shù)(次全及全切術(shù)加自體移植) 始終貫穿充分透析,高血磷癥是加劇SHP進展的重要因素，控制高血磷可以延緩、減輕SHP的過程,高血磷對機體的不良影響 高血磷可刺激PTH分泌 高血磷可刺激甲狀旁腺細胞增生 高血磷抑制腎臟1-羥化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3對 PTH的抑制作用。 高血磷可使Ca、P乘積增高，當(dāng)65易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性鈣化,GFR小于15ml/(min.1.73m2)或行透析治療的患者，血磷水平不超過5.5mg/dl，鈣磷乘積應(yīng)55mg2/dl2。 飲食控制（奶，

9、豆，內(nèi)臟，肉，可樂） 磷的攝入：900mg/天 使用磷結(jié)合劑 磷的結(jié)合劑：碳酸鈣（含鈣40%） 碳酸鑭 (不含鈣) 醋酸鈣（含鈣25%） 司維拉姆 (不含鈣) 高鈣血癥或合并嚴重血管鈣化或其他軟組織鈣化的患者：使用不含鈣結(jié)合劑 確保合適的劑量及餐中服用,維持血鈣在正常水平的低限 低血鈣 血鈣2.1mmol/L且iPTH高于靶目標(biāo) 有低鈣臨床表現(xiàn)者 口服鈣劑或VitD治療， 元素鈣應(yīng)達到1-1.5g/天 高鈣血癥 減少或停用鈣劑或VitD 使用低鈣PD液K/DIGO推薦透析液鈣水平不超過1.25-1.5mmol/L,控制PTH水平 活性維生素D是治療SHPT的重要藥物 有利于高轉(zhuǎn)運性、高PTH型

10、骨病的治療 有利于全身其它臟器損害的好轉(zhuǎn) 活性維生素D應(yīng)用不當(dāng)，會導(dǎo)致 PTH過度抑制，ABD發(fā)生率（Adynamic bone disease) 血鈣、磷過高，CaXP過高，轉(zhuǎn)移性鈣化,CKD 3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標(biāo)范圍 （3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml ） 治療前糾正鈣、磷水平異常， 使Ca P 55 mg2/dl2 （4.52 mmol2/L2）,I、適應(yīng)癥,活性維生素D應(yīng)用 我國專家共識,II、使用方法,小劑量持續(xù)療法 主要適用于CKD3、4期, 輕度繼發(fā)性甲旁亢患者 或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段 用法：0.25ug0.5

11、ug，每天1次，口服,大劑量間歇療法（沖擊療法）： 主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者 也可用于小劑量持續(xù)治療無效的CKD3、4期患者 根據(jù)國內(nèi)的研究數(shù)據(jù)，應(yīng)用的劑量少于國外推薦的劑量，可能與國人體格相對較小有關(guān)。 最好夜間睡眠前腸道鈣負荷最低時服藥，高鈣血癥發(fā)生率低而同樣能達到抑制甲狀旁腺分泌PTH的作用。,用法,PTH 300-600pg/ml, 0.51.5ug, 每周23次，口服 PTH 300-500pg/ml, 12ug，每周2次（24ug/w） PTH 600-1000pg/ml,24ug，每周23次，口服 PTH 500-1000pg/ml, 24ug，每周2次（ 4

12、8ug/w） PTH 1000pg/ml,37ug，每周23次，口服 PTH 1000pg/ml, 46ug，每周2次（812ug/w）,大劑量間歇療法的療效評價,第1月,第2月,第3月,目的：對比常規(guī)劑量（0.25ug/天）與兩種沖擊劑量（2ug每周2次，4ug每周2次）對繼發(fā)性甲旁亢的療效,杜學(xué)海等，腎臟病與透析腎移植雜志 1998，7（3），230-234,杜學(xué)海,張凌等，腎臟病與透析腎移植雜志 1998，7（3），230-234,III、劑量調(diào)整,若iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的 25-50%，或隔日服用。根據(jù)iPTH水平調(diào)整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標(biāo)范圍. 若iP

13、TH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%。治療48周后iPTH仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法.,原則上應(yīng)以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P 在合適的目標(biāo)范圍，并避免不良反應(yīng)。,IV、目標(biāo)范圍,根據(jù)CKD的不同分期，要求PTH維持相應(yīng)目標(biāo)范圍，同時血 Ca、P維持相應(yīng)的正常水平,* 血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準 矯正鈣血清總Ca 0.8(4-白蛋白濃度g/dl) * CKD5期患者 血Ca. P. 濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳。 鈣磷乘積： Ca P55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2),V、監(jiān)測,治療的初期，PTH尚未達到目標(biāo)范圍、活

14、性維生素D劑量尚未穩(wěn)定及目標(biāo)值變化大時，監(jiān)測頻率需增加； 反之可適當(dāng)延長監(jiān)測間隔時間。平均約1-3月檢測1次。,SHPT對活性維生素D低反應(yīng)？,對活性維生素D有反應(yīng)，通常在用藥后的6-8周, iPTH水平下降大約30%-50% 無反應(yīng) 高磷血癥 伴有甲狀旁腺結(jié)節(jié)增生的病人，其甲狀旁腺上維生素D受體的表達減少,抑制PTH的其它藥物,活性維生素D類似物 不增加血清鈣及磷水平,鈣敏感受體激動劑 降低血清中鈣及PTH水平 方便含鈣磷結(jié)合劑的應(yīng)用 西那卡塞 低鈣血癥是禁忌證,介入治療指征: 甲狀旁腺注射酒精和甲狀旁腺次全切除術(shù)及甲狀旁腺全切術(shù)加自體移植 經(jīng)治療仍不能控制的有嚴重癥狀的纖維性骨炎 頑固的高

15、鈣血癥、轉(zhuǎn)移性鈣化 鈣化防御 嚴重瘙癢，有甲旁亢證據(jù),糾正酸中毒也是很重要的,慢性代謝性酸中毒使骨中磷灰石、鈉和鉀鹽含量減少； 酸中毒可導(dǎo)致骨細胞功能發(fā)生改變，例如與成骨相關(guān)的基質(zhì)基因表達被抑制，同時伴有破骨活性的增強； 酸中毒可減少腎臟近端小管1,25-(OH)2D3的合成，進而影響飲食中鈣的吸收； 酸中毒使血中離子鈣、PTH和1,25-(OH)2D3的穩(wěn)態(tài)平衡關(guān)系發(fā)生改變，是骨溶解加劇。 K/DOQI關(guān)于慢性腎臟病的骨代謝及其疾病的臨場實踐指南建議，血清CO2CP應(yīng)維持在22mmol/L。,ROD治療的目的,、控制血清磷的水平 、將血清鈣維持在正常水平，并減少鈣負荷 、抑制甲狀旁腺過度增生 、抑制繼發(fā)性甲旁亢 、防止或逆轉(zhuǎn)治療的并發(fā)癥,防止引起 增高 潴留,早期治療，避免嚴重 掌握合適劑量的 避免過